POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Instrucciones generales: La dosis recomendada de tocilizumab para pacientes adultos es de 8 mg/kg una vez cada cuatro semanas en infusión i.v. Puede utilizarse solo o combinado con metotrexato (MTX) u otros FAME.

El tocilizumab debe ser diluido por un profesional sanitario hasta 100 ml con una solución estéril de cloruro de sodio al 0,9% m/v y empleando una técnica aséptica (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

Se recomienda administrar el tocilizumab en infusión I.V. de una hora de duración.

Pautas posológicas especiales: Ajustes de dosis si los valores del laboratorio están fuera de los parámetros normales:

• Enzimas hepáticas fuera de los valores normales:

• Bajo recuento absoluto de neutrófilos (ran)

• Bajo recuento de plaquetas

Niños: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en niños menores de 18 años.

Ancianos: No es preciso ajustar la dosis en los pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver Advertencias y precauciones generales).

DATOS FARMACÉUTICOS

Conservación: Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase.

Viales: Consérvese a 2-8 ºC; no congelar. Manténgase el envase en el embalaje externo para protegerlo de la luz.

Solución para infusión preparada: A 30 ºC, la solución para infusión preparada de tocilizumab permanece física y químicamente estable en una solución de cloruro de sodio al 0,9% m/v durante 24 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto antes de su utilización son de la responsabilidad del usuario. Habitualmente, no deberían sobrepasar las 24 horas a 2-8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Extráigase la cantidad necesaria de tocilizumab (0,4 ml/kg) en condiciones asépticas y dilúyase hasta una concentración calculada de tocilizumab en una bolsa de infusión de 100 ml que contenga una solución estéril y apirógena de cloruro de sodio al 0,9%. Para mezclar la solución, inviértase lentamente la bolsa al objeto de evitar la formación de espuma. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar eventuales partículas en suspensión o cambios de color. Sólo se inyectará la solución si su aspecto es entre límpido y opalescente e incoloro y de color amarillo pálido, y si no contiene ninguna partícula visible.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: En estudios clínicos con tocilizumab se observaron descensos rápidos de la proteína C-reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína amiloide A sérica. Se observó un aumento de la hemoglobinemia, debido a que el tocilizumab reduce los efectos de la IL-6 sobre la producción de hepcidina y ello incrementa la disponibilidad del hierro.

Mecanismo de acción: El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de las inmunoglobulinas (Ig) IgG1, dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL 6) humana. El tocilizumab se une específicamente tanto a los receptores solubles de la IL-6 (RIL 6s) como a los receptores membranarios (RIL 6m), y se ha constatado que inhibe la transmisión de señales mediada por RIL 6s y RIL 6m. La IL-6 es una citocina multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen en funciones paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Ensayos clínicos / Eficacia: Se evaluó la eficacia del tocilizumab en el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en cinco estudios aleatorizados, multicéntricos y con doble enmascaramiento. En los estudios I a V se exigió que los pacientes tuvieran al menos 18 años, artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR) y al menos 8 articulaciones dolorosas al tacto y 6 articulaciones tumefactas en la evaluación basal.

Se administró tocilizumab por vía intravenosa cada 4 semanas como monoterapia (estudio I) y en combinación con MTX (estudios II, III, V) o con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) (estudio IV).

En el estudio I se evaluó a 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los 6 meses anteriores a la aleatorización y no habían suspendido anteriormente un tratamiento con MTX por efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría de los pacientes (67%) no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo comparativo recibía MTX una vez por semana (dosis ajustada desde 7,5 mg hasta un máximo de 20 mg una vez por semana a lo largo de 8 semanas). La variable de valoración principal era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20 en la semana 24.

En el estudio II, un estudio de 2 años en marcha con un análisis intermedio previsto en la semana 24, se evaluó a 1.196 pacientes que tenían una respuesta clínica insuficiente al MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento enmascarado durante 52 semanas, combinado con MTX estable (entre 10 y 25 mg una vez por semana). La variable de valoración principal en la semana 24 era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20.

En el estudio III se evaluó a 623 pacientes que tenían una respuesta clínica insuficiente al MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, combinado con MTX estable (entre 10 y 25 mg una vez por semana). En el estudio IV se evaluó a 1.220 pacientes que respondían insuficientemente a sus tratamientos reumatológicos del momento, incluidos uno o más FAME. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con el FAME estable. En el estudio V se evaluó a 499 pacientes que tenían una respuesta clínica insuficiente o intolerancia a uno o más tratamientos anti-FNT. Se suspendió el fármaco anti-FNT antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, combinado con MTX estable (entre 10 y 25 mg una vez por semana). La variable de valoración principal de los estudios III a V era el porcentaje de pacientes con una respuesta ACR20 en la semana 24.

En la tabla 2 se muestra el porcentaje de pacientes que lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 en los estudios I a V.

Tabla 2 Respuestas ACR en los ensayos controlados con MTX/placebo (porcentaje de pacientes)

En todos los estudios, los pacientes tratados con tocilizumab mostraban tasas de respuesta ACR20, 50 y 70 significativamente más elevadas a los 6 meses que los controles. El efecto terapéutico fue similar, con independencia de variables como el factor reumatoide, la edad, el sexo, la raza, el número de tratamientos anteriores o la situación de la enfermedad. La rapidez del efecto era grande (presente ya desde la segunda semana) y la magnitud de la respuesta seguía aumentando a lo largo del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas y continuas durante más de 18 meses en estudios en marcha que son extensiones sin enmascaramiento de los estudios I y III a V.

En todos los estudios, comparados con los pacientes que recibieron placebo + MTX/FAME, los pacientes tratados con tocilizumab alcanzaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas al tacto y tumefactas, evaluación global por el paciente y por el médico, puntuaciones del índice de incapacidad (HAQ), evaluación del dolor y PCR).

El descenso del índice de actividad de la enfermedad (DAS28) fue significativamente mayor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los que recibieron placebo + FAME. El número de pacientes que alcanzaron una respuesta EULAR entre buena y moderada fue significativamente mayor entre los tratados con tocilizumab que entre los que recibieron placebo + FAME (tabla 3).

Tabla 3 Comparación entre estudios de las respuestas DAS y EULAR en la semana 24

Parámetros de la calidad de vida: Se observaron mejorías clínicamente significativas del índice de incapacidad (HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index) y de fatiga (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue), y mejorías de los componentes del cuestionario SF-36 (Short Form 36) correspondientes a la salud física (PCS, Physical Component Summary) y a la salud mental (MCS, Mental Component Summary), en los pacientes tratados con tocilizumab (en monoterapia o combinado con FAME), comparados con los pacientes tratados con MTX/FAME (tabla 4).

En la semana 24, y en todos los estudios, la proporción de pacientes con una mejoría clínicamente relevante del HAQ-DI (definida como descenso de la puntuación total individual > 0,25) era significativamente mayor entre los pacientes tratados con tocilizumab que entre los tratados con placebo + MTX/FAME.

Tabla 4 Comparación de las respuestas de SF-36, HAQ y FACIT-F en la semana 24

Evaluaciones de laboratorio: El tratamiento con tocilizumab en combinación con FAME/MTX o en monoterapia logró una mejoría muy significativa de la hemoglobinemia comparado con placebo + MTX/FAME (p <0,0001) en la semana 24. La mejoría más notable se observó en pacientes con anemia crónica asociada a AR; los valores medios de la hemoglobinemia habían aumentado en la semana 2 y se mantuvieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tras la administración de tocilizumab se producía rápidamente un acusado descenso de las concentraciones medias de proteínas de fase aguda, de la PCR, de la VSG y de la proteína amiloide A sérica. En consonancia con el efecto sobre las proteínas de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a una reducción de la cifra de plaquetas dentro de los límites normales.

Propiedades farmacocinéticas: Se determinó la farmacocinética del tocilizumab utilizando un análisis de farmacocinética poblacional en una base de datos integrada por 1.793 pacientes con artritis reumatoide tratados con una infusión de 4 y de 8 mg/kg de una hora de duración, cada 4 semanas, durante 24 semanas.

Los parámetros farmacocinéticos del tocilizumab no cambiaban con el tiempo. Se observó un aumento no lineal (mayor que el aumento de la dosis) del área bajo la curva (ABC) y de la concentración mínima (Cmín) con las dosis de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmáx) aumentó de forma lineal respecto de la dosis. En el estado de equilibrio, el ABC y la Cmín previstas eran, respectivamente, 2,7 y 6,5 veces más altas con la dosis de 8 mg/kg que con la de 4 mg/kg.

Los parámetros siguientes son válidos para una dosis de tocilizumab de 8 mg/kg administrada cada 4 semanas. En estado de equilibrio, la media (? DE) prevista del ABC, la Cmín y la Cmáx del tocilizumab era de 35.000 ? 15.500 h•µg/ml, 9,74 ? 10,5 ug/ml y 183 ? 85,6 µg/ml, respectivamente. Los cocientes de acumulación del ABC y la Cmáx eran pequeños: 1,22 y 1,06, respectivamente. El cociente de acumulación era mayor para la Cmín (2,35), lo que era de esperar dada la contribución del aclaramiento no lineal a las concentraciones más bajas. Se alcanzó el estado de equilibrio tras la primera administración en el caso de la Cmáx y tras 8 y 20 semanas en el caso del ABC y la Cmín, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Infecciones graves y activas.

REACCIONES ADVERSAS

Ensayos clínicos: En total, 3.728 pacientes recibieron al menos una dosis de tocilizumab. Las reacciones adversas (RA) medicamentosas presentadas en la tabla siguiente se basan en la seguridad del tocilizumab estudiada en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo y uno con MTX. En ellos, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab junto con MTX, 1.582 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab junto con MTX/otro FAME y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia.

En los estudios de extensión de larga duración y sin enmascaramiento (abiertos), 2.439 pacientes recibieron 8 mg/kg de tocilizumab con o sin FAME. La exposición total en el análisis de la seguridad a largo plazo fue de 2.628 años-paciente.

Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Las frecuencias se definen como muy frecuentes =1/10, frecuentes =1/100 a < 1/10 o infrecuentes =1/1.000 a < 1/100.

Tabla 1. Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo tocilizumab en monoterapia o combinado con metotrexato u otro FAME

Infecciones: n los ensayos clínicos controlados, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 127 episodios por 100 años-paciente, frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo que recibió placebo + FAME. En los estudios de extensión de larga duración sin enmascaramiento, la tasa de infecciones con tocilizumab + FAME fue de 116 episodios por 100 años-paciente de exposición.

En los ensayos clínicos controlados, la tasa de infecciones graves con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 5,3 episodios por 100 años-paciente de exposición, frente a 3,9 episodios por 100 años-paciente de exposición en el grupo que recibió placebo + FAME. En el estudio de la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años-paciente de exposición en el grupo del tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años-paciente de exposición en el del MTX.

En los estudios poblacionales de seguridad a largo plazo (estudios centrales y de extensión), la tasa de infecciones graves observada con el tratamiento de tocilizumab + FAME fue de 3,9 episodios por 100 años-paciente de exposición. Se notificaron infecciones graves como neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. Raramente las infecciones graves resultaron mortales. Se notificaron casos aislados de infecciones oportunistas, que respondieron al tratamiento: por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jiroveci e infección por el complejo Mycobacterium avium.

Reacciones a la infusión: Se registraron acontecimientos adversos asociados con la infusión (determinados acontecimientos ocurridos durante la infusión o dentro de las 24 horas siguientes) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME y en el 5,1% de los que habían recibido placebo + FAME. Los acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los notificados dentro de las 24 horas posteriores a la infusión consistieron en reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no limitaron el tratamiento. En 12 de los 3.728 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab durante los ensayos clínicos controlados y sin enmascaramiento se notificaron reacciones anafilácticas (en 6 pacientes) u otras reacciones de hipersensibilidad graves asociadas al tocilizumab que exigieron suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron durante las infusiones segunda a quinta de tocilizumab (v. 2.3.1 Advertencias y precauciones generales).

Inmunogenicidad: En los ensayos clínicos, 2.876 pacientes fueron sometidos a determinaciones de anticuerpos antitocilizumab. Estaban presentes en 46 de ellos (1,6%), de los que 4 (0,2%) sufrieron una reacción alérgica. En 30 pacientes (1,1%) que tenían anticuerpos neutralizantes no se observó disminución de la eficacia en un plazo de hasta 96 semanas de tratamiento.

Complicaciones de la diverticulitis: Durante 6 meses de ensayos controlados se han notificado con poca frecuencia complicaciones de la diverticulitis, como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos con el tratamiento con tocilizumab.

Tumores malignos: Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Alteraciones analíticas: Alteraciones hematológicas: Se produjeron descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME, frente a <0,1% de los pacientes que recibían placebo + FAME. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME (ver Pruebas de laboratorio). No había una relación clara entre los descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves.

Elevaciones de las enzimas hepáticas: Se observaron elevaciones transitorias de ALAT/ASAT >3xLSN en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab, frente al 4,9% de los pacientes tratados con MTX, así como en el 6,5% de los pacientes que habían recibido 8 mg/kg de tocilizumab + FAME, frente al 1,5% de los pacientes tratados con placebo + FAME. Al añadir fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab, aumentó la frecuencia de dichas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALAT/ASAT >5xLSN en el 0,7% de los pacientes que recibían monoterapia con tocilizumab y el 1,4% de los tratados con tocilizumab + FAME, en la mayoría de los cuales se suspendió el tratamiento con tocilizumab. Estos aumentos no se asociaron a ningún aumento clínicamente significativo de la bilirrubina directa ni a indicios clínicos de hepatitis o insuficiencia hepática.

Elevaciones de los parámetros lipídicos: Se observaron elevaciones de los parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos) en pacientes tratados con tocilizumab. En la mayoría de los pacientes no se registraron aumentos de los índices de aterogenicidad y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con fármacos hipolipemiantes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Advertencias y precauciones generales:

Infecciones: No debe iniciarse el tratamiento con tocilizumab en pacientes con infecciones activas. Si un paciente contrae una infección grave, debe suspenderse la administración de tocilizumab hasta que la infección esté controlada. El médico debe ser prudente ante la posibilidad de utilizar tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan predisponerlos a padecer infecciones.

Se recomienda vigilar a los pacientes que estén recibiendo tratamientos biológicos de la AR de grado entre moderado y grave para detectar oportunamente las infecciones graves, ya que puede haber una atenuación de los signos y síntomas de la inflamación aguda, asociada a una supresión de la reacción de fase aguda. Se le indicará al paciente que debe consultar de inmediato al médico si aparece algún síntoma indicativo de infección, para que se estudie el caso sin demora y se prescriba el tratamiento adecuado.

Tuberculosis: Al igual que en otros tratamientos de artritis reumatoide con tratamientos biológicos, se recomienda realizar a los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis antes de comenzar el tratamiento con ACTEMRA. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con ACTEMRA.

Complicaciones de la diverticulitis: Se ha notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis. ACTEMRA (ver sección 4.8) debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Vacunas: No deben administrarse vacunas vivas ni vivas atenuadas durante el tratamiento con tocilizumab, ya que no se ha establecido la seguridad clínica.

No se dispone de datos sobre transmisión secundaria de infecciones de personas que han recibido vacunas vivas a pacientes en tratamiento con tocilizumab.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en relación con la infusión de tocilizumab en el 0,3% de los pacientes (ver Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe tener a mano el tratamiento adecuado para usarlo de inmediato si se produjera una reacción anafiláctica durante la administración de tocilizumab.

Hepatopatía activa e insuficiencia hepática: El tratamiento con tocilizumab, sobre todo cuando se administra junto con metotrexato, puede comportar elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (ver Anomalías analíticas). Por consiguiente, se debe ser prudente ante la posibilidad de administrarlo a pacientes con una hepatopatía activa o insuficiencia hepática (ver Pautas posológicas especiales).

Trastornos neurológicos: Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con ACTEMRA.

Tumores malignos: El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos.

Riesgo cardiovascular: Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p.ej.., hipertensión, hiperlipidemias) como parte de la asistencia habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF: No hay experiencia en el uso de ACTEMRA con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de ACTEMRA con otros agentes biológicos.

Sodio: Este medicamento contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) de sodio en una dosis máxima de 1200 mg, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. Dosis por debajo de 1025 mg de este producto contienen menos de 1mmol de sodio (23 mg) por lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Abuso farmacológico y dependencia: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad del tocilizumab de crear dependencia. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab cause dependencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab afecte a dicha capacidad.

Pruebas de laboratorio:

• Neutrocitopenia: Se debe proceder con cautela ante la posibilidad de iniciar un tratamiento con tocilizumab en pacientes con cifras bajas de neutrófilos. Entre los pacientes que estaban recibiendo 8 mg/kg de tocilizumab + FAME se registraron descensos de la cifra de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de ellos, así como cifras <0,5 x 109/l en el 0,3%, sin una asociación clara con una infección grave (ver Anomalías analíticas). No se recomienda el tratamiento en pacientes con una cifra absoluta de neutrófilos <0,5 x 109/l o un recuento de plaquetas <50x103/uL.

• Elevaciones de las transaminasas hepáticas: En ensayos clínicos, se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con ACTEMRA, sin progresión a lesión hepática (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (p.ej., MTX) en combinación con ACTEMRA.

• Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con ACTEMRA en pacientes con elevación de las transaminasas (ALT) o (AST) >1,5 x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST >5 x LSN al inicio.

• Se deben vigilar los valores de ATL y AST entre 4 y 8 semanas los 6 primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones de la dosis basadas en las transaminasas ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST >3-5 LSN, confirmadas por pruebas repetidas, debe interrumpirse el tratamiento con ACTEMRA. Una vez que las transaminasas hepáticas del paciente estén por debajo de 3 x LSN, puede reiniciarse el tratamiento con ACTEMRA a dosis de 4 u 8 mg/kg.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los análisis de farmacocinética poblacional revelaron que el uso simultáneo de fármacos contra la artritis reumatoide como metotrexato, cloroquina y derivados, inmunodepresores (azatioprina, leflunomida), corticosteroides (prednisona y derivados), ácido fólico y derivados, antiinflamatorios no esteroideos (diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, inhibidores de la COX-2 [celecoxib]), analgésicos (paracetamol, codeína y derivados, tramadol), no influía en la farmacocinética del tocilizumab.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

Las citocinas que estimulan la inflamación crónica inhiben la formación de enzimas del CYP450. Por consiguiente, se supone que cualquier fármaco con un potente efecto antiinflamatorio, como el tocilizumab, podría normalizar la formación de enzimas del CYP450. Este hecho reviste importancia clínica en el caso de los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, cuyas dosis se ajustan para cada paciente individualmente. Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, debe vigilarse a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3ª4, 1ª2, 2C9 o 2C19 (p. ej., atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP3A podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

Uso en poblaciones especiales

• Embarazo: No hay datos adecuados sobre la utilización de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en animales ha mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal con dosis altas (ver Otros efectos). No se conoce el riesgo para el ser humano. No debe utilizarse el tocilizumab durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

• Lactancia: No se sabe si el tocilizumab se excreta en la leche materna. Aunque se secretan inmunoglobulinas endógenas del isotipo IgG en la leche materna, la absorción sistémica de tocilizumab a través del amamantamiento es improbable, ya que estas proteínas son rápidamente degradadas por proteólisis en el tubo digestivo. La decisión entre continuar/suspender la lactancia materna o continuar/suspender el tratamiento con tocilizumab debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con tocilizumab para la madre.

• Uso en pediatría: Véase Pautas posológicas especiales.

• Uso en geriatría: Véase Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

• Insuficiencia renal: Véase Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

• Insuficiencia hepática: Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

SOBREDOSIS

Los datos relativos a sobredosis de tocilizumab son limitados. Se ha notificado un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se observaron reacciones adversas medicamentosas. No se registraron reacciones medicamentosas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutrocitopenia limitante de la dosis.

DISTRIBUCIÓN

Tras la administración I.V., el tocilizumab es eliminado de la circulación sanguínea por un proceso bifásico. En los pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución era de 3,5 l y el volumen periférico de distribución era de 2,9 l, lo que suma un volumen de distribución en estado de equilibrio de 6,4 l.

Eliminación: El aclaramiento total del tocilizumab era dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y del no lineal. Se calculó el aclaramiento lineal como uno de los parámetros del análisis de farmacocinética poblacional y era de 12,5 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante cuando las concentraciones de tocilizumab son bajas. Una vez saturada la vía del aclaramiento no lineal, con concentraciones de tocilizumab más altas el aclaramiento viene determinado principalmente por el aclaramiento lineal. La semivida de eliminación (t1/2) del tocilizumab depende de la concentración. En el estado de equilibrio, tras una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t1/2 efectiva descendía al descender las concentraciones, dentro de un intervalo posológico comprendido entre 14 y 8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

• Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del tocilizumab.

• Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del tocilizumab. La mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética poblacional tenían una función renal normal o una insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina basado en la fórmula de Cockcroft-Gault < 80 ml/min y ? 50 ml/min) no modificaba la farmacocinética del tocilizumab.

• Otras poblaciones especiales: En los análisis poblacionales se evaluaron los posibles efectos de las características demográficas sobre la farmacocinética del tocilizumab en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los resultados de estos análisis ponen de manifiesto que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad, el sexo o la raza.

Datos preclínicos sobre seguridad:

• Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios sobre la carcinogenicidad del tocilizumab. Los datos preclínicos disponibles mostraron la contribución de la citocina pleiotrópica IL-6 a la evolución maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer. Estos datos no indican que exista un riesgo significativo de aparición o progresión de una neoplasia durante el tratamiento con tocilizumab. En consonancia, en un estudio de toxicidad crónica con dosis múltiples, de 6 meses de duración y realizado en macacos de Java no se han observado lesiones proliferantes, ni se han descrito tampoco en ratones con el gen de la IL-6 desactivado y deficiencia crónica de IL-6.

• Mutagenicidad: Todos los estudios convencionales de genotoxicidad del tocilizumab en células procariotas y eucariotas arrojaron resultados negativos.

• Trastornos de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios sobre fertilidad animal en una especie pertinente, pero los datos preclínicos no indican que el tratamiento con tocilizumab tenga efectos sobre la fertilidad. En un estudio de toxicidad crónica con dosis múltiples en macacos de Java no se observaron efectos sobre órganos endocrinos activos ni sobre los órganos del sistema reproductor, y tampoco quedó afectada la función reproductora en ratones con deficiencia de IL-6.

• Teratogenicidad: Cuando se administró tocilizumab por vía intravenosa a hembras del macaco de Java al comienzo de la gestación, no se observaron efectos nocivos directos ni indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal.

• Otros efectos: En un estudio de toxicidad embriofetal realizado en macacos de Java se observó un ligero incremento de abortos/muertes embriofetales con exposiciones sistémicas elevadas (>100 veces la exposición humana) en el grupo que recibió la dosis alta (50 mg/kg/día), comparado con el grupo del placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina esencial para el desarrollo fetal ni para el control inmunitario de la interfase maternofetal, no puede descartarse una relación entre estos datos y el tocilizumab.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas: En combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes ACTEMRA puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

DESCRIPCIÓN

Grupo farmacoterapéutico: El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de las inmunoglobulinas (Ig) IgG1, dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6) humana.

Código ATC: (no se ha asignado todavía).

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Vía de administración: Infusión intravenosa (I.V.).

Declaración de esterilidad/radiactividad: Producto estéril.

Composición cualitativa y cuantitativa: Principio activo: Tocilizumab.

El tocilizumab es un líquido entre límpido y opalescente y entre incoloro y amarillo pálido, presentado en viales para un solo uso apirógenos y sin conservantes.

El tocilizumab se presenta en viales de 10 ml y 20 ml con 4 ml, 10 ml o 20 ml de tocilizumab (20 mg/ml).

Excipientes: Polisorbato 80, sacarosa, fosfato disódico dodecahidrato, dihidrogenofosfato de sodio dihidrato y agua para inyectables.

PRESENTACIÓN

Viales con 80 mg/4 ml 1, 4.

Viales con 200 mg/10 ml 1, 4.

Viales con 400 mg/20 ml 1, 4.

Medicamento: Guárdese fuera del alcance de los niños

Información de noviembre de 2007

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea, Suiza por Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd, Utsunomiya-city, Japón

ROCHE CHILE LTDA.

Av. Quilín 3750 - Macul Telf.: 441-3200 Fax: 221-0148 E-mail: yanina.escobar@roche.com
www.roche.cl