COMPOSICION

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Clopidogrel (como sulfato) 75 mg. Excipientes c.s: Lactosa anhidra. Celulosa microcristalina. Croscarmelosa sódica. Estearato de magnesio. Talco. Dióxido de silicio coloidal. Macrogol 6000. Hipromelosa. Dióxido de titanio. Polisorbato 80 y colorante FD & C Rojo N°40.

INDICACIONES: Reducción de sucesos ligados a la ateroesclerosis (infarto del miocardio, accidente vascular cerebral), en los enfermos que presentan antecedentes de manifestaciones clínicas de ateroesclerosis definidas por un accidente vascular cerebral isquémico (ocurrido hace más de 7 días y menos de seis meses), un infarto del miocardio (ocurrido hace algunos días a menos de 35 días) o una arteriopatía obliterante de miembros inferiores establecidos.

FARMACOCINETICA: El Clopidogrel es absorbido rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg/día. Los niveles plasmáticos de la molécula inalterada son, sin embargo, muy bajos y por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg) a partir de la segunda hora después de la toma. Los datos de eliminación urinaria de metabolismo de Clopidogrel indican que el nivel de absorción es igual al menos a 50%. El Clopidogrel sufre una biotransformación importante a nivel hepático y el metabolito principal, desprovisto de actividad farmacológica es el derivado ácido carboxílico que constituye cerca del 85% del nivel plasmático de los productos circulantes. La concentración plasmática máxima de este metabolito (que se ubica alrededor de 3 mg/ml después de dosis repetidas de 75 mg) se observa una hora aproximadamente después de la administración. El Clopidogrel es una pro-droga. El metabolito activo, un derivado tiol, está formado por oxidación de Clopidogrel en 2-oxo-clopidogrel de una hidrólisis. La etapa de oxidación está regulada principalmente por las iso-enzimas 286 y 344 de citocromo P450 y, en una menor proporción por las iso-enzimas 1A1, 1A2 y 2C19. El metabolito activo tiol, que ha sido aislado in vitro, se fija rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sido detectado en el plasma. En la gama de posologías de 50 mg a 150 mg de Clopidogrel, el metabolito principal circulante presenta una farmacocinética lineal (concentraciones plasmáticas proporcionales a la dosis). In vitro el Clopidogrel y su principal metabolito circulante se une de manera reversible a proteínas plasmáticas humanas (nivel de unión respectivo de 98% y de 94%). Esta unión a proteínas no es saturable in vitro sobre una amplia gama de concentraciones. Después de la administración por vía oral de una dosis, marcada de Clopidogrel con C14 en el hombre, aproximadamente 50% de la dosis es eliminada en la orina y 46% en las heces, en el curso de las 120 horas que siguen a la administración. La vida de eliminación del metabolito principal circulante ha sido de 8 horas después de la administración de una dosis única después de administración repetida. Después de una administración repetida de 75 mg por día, los niveles plasmáticos del metabolito principal circulante han sido más bajos en los pacientes que presentan una insuficiencia renal severa (clearance de la creatina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes que presentan una insuficiencia renal moderada (clearance de la creatina entre 30 y 60 ml/min) y en relación a los niveles observados en los otros estudios conducidos en los voluntarios sanos. Aunque el nivel de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ADP haya sido más bajo (25%) que aquel observado en los pacientes sanos, el alargamiento del tiempo de sangría ha sido similar al alargamiento constatado en los pacientes sanos que hayan recibido 75 mg de Clopidogrel por día. Por otro lado la tolerancia clínica ha sido buena en todos los enfermos. Una dosis diaria de 75 mg de Clopidogrel durante 10 días ha sido bien tolerada. En consecuencia un efecto directo (toxicidad ligera) o indirecta (sabor poco agradable) no puede ser excluido.

CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o cualquier otro constituyente del medicamento.

• Insuficiencia hepática severa.

• Lesión hemorrágica evolutiva tal como úlcera gastroduodenal o hemorragia intracraneana.

• Embarazo y Lactancia.

EFECTOS INDESEABLES: La tolerancia al Clopidogrel ha sido estudiada en más de 11.300 enfermos, de los cuales más de 7.000 han sido tratados durante un año o más. En el plano de un gran ensayo clínico controlado (CAPRIE), la comparación con el ácido acetil salicílico 325 mg/día ha mostrado que la tolerancia de Clopidogrel 75 mg/día es satisfactoria. La tolerancia global de Clopidogrel en este estudio ha sido comparable a aquella del ácido acetil salicílico independientemente de la edad, del sexo y de la raza. Los efectos indeseables notables en el plano clínico que han sido registrados en el curso de estudio CAPRIE están presentes más abajo.

Problemas Hemorrágicos: En los enfermos tratados por Clopidogrel o por ácido acetil salicílico el nivel de frecuencia global de sangramiento ha sido de 9,3%. El nivel de frecuencia de episodios severos era de 1,4% bajo Clopidogrel y de 1,6% para ácido acetil salicílico. En los enfermos que han recibido el Clopidogrel, la frecuencia de producción de sangramientos gastrointestinales ha sido de 2% y ha necesitado una hospitalización en el 0,7% de los casos. En los enfermos que han recibido ácido acetil salicílico, la frecuencia de producción de sangramientos correspondientes han sido de 2,7% y de 1,1 % respectivamente. El nivel de frecuencia de otras hemorragias ha sido más elevado en los enfermos que reciben Clopidogrel comparado con el ácido acetil salicílico (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, el nivel de frecuencia de sucesos severos era similar en los grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los sucesos informados más frecuentemente en los dos grupos tratados han sido, equimosis, hematoma y epistaxis. Los otros sucesos menos frecuentemente informados han sido, los hematomas, las hematurias y los sangramientos oculares (principalmente Conjuntivales). En el nivel de frecuencia de sangramientos intracraneanos ha sido de 0,4% en los enfermos que reciben Clopidogrel y de 0,5% en los enfermos que reciben ácido acetil salicílico.

Aparato Digestivo: Los efectos adversos más frecuentemente informados han sido: dolor abdominal, dispepsia, diarrea y náuseas. Otros sucesos menos frecuentemente informados han sido, constipación , dolor de dientes, vómitos, flatulencia y gastritis.

Anomalias Cutáneas y de sus anexos: Reacciones de hipersensibilidad han sido informadas: ellas corresponden principalmente a reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritema, urticaria) y/o plúrito. Casos raros de broncoespasmo, de angioedema o de reacciones anafilactoídeas han sido observadas. Luego de la puesta en marcha, casos muy raros de púrpura trombopénica (PTT) han sido informada (1 caso sobre 200.000 pacientes expuestos) .

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Warfarina (ver advertencias y precauciones de empleo).

• Acido Acetil Salicílico: La administración simultánea de 5,00 mg de ácido acetil salicílico dos veces por día durante un día no ha modificado de manera significativa el alargamiento del tiempo de sangría provocado por el Clopidogrel. La tolerancia por largo tiempo de una administración simultánea de ácido acetil salicílico y de Clopidogrel no ha sido evaluada (ver advertencias y precauciones de empleo).

• Heparina: La administración simultánea de Heparina no ha modificado la agregación plaquetaria debido a Clopidogrel.

• Trombolíticos: La tolerancia de la administración simultánea de Clopidogrel con otros trombolíticos no ha sido evaluada e impone la prudencia (ver advertencias y precauciones de empleo).

• Antiinflamatorios no esteroides (AINES): No se ha establecido actualmente que el riesgo de aumento de sangramiento gastrointestinal existe con todos los AINES. La administración conjunta de Clopidogrel no ha modificado los parámetros farmacocenéticos de la Digoxina y aquellos de la Teofilina. Los antiácidos no han tenido influencia sobre la absorción de Clopidogrel. Los datos del estudio CAPRIE muestran que la asociación de Clopidogrel con la Tolbutamida y la Fenitoína es bien tolerada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE EMPLEO: En los enfermos en fase aguda de infarto del miocardio, el tratamiento por Clopidogrel no debe ser instaurado en los primeros días. En la ausencia de datos, el Clopidogrel no está recomendado en angor inestable, en la angioplastía transluminal (con posición start), en los puentes aorto coronarios y en la fase aguda de accidentes vasculares cerebrales isquémicos (de fecha menor a 7 días). Como los otros antiagregantes plaquetarios, el Clopidogrel debe ser utilizado con prudencia en caso de riesgo hemorrágico ligado a un traumatismo, a una intervención quirúrgica o a toda otra causa. En el caso de una intervención quirúrgica programada y si el efecto antiagregante plaquetario no es adecuado, es conveniente detener el tratamiento por Clopidogrel 7 días antes de la intervención. El Clopidogrel alarga el tiempo de sangría; es conveniente utilizar con prudencia en caso de lesión susceptible de producir una hemorragia (en particular gastrointestinal e intraocular). No se dispone de datos limitados relacionados con la utilización de Clopidogrel en los enfermos que tienen una insuficiencia renal. El Clopidogrel será entonces utilizado con prudencia en este tipo de enfermo. De igual modo, la experiencia con Clopidogrel está limitada en los enfermos que presentan una insuficiencia hepática moderada susceptible de producir una diátesis hemorrágica. El Clopidogrel será utilizado entonces con prudencia en esta población. La administración simultánea de Clopidogrel y de Warfarina no está recomendada, ésta asociación puede aumentar la intensidad del sangramiento. Teniendo en cuenta un posible aumento del riesgo de sangramiento, la administración conjunta de Clopidogrel con el ácido acetil salicílico. Los antiinflamatorios no esteroides, la Heparina o los trombolitos imponen la prudencia (ver interacciones). Los medicamentos pueden provocar lesiones gastrointestinales (como los AINES). Deben ser utilizados con prudencia en los enfermos tratados por el Clopidogrel (ver interacciones).

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACION

Adulto y pacientes geriátricos: 1 comprimido de Clopidrogel de 75 mg en una toma diaria, administrada en el curso o fuera de las comidas.

PRESENTACION: Envase de 30 comprimidos recubiertos

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