COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA RECUBIERTA de ZIAC® 2,5/6,25 mg contiene:

Cada TABLETA RECUBIERTA de ZIAC® 5,0/6,25 mg contiene:

Cada TABLETA RECUBIERTA de ZIAC® 10,0/6,25 mg contiene:

INDICACIONES: ZIAC® está indicado para la terapia de la hipertensión arterial.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: ZIAC® es un fármaco con propiedades antihipertensivas que asocia en su formulación un agente bloqueador beta-adrenérgico (bisoprolol) con un diurético perteneciente al grupo de las tiazidas (hidroclorotiazida) que actúan de modo sinérgico para lograr un eficaz control de la presión arterial. El fumarato de bisoprolol y la hidroclorotiazida han sido utilizados individualmente y en combinación para el manejo de la hipertensión arterial gracias a sus efectos terapéuticos aditivos en virtud del efecto potenciador que posee la hidroclorotiazida para incrementar significativamente las propiedades antihipertensivas del fumarato de bisoprolol. El efecto hipotensor de los agentes betabloqueadores se ejerce a través de un mecanismo de inhibición competitiva sobre los receptores adrenérgicos beta. Bisoprolol posee propiedades bloqueantes cardioselectivas (acción predominante sobre los receptores beta-1) que se extienden hacia los receptores adrenérgicos beta-2 a medida que las dosis se incrementan. La hidroclorotiazida es un diurético benzotiazídico que provoca disminución de la presión arterial a través de la reducción del volumen plasmático y el volumen del líquido extracelular, que se acompañan de un descenso en el gasto cardiaco que retorna eventualmente hacia la normatividad. Asimismo, produce una reducción en la resistencia vascular periférica a través de un mecanismo directo sobre la vasculatura periférica.

FARMACOCINÉTICA Y METABOLISMO: En voluntarios sanos, tanto el fumarato de bisoprolol como la hidroclorotiazida son bien absorbidos después de la administración oral de ZIAC®. No se observa cambio en la disponibilidad de ninguno de los dos agentes cuando se administran juntos en una única tableta. La absorción no se ve afectada si ZIAC® es tomado con o sin alimentos. La vida media de eliminación del bisoprolol varía entre 9-12 horas, y la de hidroclorotiazida entre 4 y 10 horas. El porcentaje de la dosis excretada sin cambios en la orina es cerca de 55% para el bisoprolol y cerca del 60% para la hidroclorotiazida.

Fumarato de bisoprolol: La unión a proteínas séricas es aproximadamente 30%. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas en el intervalo de 2.5 a 20 mg. La vida media de eliminación plasmática es de 9-12 horas y ligeramente mayor en los pacientes geriátricos, debido a la función renal disminuida en estos pacientes. En los humanos, los metabolitos conocidos son lábiles o no tiene actividad farmacológica conocida. Menos de 2% de la dosis se excreta en las heces. Las características farmacocinéticas de los dos enantiómeros son similares. El bisoprolol no es metabolizado por el citocromo P450 II D6.

En sujetos con un clearance de creatinina menor de 40 ml/min, la vida media plasmática se incrementa aproximadamente tres veces, en comparación con los sujetos sanos. En pacientes con cirrosis hepática, la tasa de eliminación del bisoprolol es más variable y significativamente más lenta que en los sujetos sanos, con una vida media plasmática fluctuando de 8 a 22 horas.

En pacientes geriátricos, las concentraciones plasmáticas promedio en estado de equilibrio están aumentadas, atribuido en parte al clearance de creatinina disminuido. Sin embargo, no se encuentran diferencias significativas en el grado de acumulación de bisoprolol entre las poblaciones jóvenes y geriátricas.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es bien absorbida (65-75%) después de la administración oral. La absorción de hidroclorotiazida se reduce en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

Se ha reportado que la unión a proteínas séricas es de aproximadamente 40 - 68%. En pacientes con enfermedad renal, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida están aumentadas y la vida media de eliminación se prolonga.

CONTRAINDICACIONES: ZIAC® está contraindicado en pacientes con choque cardiogénico, falla cardiaca descompensada, bloqueo aurículo-ventricular de segundo y tercer grados, marcada bradicardia sinusal, anuria e hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula o a otra droga derivada de la sulfonamida.

ADVERTENCIAS:

Falla cardiaca: En general, los agentes beta-bloqueadores deben ser evitados en pacientes con falla cardiaca descompensada. Sin embargo en pacientes con falla cardiaca compensada es necesaria la utilización de estos agentes.

Pacientes sin historial de problemas cardiacos: Una continua depresión del miocardio con beta-bloqueadores puede, en algunos pacientes, precipitar problemas cardiacos. Con los primeros síntomas de problemas cardiacos la descontinuación de ZIAC® debe ser considerada. En algunos casos la terapia con ZIAC® puede continuarse mientras el problema es tratado con otras drogas.

Interrupción abrupta de la terapia: Exacerbaciones de angina pectoris y en algunos casos, infarto del miocardio o arritmia ventricular, han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, seguidos a la interrupción abrupta de la terapia con beta-bloqueadores. Tales pacientes deberían, en esos casos, ser cautelosos con la interrupción o descontinuación de la terapia sin autorización del médico. Al interrumpir la terapia con ZIAC® es aconsejable, aún en pacientes sin enfermedad arterial coronaria, mantener al paciente bajo observación cuidadosa por más de una semana. Si algunos síntomas aparecen la terapia del agente beta-bloqueador debería ser reestablecida, por lo menos temporalmente.

Problemas vasculares periféricos: Los beta-bloqueadores pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Deben tomarse precauciones en tales pacientes.

Enfermedades broncoespásticas: PACIENTES CON ENFERMEDADES PULMONARES BRONCOESPÁSTICAS, NO DEBERÍAN, EN GENERAL, RECIBIR BETA-BLOQUEADORES.Debido a la selectividad beta-1 del fumarato de bisoprolol, ZIAC® debe utilizarse con mucho cuidado en pacientes con enfermedades broncoespásticas que no responden o que no toleran otros tratamientos antihipertensivos. Dado que la selectividad beta-1 no es absoluta, la dosis más baja de ZIAC® debería ser usada. El agonista beta-2 (broncodilatador) debería estar disponible.

Diabetes e hipoglicemia: Los beta-bloqueadores pueden enmascarar algunas manifestaciones de la hipoglicemia particularmente taquicardia. Los beta-bloqueadores no selectivos pueden potencializar la dosis de insulina y producir hipoglicemia, así como retrasar la recuperación de los niveles de glucosa sérica; lo que no ocurre con el fumarato de bisoprolol por su selectividad beta-1. Sin embargo pacientes sujetos a hipoglicemia espontánea o diabéticos recibiendo insulina o hipoglucemiantes orales deben tener cuidado con estas posibilidades. También la diabetes mellitus latente podría manifestarse, y los pacientes diabéticos recibiendo tiazidas pueden requerir un ajuste de la dosis de insulina o agentes antidiabéticos orales. Debido a la dosis baja de HCTZ empleada, esto sería mucho menor con ZIAC®.

Tirotoxicosis: El bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos puede enmascarar algunos signos clínicos de hipertiroidismo, como la taquicardia. La suspensión abrupta del beta-bloqueador puede provocar una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o puede aumentar la actividad de la tiroides.

Enfermedades renales: Efectos acumulativos de las tiazidas, pueden desarrollarse en pacientes con disfunciones renales. En estos pacientes, las tiazidas podrían provocar azoemia. En sujetos con un clearance de creatinina menor a 40 ml/min, la vida media en plasma del fumarato de bisoprolol se ve aumentada tres veces, en comparación con sujetos sanos. Si el deterioro renal progresivo se manifiesta, ZIAC® deberá ser descontinuado. (Ver Farmacocinéticas y metabolismo).

Enfermedades hepáticas: ZIAC® debe usarse con precaución en pacientes con un deterioro en la función hepática o con enfermedad progresiva del hígado. Asimismo, la eliminación de fumarato de bisoprolol es significativamente más lenta en pacientes con cirrosis que en pacientes sanos.

PRECAUCIONES:

Balance de fluidos y electrólitos: Si bien la probabilidad de desarrollar depleción de potasio es reducida con ZIAC® por la baja dosis de HCTZ empleada (6.25 mg), deberían realizarse determinaciones periódicas de electrólitos séricos y los pacientes deben ser observados por cambios en los fluidos o disturbios electrolíticos. Por ej: Hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, depleción de potasio e hipomagnesemia.

Enfermedad paratiroidea: La excreción del calcio se disminuye por el uso de tiazidas y han sido observados cambios patológicos en las glándulas paratiroideas, con hipercalcemia e hipofosfatemia, en algunos pacientes con terapias prolongadas con tiazidas.

Hiperuricemia: Algunos pacientes que han recibido diuréticos tiazídicos han desarrollado hiperuricemia o gota aguda. Sin embargo, en ensayos clínicos realizados en Estados Unidos la incidencia del tratamiento relacionada al incremento de ácido úrico, fue mayor durante la terapia con 25 mg de HCTZ (25%) que con B/H 6.25 mg (10%). Debido a las bajas dosis empleadas de HCTZ, la hiperuricemia es menor con ZIAC®.

EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y controlados con ZIAC® en pacientes embarazadas. ZIAC® podría ser utilizado durante el embarazo únicamente si el beneficio justifica el riesgo para el feto.

Efectos no teratogénicos: Las tiazidas cruzan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón. El uso de las tiazidas en mujeres embarazadas requiere que el beneficio sea seriamente evaluado en contra de los posibles daños al feto. Estos daños incluyen ictericia fetal y neonatal, pancreatitis, trombocitopenia y, posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en el adulto.

Lactancia: El fumarato de bisoprolol sólo o en combinación con hidroclorotiazida no se ha estudiado en madres lactando. Las tiazidas son excretadas en la leche materna humana. Debido a las reacciones adversas potenciales en lactantes, una decisión debe ser tomada sobre si se descontinúa la lactancia o el fármaco, tomando en cuenta la importancia que el fármaco tenga para la madre.

EFECTOS ADVERSOS: ZIAC® es bien tolerado por la mayoría de pacientes. La mayoría de efectos adversos han sido leves y transitorios. Las tasas de descontinuación por efectos adversos son similares para B/H5/6.25 mg y los pacientes tratados con placebo.

Entre los efectos adversos más comunes están: Bradicardia, arritmia, isquemia periférica, dolor en el pecho, tos, rinitis, fatiga, edema periférico, mareos, dolor de cabeza, calambres musculares, mialgia, insomnio, somnolencia, impotencia, diarrea, náusea, dispepsia.

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS:

ZIAC® puede potenciar la acción de otros agentes antihipertensivos usados concomitantemente. ZIAC® no debe combinarse con otros agentes beta-bloqueadores.

En pacientes recibiendo terapia concomitante con clonidina, si ésta debe ser descontinuada, se sugiere que ZIAC® sea descontinuado varios días antes de suspender el tratamiento con clonidina.

ZIAC® debe ser utilizado con precaución con inhibidores de la conducción AV, tales como calcio-antagonistas (particularmente con el verapamil o diltiazem) o agentes antiarrítmicos tales como la disopiramida, si son usados concomitantemente.

Fumarato de bisoprolol: El uso concomitante con rifampicina aumenta el metabolismo del fumarato de bisoprolol, acortando su vida media de eliminación. Sin embargo, la modificación de la dosis inicial generalmente no es necesaria. Estudios farmacocinéticos no documentan interacciones clínicas relevantes con otros agentes administrados simultáneamente, incluyendo diuréticos tiazídicos, digoxina y cimetidina. No hubo ningún efecto del fumarato de bisoprolol sobre el tiempo de protrombina en pacientes con dosis establecidas de warfarina.

Riesgo de reacción anafiláctica: Mientras están tomando beta-bloqueadores, los pacientes con historia de reacciones anafilácticas severas a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a un estímulo repetido, ya sea accidental, diagnóstico o terapéutico. Tales pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina usadas para tratar las reacciones alérgicas.

Hidroclorotiazida:

Cuando se administran simultáneamente las siguientes drogas, éstas pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos:

— Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

— Drogas antidiabéticas (agentes orales e insulina): Ajustes de las dosis de las drogas antidiabéticas pueden ser requeridas.

— Otras drogas antihipertensivas: Efecto aditivo o potenciación.

— Colestiramina y resinas de colestipol: La absorción de la hidrocloriazida se ve alterada en la presencia de resinas de intercambio iónico. Dosis única de colestiramina y resinas de colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reduce su absorción en el tracto gastrointestinal hasta un 85 y 43 por ciento, respectivamente.

— Corticosteroides, ACTH: La depleción de electrolitos se intensifica, particularmente, depleción de potasio.

— Aminas vasopresoras (p.ej., norepinefrina): Posible disminución a la respuesta de aminas presoras pero no suficiente como para excluir su uso.

— Relajantes músculo esqueléticos, no depolarizantes (p. ej., tubocurarina): Posible incremento de la respuesta al relajante muscular.

— Litio: Generalmente no debe administrarse con diuréticos. Los agentes diuréticos reducen el clearance renal de litio y añaden un alto riesgo de toxicidad por litio. Consulte el prospecto de la preparaciones con litio previo al uso de las mismas con ZIAC®.

— Reacciones de fotosensibilidad y posible exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico ha sido reportado en pacientes recibiendo tiazidas. Los efectos antihipertensivos de las tiazidas pueden ser aumentados en los pacientes post-simpatectomía.

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO: Debido a que incluye una tiazida, ZIAC® debe ser descontinuado antes de realizar pruebas de función paratiroidea (ver Precauciones).

USO EN PACIENTES GERIÁTRICOS: La hidroclorotiazida potenció significativamente el efecto antihipertensivo del fumarato de bisoprolol en pacientes ancianos hipertensos. No se observaron diferencias globales en la efectividad o seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en las respuestas entre pacientes jóvenes y ancianos, pero la mayor sensibilidad de algunos individuos ancianos no puede descartarse.

USO PEDIÁTRICO: La seguridad y efectividad de ZIAC® en niños no se ha establecido.

ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN: En general, se recomienda utilizar una dosis única diaria y a las menores concentraciones que proporcionen el efecto terapéutico deseado. La medicación deberá administrarse antes o después de los alimentos y de preferencia por las mañanas. Puede ser necesaria la administración concomitante de suplementos de potasio en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de depleción de potasio. Cuando se decida descontinuar la terapia, en casos en que se desee pasar a otro régimen antihipertensivo, el retiro deberá ser gradual desde varios días antes del cambio programado para evitar el riesgo de reacciones de rebote que podrían llevar hasta la crisis hipertensiva.

Terapia inicial: La terapia antihipertensiva puede ser iniciada con la dosis de ZIAC® más baja, una tableta de 2.5/6.25 mg una vez al día. Si los objetivos no son logrados, la dosis debe ser titulada cada 14 días, hasta la dosis de máxima recomendada de 20,0/12,5 mg (dos tabletas de ZIAC® 10.0/6.25 mg) una vez al día.

Pacientes con daños renales o hepáticos: Como se hizo notar en la sección Advertencias, se debe tomar precaución con la titulación de la dosificación en pacientes con daño hepático o disfunción renal. Ya que no hay ninguna indicación de que la hidroclorotiazida sea dializable y datos limitados sugieren que el bisoprolol no es dializable, el reemplazo de las drogas no es necesario en pacientes sometidos a diálisis renal.

Pacientes geriátricos: El ajuste de la dosis en base a la edad no es necesario usualmente, a menos que también haya una disfunción renal o hepática significativa.

PRESENTACIÓN:

ZIAC® 2.5/6.25 mg: Caja con frasco por 15 tabletas y por 30 tabletas.

ZIAC® 5.0/6.25 mg: Caja con frasco por 15 tabletas y por 30 tabletas.

ZIAC® 10.0/6.25 mg: Caja con frasco por 15 tabletas y por 30 tabletas.

Producto fabricado en Colombia por

Merck S.A.,

Cra.65 No.10-95, Bogotá D.C.