COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco ampolla con polvo liofilizado contiene: Melfalan clorhidrato 50 mg. Excipientes: Polividona K12, ácido clorhidrico.

Cada frasco ampolla con solvente diluyente contiene: Citrato de sodio, etanol 98%, propilenglicol, agua para inyectables.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

ALKERAN Inyectable, en las dosis intravenosas convencionales, puede ser usado en el tratamiento de:

• Mieloma múltiple: ALKERAN Inyectable, ya sea solo o en combinación con otros medicamentos citotóxicos, es tan efectivo como la formulación oral para el tratamiento de mieloma múltiple.

• Cáncer avanzado de ovario: ALKERAN Inyectable, al administrarse solo o en combinación con otros agentes citotóxicos, produce una respuesta objetiva en aproximadamente 50% de las pacientes con adenocarcinoma avanzado de ovarios, cuando se administra sólo o en combinación con otros citotóxicos.

ALKERAN Inyectable, en dosis intravenosas altas, puede ser usado en el tratamiento de:

• Mieloma múltiple: se han logrado remisiones completas hasta en el 50% de los pacientes que recibieron dosis altas de ALKERAN Inyectable, con o sin factor de rescate de las células del tronco hematopoyético, ya sea como tratamiento de primera línea o para consolidar una respuesta a la quimioterapia citorreductiva convencional.

• Neuroblastoma avanzado en niños: se han utilizado dosis altas de ALKERAN Inyectable con factor de rescate de células del tronco hemotopoyético, solas o en combinación con radioterapia y/u otras drogas citotóxicas, para consolidar la respuesta al tratamiento convencional.

Se demostró un aumento significativo en la duración de supervivencia sin remisiones de la enfermedad, en un estudio en perspectiva al azar de dosis altas de ALKERAN Inyectable contra ningún tratamiento posterior.

FORMA FARMACÉUTICA: Polvo liofilizado para solución inyectable, con solvente.

CONTRAINDICACIONES: ALKERAN no se deberá administrar en pacientes que hayan sufrido previamente una reacción de hipersensibilidad al melfalan.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha estudiado el potencial teratogénico de ALKERAN. En vista de sus propiedades mutagénicas y su similitud estructural con compuestos teratogénicos conocidos, es posible que el melfalan pueda causar defectos congénitos en la descendencia de pacientes que fueron tratados con el medicamento.

ALKERAN causa supresión de la función ovárica en mujeres premenopáusicas, dando como resultado amenorrea en un número significativo de pacientes.

Existe evidencia, a partir de algunos estudios en animales, que ALKERAN puede tener un efecto adverso en la espermatogénesis. Por lo tanto, es posible que ALKERAN ocasione esterilidad temporal o permanente en los pacientes masculinos.

Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, se deberán tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando alguno de los integrantes de la pareja esté recibiendo ALKERAN.

Se debe evitar el uso de melfalan cuando sea posible durante el embarazo, particularmente durante el primer trimestre. En cualquier caso individual, se deberá evaluar el riesgo potencial para el feto contra el beneficio esperado para la madre.

Las madres que estén recibiendo ALKERAN no deben amamantar a sus hijos.

EFECTOS INDESEABLES: Para este producto no existe documentación clínica reciente, que pueda ser utilizada como apoyo para determinar la frecuencia de efectos indeseables. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia, dependiendo de la indicación y dosis recibida, así como también cuando se administra con otros agentes terapéuticos.

Las siguientes designaciones de frecuencia han sido utilizadas para la clasificación de la incidencia de efectos indeseables: Muy comunes >1/10, comunes >1/100 y <1/10, no comunes >1/1000 y <1/100, raros >1/10,000 y <1/1000, muy raros <1/10,000, desconocido (cuando no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la Sangre y Sistema Linfático

• Muy comunes: depresión de la médula ósea que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia.

• Raros: anemia hemolítica

Transtornos del Sistema Inmune

• Raros: reacciones alérgicas (ver Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo).

Las reacciones alérgicas a ALKERAN tales como la urticaria, edema, exantema cutáneo y choque anafiláctico, han sido reportadas con poca frecuencia después de una administración inicial o subsecuente, particularmente después de la administración intravenosa. También se ha reportado raramente paro cardiaco, en asociación con dichos eventos.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales

• Raros: neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar (incluyendo reportes de fallecimientos).

Trastornos Gastrointestinales

• Muy comunes: nausea, vómito y diarrea; estomatitis con dosis altas

• Raros: estomatitis a dosis convencionales.

La incidencia de diarrea, vómito y estomatitis se han convertido en efectos de toxicidad limitante de la dosis, en pacientes que reciben dosis altas de ALKERAN por vía intravenosa, en asociación a autotransplante de médula ósea. El tratamiento previo con ciclofosfamida parece reducir la severidad del daño gastrointestinal inducido por dosis altas de ALKERAN, por lo que deberá consultarse la literatura médica para mayores detalles.

Trastornos Hepatobiliares

• Raros: trastornos hepáticos que van desde alteración de las pruebas de funcionamiento hepático, hasta manifestaciones clínicas tales como hepatitis e ictericia; enfermedad veno-oclusiva posterior al tratamiento con dosis altas

Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo

• Muy comunes: alopecia con dosis altas

• Comunes: alopecia a dosis convencionales

• Raros: exantema maculopapular y prurito (ver Trastornos del Sistema Inmune).

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: Inyección, posterior a la perfusión aislada en miembros:

• Muy comunes: atrofia muscular, fibrosis muscular, mialgia, aumento en las concentraciones sanguíneas de creatina fosfocinasa.

• Común: síndrome compartimental

• Desconocidos: necrosis muscular, rabdomiólisis

Trastornos Renales y de Vías Urinarias

• Común: Se ha observado elevación temporalmente significativa de la urea en sangre, las etapas tempranas de la terapia con ALKERAN en pacientes de mieloma con daño renal.

Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración

• Muy comunes: sensación subjetiva y transitoria de calor y/o comezón u hormigueo.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: No hay información.

INCOMPATIBILIDADES: ALKERAN Inyectable no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa, y se recomienda que ÚNICAMENTE se use Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio al 0.9% p/v.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos (véase Advertencias y Precauciones).

El ácido nalidíxico en combinación con dosis altas de ALKERAN intravenoso ha causado muertes en niños debido a enterocolitis hemorrágica.

Se ha descrito el daño en la función renal en pacientes con transplante de médula ósea, quienes estuvieron condicionados con dosis altas de ALKERAN intravenoso y quienes, subsecuentemente, recibieron ciclosporina para prevenir el rechazo del injerto.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: ALKERAN es un agente citotóxico activo para uso bajo la dirección de médicos con experiencia en la administración de tales agentes.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones inmunodeficientes. Por tanto, no se recomiendan inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

ALKERAN Solución Inyectable puede causar daño del tejido local si ocurre una extravasación y, consecuentemente no debe ser administrado por inyección directa en una vena periférica. Se recomienda que ALKERAN Solución Inyectable se administre lentamente en una solución de infusión que se esté administrando rápidamente vía un acceso venoso previamente lavado o via una línea venosa central.

En vista de los riesgos implicados y el nivel de cuidado de apoyo requerido, la administración de dosis altas de ALKERAN Inyectable deberá ser confinada a los centros especializados que cuenten con las instalaciones adecuadas, y sólo deberá ser administrado por personal clínico con experiencia.

En pacientes que reciben dosis altas de ALKERAN Inyectable, se deberán tomar las consideraciones necesarias para la administración profiláctica de agentes antiinfecciosos y la administración de productos sanguíneos, según sea requerido.

Se deberán tomar las consideraciones necesarias para asegurar un estado de desempeño y función orgánica adecuados antes de usar dosis altas de ALKERAN Inyectable.

Manejo seguro de ALKERAN: Ver Instrucciones sobre su Uso/Manejo.

El manejo de las formulaciones de ALKERAN deberá seguir las guías para el manejo de medicamentos citotóxicos de acuerdo a las recomendaciones y/o regulaciones locales vigentes (por ejemplo, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain Working Party on the Handling of Cytotoxic Drugs).

Monitoreo: Dado que ALKERAN es un potente agente mielosupresor, es esencial prestar una atención cuidadosa al monitoreo de hemogramas para evitar la posibilidad de una mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia de médula ósea irreversible.

Puede continuar un descenso en los recuentos de células sanguíneas después de que el tratamiento se ha detenido, así que al primer signo de una caída importante anormal en la cuenta de leucocitos o plaquetas, se deberá interrumpir el tratamiento de forma temporal.

ALKERAN se deberá usar con precaución en pacientes que hayan estado sometidos a una radioterapia o quimioterapia recientes, en vista del incremento en la toxicidad de la médula ósea.

Deterioro renal: La eliminación de ALKERAN puede ser reducida en pacientes con insuficiencia renal, quienes también puedan tener probablemente supresión urémica de la médula ósea. Por lo tanto, puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver Posología y Método de Administración), y estos pacientes deberán ser observados de cerca.

Mutagenicidad: Se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes que son tratados con el medicamento.

Carcinogenicidad: Se ha comuinicado que el melfalano, al igual que otros agentes alquilantes es leucemogénico. Se han reportado casos de leucemia aguda que se presentan después del tratamiento con ALKERAN en enfermedades como amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulinemia, síndrome de aglutinina fría y cáncer de ovario.

Una comparación de pacientes con cáncer de ovario que recibieron agentes alquilantes con aquellas que no mostraron haber empleado el uso de agentes alquilantes, incluyendo melfalan, hubo un aumento significativo en la incidencia de leucemia aguda.

El riesgo leucemogénico deberá ser balanceado contra el beneficio terapéutico potencial cuando se considere el uso de melfalan.

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO

Manejo seguro de ALKERAN Inyectable: ALKERAN Inyectable deberá ser preparado para su administración ya sea por o bajo la supervisión directa de un farmacéutico que esté familiarizado con sus propiedades y requerimientos para su manejo seguro.

ALKERAN Inyectable deberá ser preparado para su uso en la unidad aséptica de una farmacia equipada con un gabinete de flujo laminar vertical apropiado. Donde esta instalación no esté disponible, se puede usar un cuarto lateral especialmente designado de una sala de hospital o clínica.

El personal que prepare o maneje ALKERAN Inyectable deberá usar la siguiente ropa protectora:

• Guantes desechables de látex quirúrgico o cloruro de polivinilo (PVC) de una calidad adecuada (los guantes de plástico no son adecuados);

• Mascarilla quirúrgica de calidad adecuada;

• Anteojos o lentes protectores que deberán lavarse completamente con agua después de su uso;

• Delantal desechable.

En instalaciones asépticas, se requerirá de otra ropa adecuada.

Se deberá manejar inmediatamente cualquier derrame (por personal que utilice la ropa protectora adecuada), recogiéndola con toallas de papel desechables húmedas que se colocarán en una bolsa de desecho con desperdicios de alto riesgo después de su uso y se dispondrá de ella en cumplimiento con la legislación local correspondiente. Las superficies contaminadas deberán ser lavadas con grandes cantidades de agua.

En caso de que la solución de ALKERAN Inyectable entre en contacto con la piel, lavar inmediatamente y completamente con jabón y suficiente agua fría. En dichos casos, es prudente buscar consejo médico.

En caso de contacto con los ojos, se deberá hacer una irrigación INMEDIATA con una solución para lavar ojos de cloruro de sodio y se deberá buscar atención médica sin demora. Si no se tiene disponible la solución de cloruro de sodio, se puede usar una gran cantidad de agua.

Desecho: ALKERAN Inyectable se deberá desechar en cumplimiento con la legislación local correspondiente. En ausencia de dichas guias, la solución se deberá desechar en la forma apropiada para químicos tóxicos, por ejemplo, incineración a alta temperatura o un entierro profundo.

El desecho de objetos punzantes como agujas, jeringas, equipos de administración y ampollas deberán estar en contenedores rígidos etiquetados con un sello de advertencia de peligro adecuado. El personal involucrado en el desecho deberá ser avisado de las precauciones que se deben observar, y el material deberá ser destruido por incineración, si es apropiado. Todos los desechos deben cumplir con los requerimientos regulatorios locales.

Preparación de la solución de ALKERAN Inyectable: Ver Manejo Seguro de ALKERAN.

ALKERAN Inyectable debe ser preparada, a temperatura ambiente, por reconstitución del polvo liofilizado con el Solvente Diluyente que se proporciona.

Se deben agregar 10 ml de este vehículo, como una cantidad única, y se deberá agitar, inmediatamente, el frasco vial vigorosamente hasta la solución sea completa. La solución resultante contiene el equivalente a 5 mg/ml de melfalan anhídro y tiene un pH de aproximadamente 6.5.

La solución de ALKERAN Inyectable tiene una estabilidad limitada y deberá ser preparada inmediatamente antes de su uso. Cualquier cantidad no utilizada de solución deberá ser desechada (ver Desecho, anteriormente).

La solución reconstituida no deberá ser refrigerada, ya que esto causará precipitación.

Al diluirla en una solución de infusión, ALKERAN Inyectable tiene una estabilidad reducida y la velocidad de degradación aumenta rápidamente con el aumento de temperatura de forma proporcional. Si la administración se lleva a cabo a una temperatura ambiente de aproximadamente 25 ºC, el tiempo total a partir de la preparación de la solución inyectable hasta la terminación de la infusión no deberá exceder 1.5 horas.

Si aparece alguna turbidez o cristalización en las soluciones reconstituidas o diluidas, la preparación deberá ser desechada.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

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POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

General: ALKERAN es un medicamento citotóxico que se encuentra en la clasificación general de agentes alquilantes. Solo deberá ser prescrito por médicos con experiencia en el manejo de enfermedades malignas con dichos agentes.

Dado que ALKERAN es mielosupresivo es esencial que se realicen biometrías hemáticas frecuentes durante la terapia y la dosis se deberá postergar o ajustar de ser necesario, (ver Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

Mieloma múltiple: Se ha utilizado ALKERAN Inyectable en una base intermitente solo o en combinación con otros medicamentos citotóxicos, en dosis que varían entre 8 mg/m2 de área de superficie corporal y 30 mg/m2 de área de superficie corporal, durante periodos de 2 a 6 semanas. Adicionalmente, se ha incluido la administración de prednisona en un número de regímenes. Se debe consultar la literatura para detalles precisos en los protocolos de tratamiento.

Cuando se utiliza como agente único, un esquema de dosificación típico intravenoso es 0.4 mg/kg de peso corporal (16 mg/m2 de área de superficie corporal) repetida a intervalos apropiados (por ej. una vez cada 4 semanas), considerando que haya habido una recuperación de la cuenta hemática periférica durante este periodo.

Los regímenes de dosis altas emplean, generalmente, dosis intravenosas únicas de entre 100 y 200 mg/m2 de área de superficie corporal (aproximadamente 2.5 a 5.0 mg/kg de peso corporal), pero el rescate con células del tronco hematopoyético es esencial después de dosis en exceso de 140 mg/m2 de área de superficie corporal. En casos de deterioro renal, la dosis deberá ser reducida en un 50% (ver dosis en insuficiencia renal). En vista de la severa mielosupresión inducida por las dosis altas de ALKERAN Inyectable, el tratamiento deberá ser confinado a los centros especializados que cuenten con las instalaciones adecuadas y sólo deberá ser administrado por personal clínico con experiencia (ver Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

Adenocarcinoma avanzado de ovario: Cuando se administra por vía intravenosa como un agente único, se ha usado frecuentemente, una dosis de 1 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 40 mg/m2 de área de superficie corporal) dados en intervalos de 4 semanas.

Cuando se combina con otros medicamentos citotóxicos, se han utilizado dosis intravenosas de entre 0.3 y 0.4 mg/kg de peso corporal (12 a 16 mg/m2 de área de superficie corporal) en intervalos de 4 a 6 semanas.

Neuroblastoma avanzado infantil: Se han usado dosis que incluyen 100 y 240 mg/m2 de área de superficie corporal (algunas veces divididas en partes iguales durante tres días consecutivos) junto con el rescate células del tronco hematopoyético, ya sea solas o en combinación con radioterapia y/u otros medicamentos citotóxicos.

Preparación de ALKERAN Inyectable (ver Manejo Seguro de ALKERAN en las Instrucciones para su Uso/Manejo).

ALKERAN Inyectable debe ser preparada, a temperatura ambiente, por reconstitución del polvo liofilizado con el Solvente para Dilución que se proporciona.

Se deben agregar 10 ml de este vehículo, como una cantidad única, e inmediatamente agitar vigorosamente el frasco vial hasta que la solución sea completa. La solución resultante contiene el equivalente a 5 mg/ml de melfalan anhidro y tiene un pH de aproximadamente 6.5.

La solución de ALKERAN Inyectable tiene una estabilidad limitada y deberá ser preparada inmediatamente antes de su uso. Cualquier solución no utilizada deberá ser desechada (consulte Eliminación, Instrucciones sobre su Uso/Manejo).

La solución reconstituida no debe ser refrigerada, ya que esto causa precipitación.

Administración Parenteral: Excepto en los casos en donde se indica perfusión arterial regional, ALKERAN Inyectable es para vía intravenosa únicamente.

Para la administración intravenosa, se recomienda que la solución de ALKERAN Inyectable se inyecte lentamente en una solución de infusión que se esté administrando rápidamente vía un puerto de inyección previamente lavado.

Si no es apropiada la inyección directa en una infusión que se esté administrando rápidamente, la solución de ALKERAN Inyectable puede ser administrada diluida en una bolsa de infusión.

ALKERAN Inyectable no es compatible con soluciones de infusión que contengan dextrosa, y se recomienda que solo se use Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio 0.9% p/v.

Cuando se diluye en una solución de infusión, ALKERAN Inyectable ha reducido su estabilidad y la velocidad de degradación se incrementa rápidamente con la elevación de la temperatura de manera proporcional. Si la administración se lleva a cabo a una temperatura ambiente de aproximadamente 25 ºC, el tiempo total a partir de la preparación de la solución inyectable hasta la terminación de la infusión no debe exceder de 1.5 horas.

Si aparece alguna turbidez visible o cristalización en las soluciones reconstituidas o diluidas, la preparación deberá ser desechada.

Se debe tener cuidado para evitar posible extravasación de ALKERAN y, en casos de un acceso venoso periférico limitado, se deberá considerar el uso de una línea venosa central.

Si se administra una dosis alta de ALKERAN con o sin autotransplante de médula ósea, se recomienda la administración vía una línea venosa central.

Para perfusión arterial regional, se deberá consultar la literatura para la metodología detallada.

Uso en niños: Se han utilizado dosis altas de ALKERAN Inyectable, en asociación con el factor de rescate de médula ósea, en neuroblastoma infantil; y las guías de dosificación basadas en el área de superficie corporal son usadas en esta situación (ver Dosis en niños, Neuroblastoma avanzado infantil).

ALKERAN, dentro del rango convencional de dosis, es indicado en niños solo raras veces, y no pueden ser provistas guías de dosificación absolutas.

Uso en ancianos: Aunque ALKERAN es frecuentemente usado a dosis convencionales en los ancianos, no hay información específica disponible relacionada con la administración en este subgrupo de pacientes.

La experiencia en el uso de ALKERAN en pacientes ancianos es limitada. Por lo tanto, se deberán tener las consideraciones pertinentes para asegurar un estado de desempeño y función orgánica adecuados antes de utilizar dosis altas de ALKERAN Inyectable en pacientes ancianos.

El perfil farmacocinético del melfalan intravenoso no ha demostrado la existencia de alguna correlación entre la edad del paciente y la depuración del fármaco, ni entre la edad del paciente y la vida media de eliminación final del melfalan. Lo limitado de los datos disponibles, no permite hacer recomendaciones específicas sobre ajustes posológicos en pacientes de edad avanzada que reciben tratamiento con melfalan intravenoso, por lo cual se sugiere continuar con la práctica actual de ajustes posológicos basados en la condición general del paciente, en el caso de que la terapia deba continuarse en pacientes de edad avanzada y el grado de mielosupresión presente durante el tratamiento.

Dosis en insuficiencia renal: Ver Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso.

La eliminación de ALKERAN aunque es variable, puede ser disminuida en deterioro renal.

Cuando se usa ALKERAN Inyectable en la dosis intravenosa convencional (8 a 40 mg/m2 de área de superficie corporal), se recomienda que la dosis inicial se reduzca un 50% en pacientes con deterioro renal de moderado a severo y que las dosis subsecuentes se determinen de acuerdo al grado de supresión hematológica.

Para las dosis altas intravenosas de ALKERAN (100 a 240 mg/m2 de área de superficie corporal), la necesidad de reducir la dosis depende del grado de deterioro renal, ya sea que se vuelvan a infundir las células del tronco hematopoyético y de la necesidad terapéutica.

Como una guía, para el tratamiento con dosis altas de ALKERAN sin factor de rescate de células del tronco hematopoyético en pacientes con un deterioro renal moderado (eliminación de creatinina de 30 a 50 ml/min) es usual una reducción del 50% de la dosis. No se recomiendan dosis altas sin un factor de rescate de células del tronco hematopoyético en pacientes con un deterioro renal más severo.

Se han utilizado con éxito dosis altas de ALKERAN con un factor de rescate de células del tronco hematopoyético aún en pacientes que dependen de diálisis con una falla renal en fase terminal. Se deberá consultar la literatura importante para los detalles.

SOBREDOSIS: Los efectos inmediatos de una sobredosis intravenosa aguda son náusea y vómito. Se ha reportado que puede ocurrir daño en la mucosa gastrointestinal y diarrea, a veces hemorrágica, después de la sobredosis.

El principal efecto tóxico es la supresión de la médula ósea, lo que lleva a una leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Se deben instituir medidas de apoyo generales, junto con transfusiones apropiadas de sangre y plaquetas, en caso de ser necesario, y se deberá considerar la hospitalización, el uso de agentes antiinfecciosos y el uso de factores de crecimiento hematológico.

No existe un antídoto específico. Se deberá vigilar de cerca el perfil de la sangre por lo menos durante 4 semanas en seguida de la sobredosis y hasta que haya evidencia de recuperación.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE: Presentación 50 mg x 1 amp.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese a menos de 30 ºC. Protéjase de la luz.

VIDA DE ANAQUEL: La fecha de caducidad se indica en el empaque