COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RANURADO en cruz contiene: Acenocumarol 4 mg.

INDICACIONES: Tratamiento y profilaxis de las afecciones tromboembólicas.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: El acenocumarol se absorbe rápidamente después de la administración por vía oral, con una biodisponibilidad sistémica de un 60% como mínimo. La Cmáx se alcanza al cabo de 1-3 horas después de una dosis única de 10 mg y los valores de AUC son proporcionales a la dosis administrada en un rango de 8-16 mg. Debido a las variaciones interindividuales no puede establecerse ninguna correlación entre la concentración plasmática de acenocumarol y el nivel de protrombina aparente. Los pacientes mayores de 70 años suelen tener concentraciones plasmáticas mayores que los jóvenes, con la misma dosis diaria.

Distribución: La mayor parte del acenocumarol se encuentra en el plasma, unido en un 98,7% a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. El acenocumarol pasa a la leche materna en cantidades prácticamente no detectables y atraviesa la barrera placentaria. El volumen de distribución aparente calculado es de 0,16-0,18 L/kg para el enantiómero R(+) y 0,22-0,34 L/kg para el enantiómero S(-).

Metabolismo: Al menos dos vías metabólicas están involucradas en el metabolismo del acenocumarol, la oxidación y la reducción, las que dan como resultado metabolitos farmacológicamente inactivos. La oxidación produce dos metabolitos hidroxilados. La reducción de la cetona produce dos metabolitos alcohólicos; la reducción del nitrito produce un metabolito del tipo amina, del cual una parte considerable es adicionalmente transformado al metabolito acetamida correspondiente. También se ha detectado un metabolito fuertemente polar no identificado.

Eliminación: Su vida media de eliminación plasmática es de 8-11 horas. Sólo el 0,12-0,18% de la dosis se excreta de forma inalterada en la orina. La excreción acumulativa de metabolitos y de sustancia activa inalterada durante ocho días se eleva al 60% de la dosis en la orina y al 29% de la dosis en las heces.

FARMACOLOGÍA: El acenocumarol, derivado de la cumarina, ejerce una acción anticoagulante indirecta. Este fármaco previene la formación de los factores de coagulación II, VII, IX y X, así como la acción de las proteínas anticoagulantes C y S en el hígado, mediante la inhibición de la gamma carboxilación de las proteínas precursoras mediada por la vitamina K, lo que impide que se desencadene la coagulación sanguínea. Aún no se ha determinado con precisión la naturaleza de este antagonismo. Dependiendo de la dosis inicial, el acenocumarol prolonga el tiempo de tromboplastina de 36 a 72 horas, aproximadamente. El tiempo de tromboplastina se normaliza a los pocos días de suspender el medicamento.

CONTRAINDICACIONES: Antecedentes de hipersensibilidad al acenocumarol, derivados cumarínicos relacionados o a cualquiera de los componentes de la formulación. Embarazo: el acenocumarol atraviesa la placenta y puede producir malformaciones congénitas. Pacientes incapaces de cooperar o seguir las instrucciones del médico (por ej., pacientes seniles, alcohólicos y pacientes con trastornos psiquiátricos sin supervisión). Estados patológicos en los que el riesgo de una hemorragia sea mayor que el posible beneficio clínico, como por ejemplo: - Diátesis hemorrágica y/o discrasia sanguínea hemorrágica. - Poco antes o después de una intervención quirúrgica del Sistema Nervioso Central, así como de operaciones oftalmológicas e intervenciones traumatizantes que impliquen una extensa exposición de los tejidos. - Úlcera péptica o hemorragia del tracto gastrointestinal, tracto urogenital o sistema respiratorio, así como hemorragias cerebrovasculares, pericarditis aguda, derrame pericárdico y endocarditis infecciosa. - Hipertensión arterial severa. - Enfermedad hepática o renal severa. - Actividad fibrinolítica aumentada (por ej., después de operaciones de pulmón, próstata o útero).

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes: Incidencia relacionada con la dosis: 1) Síntomas de sangramiento menor: sangre en la orina; epistaxis (hemorragia nasal); sangramiento gingival (sangrado de las encías al cepillar los dientes); petequias (manchas o puntos rojos en la piel); sangramiento o hematomas inusuales; sangramiento inusualmente excesivo o exudación de cortes o heridas; sangramiento uterino excesivo (sangramiento menstrual inusualmente profuso o inesperado). 2) Síntomas de sangramiento mayor o hemorragia interna: hemorragia adrenal (dolor estomacal o abdominal; diarrea; mareos o desmayos; cefalea; pérdida del apetito; náuseas con o sin vómitos; nerviosismo; debilidad); sangramiento en las articulaciones (dolor, rigidez o hinchazón de las articulaciones); sangramiento intestinal (heces negras, alquitranadas; sangre en las heces; vómito con sangre o vómito de un residuo de color café; constipación); hemorragia hepática (asintomática); hipotensión o shock (mareo o desmayo); hemorragia intracraneal, incluyendo hemorragia espinal (confusión; mareos; cefalea, continua o severa; náuseas y vómitos; parálisis; parestesias; debilidad); hemorragia oftálmica (sangramiento ocular; visión borrosa); hemorragia ovárica en el momento de la ovulación (dolor estomacal o abdominal); hemorragia pericárdica (dolor en el pecho); sangramiento pulmonar (tos con sangre; falta de aire); sangramiento retroperitoneal (dolor o hinchazón abdominal; dolor de espalda. Incidencia menos frecuente: dermatitis alérgica (rash cutáneo, urticaria y/o prurito); fiebre; leucopenia (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; dolor o dificultad al orinar). Incidencia rara: hepatotoxicidad (usualmente asintomática y observada en exámenes de laboratorio; orina oscura; coloración amarilla de los ojos o piel); embolia lipídica, incluyendo la ateroembolia sistémica y la microembolia por colesterol; necrosis y/o gangrena hemorrágica de la piel y otros tejidos (heridas en la piel, especialmente en los muslos, mamas, pene o nalgas); síndrome de los dedos púrpura (dedos de los pies púrpura o azules; dolor de los dedos de los pies); daño renal, con edema resultante y proteinuria (orina oscura o sanguinolenta; dificultad o dolor al orinar; aumento o disminución repentina de la cantidad de orina; hinchazón de la cara, pies y/o parte inferior de las piernas); heridas, úlceras o manchas blancas en la boca o en la garganta; vasculitis (fiebre; prurito; heridas o ampollas en la piel). También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Incidencia menos frecuente o rara: intolerancia al frío; diarrea; pérdida del apetito; náuseas o vómitos; dolor o calambres estomacales. Otros efectos adversos, los cuales no requieren atención médica: alopecia (caída reversible del cabello) con el uso prolongado.

INTERACCIONES: De las numerosas interacciones entre las cumarinas y otros fármacos, se describirán sólo las de relevancia clínica. Los mecanismos importantes relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción, la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizante y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Aunque sólo un número limitado de tales interacciones es significativo, todo tratamiento puede implicar un riesgo de interacción. Por lo tanto, es preciso vigilar estrechamente la coagulación y controlarla a menudo (por ej., dos veces por semana) cuando se prescriba un medicamento en combinación con acenocumarol o se interrumpa la administración simultánea. El empleo concomitante con los siguientes medicamentos puede potenciar el efecto anticoagulante: alopurinol, esteroides anabólicos, andrógenos, antiarrítmicos (por ej., amiodarona, quinidina), antibióticos (por ej., eritromicina, tetraciclinas, neomicina, cloramfenicol), ácido clofíbrico, así como sus derivados y análogos estructurales, disulfiram, ácido etacrínico, glucagón, antagonistas de los receptores de histamina H2, derivados del imidazol (por ej., metronidazol, miconazol, incluso aplicado localmente), sulfonamidas de acción prolongada (inclusive el cotrimoxazol), antidiabéticos orales, hormonas tiroideas (inclusive la dextrotiroxina), sulfinpirazona. No se aconseja la administración de acenocumarol con sustancias que modifiquen la hemostasis, ya que puede reforzarse el efecto anticoagulante y aumentar el peligro de hemorragias gastrointestinales. Entre tales fármacos se encuentran principalmente la heparina y los siguientes inhibidores de la agregación plaquetaria: ácido salicílico y derivados, y fenilbutazona u otros derivados pirazolónicos. Cuando el acenocumarol se combine con otros antiinflamatorios no esteroidales se recomienda, por precaución, controlar más a menudo la coagulación. El empleo concomitante con los siguientes medicamentos puede disminuir el efecto anticoagulante: aminoglutetimida, barbitúricos, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, anticonceptivos orales, rifampicina y diuréticos tiazídicos. La administración simultánea de acenocumarol con derivados de la hidantoína puede elevar la concentración sérica de ésta. Administrado con derivados de la sulfonilúrea puede incrementarse el efecto hipoglicemiante de éstos. Dado que no puede predecirse ni la severidad ni los signos iniciales de una interacción con alcohol, se evitará el consumo excesivo sobre todo si el paciente presenta además trastornos de la función hepática.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Embarazo: Al igual que otros derivados de la cumarina, el acenocumarol puede estar relacionado con malformaciones congénitas del embrión, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Las mujeres en edad reproductiva deberán tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento. Lactancia: el acenocumarol pasa a la leche materna en cantidades que son muy pequeñas para la detección, por lo que no es esperable que ocurran efectos indeseados en el lactante; sin embargo, se recomienda como precaución administrarle 1 mg de vitamina K1 a la semana como profilaxis.

Uso pediátrico: Los lactantes, especialmente los neonatos, son más sensibles a los efectos de los anticoagulantes, debido a la deficiencia de vitamina K. Estudios en animales sugieren que la administración de anticoagulantes durante períodos de rápido crecimiento óseo (es decir, principalmente en niños) podría causar anormalidades óseas similares a las que ocurren en los niños cuyas madres recibieron anticoagulantes durante el embarazo. Al respecto, no se han realizado estudios en humanos.

Uso geriátrico: Los ancianos son más sensibles a los efectos de los anticoagulantes, incrementando el riesgo de hemorragia. Estos pacientes pueden presentar una enfermedad vascular avanzada que altere los mecanismos hemostáticos, una disfunción hepática que disminuye la síntesis del factor procoagulante o el metabolismo del anticoagulante, o pueden presentar una disfunción renal. Pueden ser requeridas dosis de mantención menores a las recomendadas usualmente para los adultos en este tipo de pacientes. En ciertos cuadros clínicos que puedan reducir la unión del acenocumarol a las proteínas con el correspondiente aumento de su actividad (por ej.: tirotoxicosis, tumores, enfermedades renales, infecciones e inflamación), se debe realizar una supervisión médica estricta. Es preciso tener un especial cuidado cuando sea necesario reducir el tiempo de tromboplastina para procedimientos de diagnóstico o terapéuticos (por ej., angiografía, punción lumbar, cirugía menor, extracciones dentales, etc.).

Pacientes con insuficiencia cardiaca severa: El ajuste posológico debe ser muy cauteloso, ya que es posible que la activación o la g-carboxilación de los factores de coagulación esté limitada en presencia de una congestión hepática. En cambio, cuando se revierte esta condición puede ser necesario aumentar la dosis.

Pacientes con disfunción hepática: Es necesario tener un particular cuidado en este tipo de pacientes, debido a que puede ser afectada la síntesis de los factores de coagulación.

Pacientes con disfunción renal: Debido a que el acenocumarol es extensamente metabolizado en el hígado, la disfunción renal no afecta mayormente la eliminación de este fármaco. No obstante, se debe tener precaución por la posibilidad de que haya una disfunción plaquetaria subyacente.

Pacientes que presentan trastornos que afectan la absorción gastrointestinal: Se debe tener precaución, debido a que estos trastornos pueden alterar el efecto anticoagulante del acenocumarol. Durante el tratamiento con anticoagulantes, las inyecciones intramusculares pueden causar hematomas, por lo que deben evitarse. Por el contrario, las inyecciones subcutáneas e intravenosas no conducen a tales complicaciones. El acenocumarol no afecta la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinarias, sin embargo, es conveniente que los pacientes tratados ambulatoriamente lleven consigo una hoja control de la coagulación por si resultan heridos.

POSOLOGÍA

Vía de administración: Oral. La sensibilidad a los anticoagulantes, que varía de un individuo a otro, puede fluctuar además en el transcurso del tratamiento. Por ello, es imprescindible efectuar periódicamente pruebas de coagulación bajo condiciones de laboratorio estandarizadas y adaptar constantemente la dosificación en base a los resultados obtenidos. En caso de que no sea posible efectuar estas pruebas, el acenocumarol no debe ser usado. Las pruebas de coagulación deberán realizarse antes de comenzar el tratamiento y luego, a diario, hasta que se estabilice la coagulación entre los límites deseados. Más adelante pueden prolongarse los intervalos entre los controles. Se recomienda efectuar las extracciones de sangre para las pruebas de laboratorio siempre a la misma hora del día. En vías de una estandarización, se ha introducido el cociente normalizado internacional (INR, International Normalized Ratio) que, mediante tromboplastinas calibradas, permite una comparación estandarizada internacional. El INR es el cociente entre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo de tromboplastina normal, elevado al Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), determinado por el método de la OMS para la tromboplastina de referencia. A medida que desciende el valor de Quick (tiempo de protrombina), el tiempo de tromboplastina del paciente aumenta y el INR es mayor. El margen terapéutico que se debe alcanzar se encuentra, en general, entre los valores del INR de 2,0 y 4,5, según sea el cuadro clínico. Dentro de este margen, la mayoría de los pacientes tratados no presentan recidiva de la trombosis ni complicaciones hemorrágicas graves. Una vez que se suspende la administración del acenocumarol no hay peligro, por lo general, de hipercoagulabilidad reactiva ni es preciso reducir paulatinamente la dosificación al terminar un tratamiento. No obstante, en casos muy raros y en ciertos pacientes con alto riesgo (por ej. después de un infarto al miocardio), puede producirse una hiper coagulabilidad de rebote. En tales enfermos, la suspensión de la terapéutica anticoagulante se llevará a cabo gradualmente.

Dosis en adultos:

• Dosis inicial: Si el resultado de las pruebas de coagulación antes de comenzar el tratamiento se encuentra dentro del rango normal, se aconseja generalmente el siguiente esquema de dosis:

– Primer día: 4 a 12 mg (dentro de este rango, las dosis más bajas pueden ser requeridas si los pacientes están recibiendo heparina).

– Segundo día: 4 a 8 mg. Si el resultado es normal antes de iniciar el tratamiento, el medicamento se comenzará a administrar con suma cautela.

• Terapia de mantención: La dosis de mantención varía de un paciente a otro y debe ser establecida basándose en las determinaciones de laboratorio regulares del tiempo de coagulación sanguínea del paciente. Los ajustes de la dosis de mantención sólo pueden ser realizados mediante el monitoreo a intervalos regulares del valor de Quick o del INR (que es una medida de normalización internacional del tiempo de protrombina), asegurando que la dosis permanece dentro del rango terapéutico. Dependiendo del caso individual, la dosis de mantención generalmente fluctúa entre 1 a 8 mg diarios.

SOBREDOSIS: Mientras que las dosis únicas, aunque sean muy altas, no suelen ser peligrosas, el empleo continuado de dosis diarias mayores que las requeridas para el efecto terapéutico, puede dar lugar a manifestaciones clínicas de sobredosificación. La sensibilidad individual a los anticoagulantes orales, la magnitud de la sobredosis y el periodo de tratamiento constituyen factores decisivos para la aparición y la gravedad del cuadro de intoxicación.

Signos y síntomas: El cuadro clínico se caracteriza principalmente por la aparición a los 1-5 días de hemorragias en diversos órganos. Otros síntomas son taquicardia, hipotensión y trastornos de la circulación periférica a consecuencia de la pérdida de sangre, así como náuseas, vómitos, diarrea y dolores abdominales espasmódicos. En las pruebas de laboratorio puede observarse un valor de Quick extremadamente bajo (o un valor INR alto), una prolongación considerable del tiempo de recalcificación o de tromboplastina y trastornos de la g-carboxilación de los factores II, VII, IX y X.

Tratamiento: La vitamina K1 (fitomenadiona) es capaz de contrarrestar, generalmente a las 3-5 horas, la inhibición causada por el acenocumarol de la g-carboxilación hepática de los factores de coagulación, que dependen de la vitamina K. Si el tiempo de tromboplastina era normal cuando se tomó la sobredosis, la sustancia activa puede eliminarse parcialmente induciendo vómitos o efectuando un lavado de estómago y administrando carbón activado o un laxante de efecto rápido o administrando colestiramina, la cual aumenta significativamente su eliminación por interrupción del ciclo enterohepático. En caso de presencia de hemorragias clínicamente insignificantes, a menudo basta reducir la dosis de acenocumarol. En caso de hemorragias moderadas, se administrarán 2-5 mg de vitamina K1 por vía oral. Si se producen hemorragias intensas, se inyectarán 1-10 mg de vitamina K1 por vía intravenosa muy lenta (no más de 1 mg/minuto). Se administrarán dosis adicionales (hasta 40 mg diarios como máximo) a intervalos de cuatro horas. La vitamina K1 no deberá inyectarse por vía intramuscular. Se tendrá presente que dosis superiores a 5 mg pueden causar resistencia a los anticoagulantes orales, durante varios días, de manera que se recurrirá temporalmente a la heparina si ha de proseguirse la anticoagulación. Al mismo tiempo se reanudará la administración de anticoagulación oral y, cuando se haya alcanzado el margen terapéutico, se retirará la heparina. Si sobreviene una hemorragia con peligro mortal, puede abolirse inmediatamente el efecto del tratamiento con acenocumarol mediante la infusión intravenosa de concentrados de plasma congelados o de sangre completa fresca para reemplazar los factores de coagulación II, VII, IX y X que falten.

PRESENTACION: Envases con 20 comprimidos ranurados en cruz (birranurados).

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