COMPOSICIÓN

AEROMETROL PLUS 25/125 es un aerosol dosificado que libera 25 mcg de Salmeterol y 125 mcg de Fluticasona Propionato por inhalación, directamente desde la boquilla de un dosificador especialmente diseñado.

AEROMETROL PLUS 25/250 es un aerosol dosificado que libera 25 mcg de Salmeterol y 250 mcg de Fluticasona Propionato por inhalación, directamente desde la boquilla de un dosificador especialmente diseñado.

INDICACIONES: Está indicado para el tratamiento regular de la insuficiencia respiratoria reversible (IRR), incluyendo asma en niños y adultos, cuando el uso de una asociación de broncodilatador y corticoide inhalado sea apropiado.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad o alergia a los componentes activos e inertes del preparado. Está contraindicada en mujeres embarazadas o a madres en periodo de lactancia; o en mujeres jóvenes en edad fértil, ya que hay poca evidencia publicada de su seguridad en los primeros meses del embarazo.Sólo se administra cuando dichas pacientes tengan escasas probabilidades de concebir y el médico haya analizado costo/beneficio del tratamiento con Salmeterol/ Fluticasona.

EFECTOS INDESEABLES: El uso de este medicamento puede producir los siguientes efectos que normalmente no requieren atención médica: Efectos indeseables propios del tratamiento con B2- agonistas, tales como temblor, palpitaciones subjetivas y cefalea, pero tienden a ser transitorias y disminuyen con el tratamiento regular. Excepcionalmente, ha habido comunicaciones de calambres musculares.Puede producirse ronquera y candidiasis de la boca y garganta. En tales casos, el paciente debe enjuagarse la boca después de la inhalación.

REACCIONES ADVERSAS: Como con todo otro producto administrado por inhalación, se ha reportado raros casos de hipersensibilidad, en particular broncoespasmo paradojal, con aumento inmediato de las sibilancias después de la dosis. Esto debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida, y deberá cesarse inmediatamente el uso del inhalador , evaluar al paciente, y de ser necesario instituir un tratamiento alternativo. En algunos pacientes puede producir arritmias cardiacas (incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y extrasístoles). Ha habido comunicaciones de artralgia y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo exantema, edema y angioedema.

INTERACCIONES: Los fármacos betabloqueantes selectivos y no selectivos no se prescribirán a pacientes con obstrucción reversible de vías respiratorias, a menos que existan razones que obliguen a ello.No se han realizado estudios específicos de Interacciones. Debido a las bajas concentraciones del fármaco que se logran tras su inhalación, es improbable que exista alguna implicación por interacción con otro fármaco.Tener en consideración cuando se administra Fluticasona con ketoconazol u otros inhibidores del citocromo P450 -3 -A 4 en largos períodos de tiempo.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: Los resultados extraídos del programa de investigación toxicológica han demostrado que Salmeterol Xinafoato se tolera localmente muy bien. Los animales toleran también altos niveles sistémicos y los efectos observados se asociaron predominantemente con una actividad farmacológica exagerada. Los estudios de toxicidad reproductiva y de oncogenicidad mostraron los efectos típicos asociados a los agonistas ƒÒ2.

Embarazo y Lactancia: El uso durante el embarazo deberá considerarse sólo si el beneficio esperado para la madre es superior a cualquier posible riesgo para el feto. Dado que no hay experiencia con el empleo de Salmeterol y Fluticasona en madres lactantes, su uso en tales circunstancias deberá considerarse sólo si el beneficio para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el niño.

Mecanismo de acción: Salmeterol es un agonista beta 2. Estos receptores están presentes en gran cantidad en los pulmones y se localizan en el músculo liso. El estímulo de este agonista beta 2 sobre los receptores es la relajación del músculo liso bronquial que produce broncodilatación y un aumento del en la corriente de aire bronquial. Se cree que estos efectos son mediados, en parte, por la actividad aumentada de adenilciclasa, una enzima intracelular responsable de la formación de AMPc. Salmeterol puede inhibir la broncoconstricción producida por la histamina, metacolina y ejercicio. Además, el Salmeterol parece inhibir la fase tardía de broncocostricción inducida por el alergeno, la cual aparece normalmente después del efecto broncodilatador de agentes de corta duración. Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 hrs.) de los receptores ƒÒ2 adrenérgicos, que posee una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor. Estas propiedades farmacológicas de Salmeterol confieren una protección más eficaz frente a la broncocostricción inducida por histamina y una broncodilatación más prolongada que dura por lo menos 12 hrs., en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores ƒÒ2 adrenérgicos convencionales de corta duración de acción. Salmeterol ha demostrado en ensayos in vitro ser un inhibidor, potente y de larga duración de la liberación, en el pulmón humano, de mediadores procedentes de los mastocitos, tales como histamina, leucotrienos y prostaglandinas D2. En el hombre, Salmeterol inhibe la respuesta al alergeno inhalado, tanto en la fase inmediata como en la tardía, persistiendo ésta última durante más de 30 hrs. tras una dosis única, cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. Salmeterol atenúa, tras dosis única, la hiperreactividad bronquial. Fluticasona es un agonista de los receptores de glucocorticoides, con una afinidad 18 veces mayores que decametasona, a veces dos veces mayor que beclometasona-17-monopropionato(BMP), y 3 veces mayor que budesonida.

El mecanismo preciso de acción sobre el asma es desconocido. Los glucocorticoides inhiben múltiples tipos de células; eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, mastocitos, también la producción o secreción de mediadores como; histamina, leucotrienos y citoquinas involucradas en la respuesta asmática. Esta acción antiinflamatoria de glucocorticoide contribuye a la eficacia en el asma. El mejoramiento del asma puede comenzar al inicio del tratamiento o dentro de las 24 horas. El tratamiento se mantiene estable por días o más tiempo, después, de discontinuar el tratamiento. Destino en el orgnismo: Salmeterol:Después de la administración oral, una mínima cantidad de droga es absorbida sistemáticamente, para producir una concentración plasmática de 0,1-0,2 ug/L en sujetos sanos. El inicio del efecto terapéutico se observa en un 15% de mejoramiento en la fuerza de flujo expiratorio en un segundo (FEV1) . Esto ocurre en aprox. 14 minutos con Salmeterol comparado con 7 minutos con salbutamol. Los efectos peak comparados con Salmeterol son observados 3-4 hrs. después de la inhalación oral.Salmeterol produce similar aumento de peaks de PEFR (peak expiratpry flow rates) y FEV1.La unión a proteínas es aprox. un 94-98% de la concentración sérica. El metabolismo ocurre vía hidroxilación, la excreción es principalmente fecal.La vida media de eliminación de Salmeterol vía oral es de 3-5 hrs. Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos del efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de algunos datos sobre la farmacocinética de Salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la valoración del fármaco en plasma, debido a las muy bajas concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la inhalación de la dosis. Se puede detectar ácido hidroxinaftoico en la circulación sistémica, alcanzando concentraciones estables de unos 100ng/mL, tras la administración regular de Salmeterol Xinafoato.Estas concentraciones son de hasta 1.000 veces más bajas que los niveles estables observados en los estudios de toxicidad y, en los estudios de administración regular a largo plazo (más de 12 meses) en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, han mostrado no producir efectos perjudiciales.Fluticasona:La distribución de fluticasona en el organismo es la siguiente: Aprox. 10% es perdido durante la inhalación, sobre un 20% puede llegar al pulmón produciendo el efecto terapéutico local. Aprox. 70% es ingerido con absorción limitada desde el intestino. La droga absorbida desde el intestino es inactivada por el efecto primer paso en el hígado. El principal metabolito de fluticasona propionato, es el ácido carboxílico 17-ƒÒ, no posee actividad glucocorticoidea, debido a que perdió un éster en el C17 ƒÒ. El clearance plasmático de fluticasona puede ser corregido por el hematocrito, dando un clearance plasmático de 1500 mL/min. aprox. igual al flujo sanguíneo hepático (unión de fluticasona a glóbulos rojos es débil y reversible). La biodisponibilidad oral de fluticasona es casi despreciable. El volumen de distribución es aprox. 3,7 L/Kg. El porcentaje promedio de fluticasona unida a las proteínas plasmaticas es 91%. Siguiendo una administración i.v., fluticasona tiene una vida media de eliminación de aprox. 3 horas. Menos del 5% de la dosis es excretada en la orina como metabolitos, el resto de fluticasona es excretada en las heces como tal y metabolitos.

PRECAUCIONES: Úsese solo por indicación médica y bajo supervisión médica. Debe verificarse la técnica de inhalación del paciente para asegurar que la activación del inhalador esté sincronizada con la inspiración, para conseguir una entrega óptima del fármaco a los pulmones. Salmeterol debe administrarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis.Este producto no está destinado para el alivio de los síntomas asmáticos agudos, para los cuales se requiere la administración de un broncodilatador de corta duración de acción (p. ej., salbutamol). Se aconsejará a los pacientes que dispongan de tal medicación de rescate. Si los pacientes notaran que el tratamiento broncodilatador de corta duración para el alivio de los síntomas pierde eficacia o que necesitan más inhalaciones, deberán solicitar consejo médico. Las exacerbaciones severas de asma aguda deben ser tratadas en la forma habitual.Se debe informar a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje positivo. Se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia coronaria, problemas con el ritmo cardiaco, cardiomiopatía obstructiva, cualquier otra afección cardiaca, hipertensión severa o hipertiroidismo. En caso de infección broncopulmonar, un tratamiento adecuado es necesario para favorecer una difusión apropiada del producto por las vías respiratorias. El manejo del asma debe seguir un programa escalonado y la respuesta del paciente debe sermonitoreada clínicamente por pruebas de función pulmonar. En aquellos pacientes considerados en riesgo, debería considerarse el monitoreo con flujometría diaria.El inhalador no es para el uso en ataques agudos sino para el tratamiento de rutina a largo plazo. La falta de respuesta o las exacerbaciones graves del asma deben tratarse aumentando la dosis del inhalador y, si fuera necesario, administrando un esteroide vía sistémica o un antibiótico, si hubiera alguna infección.Los pacientes que han sido tratados con esteroides generales durante largos períodos o a una dosis elevada pueden padecer de supresión adrenocortical. En estos casos, la función adrenocortical debe vigilarse con regularidad y debe reducirse con cautela la dosis de esteroides sistémicos. Algunos pacientes se sienten mal durante la fase de retiro de los corticoides sistémicos, pese al mantenimiento o mejoría de la función respiratoria. Debe animárseles a que continúen con la fluticasona. Los pacientes que hayan abandonado los esteroides orales y cuya función adrenocortical esté aún dañada deberán llevar consigo una tarjeta de aviso que indique que pueden necesitar esteroides generales suplementarios en caso de estrés, por ejemplo: ataques de asma severos, infecciones torácicas, intervenciones quirúrgicas, traumatismos, etc. El reemplazo del tratamiento a base de esteroides sistemicos por inhalación puede desenmascarar alergias tales como rinitis alérgica o eccema, que habían sido controladas por el medicamento vía sistémica. Estas alergias deben tratarse sintomáticamente con antihistamínicos o preparados tópicos, incluyendo esteroides tópicos. El tratamiento con inhalador de Salmeterol/fluticasona no debe discontinuarse abruptamente. Al igual que con todos los esteroides vía inhalatoria es necesario un cuidado especial en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o inactiva.

POSOLOGÍA: Vía inhalación oral. Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente este producto, a fin de obtener un beneficio óptimo, aun cuando estén asintomáticos.Los pacientes deberán ser examinados regularmente por un médico, de manera que la dosis que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. La dosis deberá ajustarse a fin de que sea la más baja con la que se mantenga un control efectivo de los síntomas. En caso de mantenerse el control de los síntomas con la dosis más baja de la combinación, el siguiente paso podría consistir en probar el tratamiento con un corticosteroide por vía inhalatoria únicamente.Los pacientes deberán recibir la dosis que contenga la cantidad apropiada de propionato de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Si un paciente individual necesitara una posología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas de beta-agonistas y/o corticosteroide.

Dosis recomendadas:

• Adultos y adolescentes de 12 y más años de edad:Una inhalación (50 mcg de salmeterol y 100 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día, o bien, una inhalación (50 mcg de salmeterol y 250 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día, o bien, una inhalación (50 mcg de salmeterol y 500 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día.

• Niños de 4 y más años:Una inhalación (50 mcg de salmeterol y 100 mcg de propionato de fluticasona) dos veces al día.No se dispone de datos acerca del uso de éste producto en niños menores de 4 años.

Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para usar éste inhalador en pacientes con insuficiencia hepática.

SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS: Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea y taquicardia. Los antídotos preferidos son fármacos bloqueantes betaadrenérgicos cardioselectivos, los cuales deberán usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncospasmo. Si el tratamiento con ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista b, deberá considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. También puede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposición de potasio. La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función corticosuprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función corticosuprarrenal se recupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma. Sin embargo, si se continúa con una posología más alta que la recomendada durante periodos prolongados, puede originarse cierto grado de supresión corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva corticosuprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarse la terapia con el inhalador con una posología adecuada para el control de los síntomas.

DESCRIPCIÓN: Salmeterol es un agonista beta 2 adrenérgico muy selectivo, posee una duración más larga de acción que otros agonistas beta 2, permitiendo ser dosificado dos veces/día.La eliminación de Salmeterol es retardada debido a que se adhiere a un nicho especial llamado exositio. Se encaja y desencaja de forma alternante en el nicho estimulador, causando una estimulación no continua del receptor. Por esto no se han visto ni taquifilaxia, ni hiposensibilidad, ni disminución en la función pulmonar con el uso prolongado del medicamento hasta el momento. En pediatría se indica para el asma nocturna, asma por ejercicio y para pacientes con mal control del asma crónico, siempre y cuando ya estén recibiendo anti-inflamatorios inhalados en dosis altas y no tengan mejoría. Los broncodilatadores no deberán ser el único o principal tratamiento en pacientes con asma grave o inestable. El asma grave requiere una vigilancia médica regular por el posible riesgo al que pueda verse sometida la vida del paciente. Los pacientes con asma grave tienen síntomas constantes y frecuentes exacerbaciones, capacidad física limitada y flujo espiratorio máximo por debajo del 60% del basal, con una variabilidad superior al 30%, que generalmente no retorna completamente a la normalidad tras la administración de un broncodilatador. Estos pacientes requerirán una dosis elevada por vía inhalatoria (por ej. ƒ® 1 mg/día de dipropionato de beclometasona)o terapia corticosteroidea por vía oral. Junto a una terapia esteroidea óptima de fondo, Salmeterol puede ofrecer un tratamiento sintomático adicional. Fluticasona tiene una fuerte selectividadpor los receptores de glucocorticoides, en menor grado por los progestágenos, encontrándose casi no actividad en receptores andrógenos y mineralocorticoides. Fluticasona ha sido comparada con otros corticoides en una variedad de sistemas preclínicos in vitro y in vivo, y ha demostrado tener una potencia superior en todos los casos. Fluticasona tiene 2-3 veces mayor afinidad por los receptores de glucocorticoides, que budesonida, o 17-beclometasona monopropionato, el metabolito activo de beclometasona dipropionato(BDP). En el mismo sistema, fluticasona tiene 15-20 veces mayor afinidad que decametasona. Fluticasona es 2-3 veces más potente que budesonida o beclometasona dipropionato.Además Fluticasona es 2-3 veces más potente como inhibidor de proliferación de células T, que budesonida, y aprox. 20 veces más potente que decametasona. A iguales dosis, Fluticasona muestra una mayor eficacia y tiene un perfil de seguridad similar que beclometasona dipropionato y budesonida.Fluticasona a mitad de dosis que beclometasona dipropionato y budesonida, posee a lo menos, la misma eficacia, pero posee un mejor perfil de seguridad. En un estudio realizado en un periodo de 12 meses, en 250 pacientes con moderado a severo asma, se comparó la administración de 1.500 ƒÝg/día de Fluticasona, con 1.500 ƒÝg/día beclometasona dipropionato (BDP).El PEFR (peak expiratory flow rates) en la mañana fue mejorado con ambos tratamientos, sin embargo, fue significativamente mayor en pacientes tratados con fluticasona que con BDP (p<0,005).

El efecto con Fluticasona fue más rápido, que con BDP. El grupo tratado con Fluticasona presentó menos exacerbaciones que las tratadas con BDP. Significativamente pocos pacientes del grupo tratados con Fluticasona experimentaron exacerbaciones de asma severa en comparación con el grupo tratado con BDP ( p<0,02). Esta es una importante observación, por que la frecuencia y severidad de las exacerbaciones asmáticas son marcadores de control efectivos de la enfermedad.En 390 niños con suave y moderada asma, se realizó un estudio por 6 semanas, en el cual se administro a un grupo Fluticasona 200 ƒÝg/día, y a otro BDP 400 ƒÝg/día.Este estudio demostró que el promedio de PEF basal incrementaba con cada semana de tratamiento en ambos grupos. La mejoría del PEF basal se vio en el grupo tratado con fluticasona (24L/min a la sexta semana). Este fue significativamente mayor que el grupo tratado con BDP.(19L/min a la sexta semana) (p<0,05). En conclusión, Fluticasona posee mayor efectividad que BDP, cuando se administran dosis equivalentes. Fluticasona tiene a lo menos el mismo efecto, al administrar la mitad de dosis que BDP. Un estudio realizado por 6 semanas, sobre 650 adultos con asma severa, se comparo la administración de 1000 ƒÝg/día de fluticasona,2000 ƒÝg/día de fluticasona, 1600 ƒÝg/día de budesonida. Ambas dosis de Fluticasona mostraron ser superiores que budenosina en mejoramiento de función pulmonar. Quedo demostrado que fluticasona es más potente que budesonida. Fluticasona es al menos igual de efectiva, cuando se administra a la mitad de dosis de budesonida. El estudio que comparo la administración de fluticasona 1500 ƒÝg/día, con BDP 1500 ƒÝg/día, mostró que ninguno de ellos reducía significativamente el cortisol sérico durante un periodo de 12 meses. De hecho, niveles de cortisol sérico incrementaron con ambos tratamientos. De ésta manera, los efectos adversos sistémicos no aumentan con el mejoramiento en la eficacia de fluticasona sobre BDP. Un estudio comparativo de fluticasona 400 ƒÝg/día, con budesonida 400 ƒÝg/día, revelo elevación de los niveles de cortisol, en ambos tratamientos. Pacientes tratados con fluticasona tuvieron un significativo aumento de niveles de cortisol comparados con los tratados con budesonida (p=0,02 a la 4 semana, p=0,07 a la 8 semana). En este estudio, fluticasona produjo una notable mejoría en la función pulmonar, que budesonida, indicando superior eficacia. Los estudios de comparación de dosis equivalentes muestran que fluticasona administrada a la misma dosis que beclometasona dipropionato o budesonida; es más efectiva clínicamente, pero no incrementa los efectos adversos sistemicos como muestran los niveles de cortisol plasmáticos. Un estudio doble ciego, randomizado, realizado en grupos paralelos, con control de placebo, investigo la eficacia y tolerancia de fluticasona aerosol 25, 50, o 100 mg administrados por 12 semanas. Primero se administro como terapia de mantención en pacientes con asma leve a moderada, que no fue controlada adecuadamente por inhalación de agonistas beta (albuterol). Resultados: En todos, fluticasona comparada con placebo fue asociada con una significante (p<0,5) mejoría en la función pulmonar, sin necesidad de recurrir al uso de albuterol. Valores medidos de PEFR por paciente fueron significativamente altos (p<0,5) y el uso de albuterol fue significativamente bajo(p<0,5) comenzando 3-5 días después de iniciar la terapia en los grupos tratados con fluticasona, comparados con el grupo que recibió el placebo. Las máximas mejorías en FEV1 fueron encontradas durante la segunda semana de tratamiento y se mantuvieron durante el curso de la terapia. No se encontraron diferencias significativas de eficacia de fluticasona en los grupos que se administro distintas dosis de fluticasona. Además, los efectos adversos fueron similares para estos grupos. Fluticasona demostró no tener potencial tumorogénico en estudios realizados con dosis orales sobre 1,0 mcg/Kg (aprox. 2 veces el máximo de dosis humana por inhalación diaria, basado en mcg/m2) por 78 semanas en el ratón o inhalación sobre 57mcg/Kg ( aprox. ¼ de dosis por inhalación máxima diaria basada en mcg/ m2 ) por 104 semanas en la rata. Fluticasona no induce a mutación genética en células eucarioticas o procarioticas in vitro. No se ha observado efecto clastogénico en cultivos de linfocitos periféricos in vitro cuando se administran altas dosis por vía oral o subcutánea. Además, el compuesto no retarda la división de eritroblastos en la médula ósea.

PRESENTACIÓN: Envase con un inhalador que proporciona 120 inhalaciones.

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