COMPOSICIÓN

AMARYL® M 1/250 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 1 mg de glimepirida y 250 mg de metformina clorhidrato.

AMARYL® M 2/500 mg:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 2 mg de glimepirida y 500 mg de metformina clorhidrato.

Excipientes: Lactosa, almidón glicolato de sodio, povidona K30, celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilen glicol 6000, dióxido de titanio, cera carnauba, agua purificada.

INDICACIONES

AMARYL® M está indicado para ser usado en combinación de la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente DMNID (tipo 2).

En caso de que la monoterapia con glimepirida o metformina no dé lugar a un control adecuado de la glicemia

Para la sustitución de la terapia combinada con glimepirida y metformina.

CONTRAINDICACIONES

• Diabetes insulinodependiente (tipo 1) (p.ej., diabéticos con antecedentes de cetonemia), cetonemia diabética, coma o precoma diabético, acidosis metabólica aguda o crónica.

• Hipersensibilidad conocida a glimepirida, metformina o a cualquiera de los excipientes de este fármaco, las sulfonilureas, sulfonamidas o biguanidas.

• No hay experiencia en pacientes con disfunción hepática grave o en hemodiálisis. En caso de trastornos graves de las funciones hepática o renal, se necesita cambiar a insulina para lograr el adecuado control de la glicemia.

• Mujeres embarazadas, mujeres con posibilidad de concebir, madres que amamantan.

• Pacientes susceptibles a la acidosis láctica, pacientes con antecedentes de acidosis láctica, enfermedad renal o disfunción renal (p.ej., según lo sugieren los niveles séricos de creatinina > 1,5mg/dL [hombres], > 1,4 mg/dL [mujeres], o una depuración de creatinina anómala), los cuales también pueden provenir de afecciones como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia.

• Este fármaco se debe suspender temporalmente en pacientes a los que se les están administrando medios de contraste yodados por vía intravenosa, puesto que el uso de dichos productos puede redundar en una alteración aguda de la función renal.

• Infecciones graves, antes y después de cirugía, traumatismos serios.

• Pacientes con desnutrición, inanición o debilitados, o pacientes que tienen insuficiencia hipofisiaria o suprarrenal.

• Disfunción hepática, disfunción pulmonar grave, otra afección que pudiera asociarse con hipoxemia, ingestión excesiva de alcohol, deshidratación, trastornos gastrointestinales incluidos diarrea y vómito.

• Insuficiencia cardiaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No ingerir AMARYL® M durante el embarazo. De lo contrario hay riesgo de daño para el feto. Las pacientes que estén planeando quedar embarazadas deben informárselo a su médico. En estas pacientes se recomienda pasar a insulina.

Lactancia: Las mujeres que amamantan no deben ingerir AMARYL® M, previniendo la posible excreción de la droga con la leche materna. Si es necesario, la paciente debe cambiar a insulina, o dejar de amamantar.

REACCIONES ADVERSAS

Glimepirida: En base a la experiencia con este fármaco y lo que se sabe de otras sulfonilureas, se deben tener en mente las siguientes reacciones adversas.

• Hipoglicemia: Como consecuencia de la acción hipoglicemiante de glimepirida puede presentarse y podría ser de duración prolongada (según lo que se conoce de otras sulfonilureas).

Los posibles síntomas de la hipoglicemia incluyen cefalea, hambre voraz, náuseas, vómito, lasitud, somnolencia, trastorno del sueño, inquietud, agresividad, problemas para concentrarse, deterioro y reacciones de alertamiento, depresión, confusión, trastornos del habla, afasia, trastornos visuales, temblor, paresias, perturbaciones sensitivas, mareo, sensación de impotencia, pérdida del autocontrol, delirio, convulsiones cerebrales, somnolencia y pérdida de conciencia hasta el coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, podrían presentarse signos de contra-regulación adrenérgica como sudoración, piel fría y húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas. El cuadro clínico de un ataque hipoglicémico grave puede parecerse al de un accidente vascular encefálico. Los síntomas casi siempre ceden cuando se corrige la hipoglicemia.

• Ojos: Especialmente al comienzo del tratamiento puede haber un deterioro transitorio de la agudeza visual debido al cambio en los niveles de glucosa en sangre.

• Tracto digestivo: En ocasiones se pueden presentar síntomas gastrointestinales como náuseas, vómito, sensaciones de presión o llenura en el epigastrio, dolor abdominal y diarrea.

• Hepatobiliar: En algunos casos puede haber elevación de niveles de las enzimas hepáticas y deterioro de la función hepática (p.ej., colestasia e ictericia), así como hepatitis que puede avanzar hasta la falla hepática.

• Sangre: Podría haber cambios en el hemograma. Rara vez trombocitopenia, en casos aislados leucopenia o anemia hemolítica, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Debido a que se ha informado de la posibilidad de anemia aplásica y pancitopenia durante el tratamiento con sulfonilureas, se debe ejercer una vigilancia estrecha.

Si se llega a presentar, hay que suspender el uso de la medicación e instaurar el tratamiento adecuado.

• Hipersensibilidad: En ocasiones pueden presentarse reacciones alérgicas o pseudo alérgicas (p.ej., prurito, urticaria o erupción cutánea). Estas reacciones son casi siempre leves pero pueden transformarse en más serias con disnea y caída de la presión arterial, que en ocasiones puede avanzar hasta el shock. En el evento de que sobrevenga urticaria, hay que notificar al médico de inmediato.

• Otros: En casos aislados se pueden presentar vasculitis alérgica, hipersensibilidad cutánea a la luz, o disminución de la concentración sérica de sodio.

INTERACCIONES

Glimepirida: Cuando a un paciente que está recibiendo este fármaco se le administran o se le suspenden otros medicamentos concomitantes, le pueden sobrevenir tanto aumentos como disminuciones indeseadas de la acción hipoglicemiante de la glimepirida.

Las interacciones que a continuación se detallan se basan en la experiencia obtenida con AMARYL o con otras sulfonilureas.

Glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Esto debe tenerse en consideración cuando se administre glimepirida junto con inductores (ej. rifampicina) o inhibidores (ej. fluconazol) del CYP2C9.

Fármacos que potencian el efecto hipoglicemiante: Insulina y antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, alopurinol, esteroides anabólicos, hormonas sexuales masculinas, cloramfenicol, anticoagulantes cumarínicos, ciclofosfamida, disopiramida, fenfluramina, feniramidol, fibratos, fluoxetina, guanetidina, ifosfamida, inhibidores de la MAO, miconazol, fluconazol, ácido para-aminosalicílico, pentoxifilina (parenteral en dosis alta), fenilbutazona, probenecid, antibióticos de la clase de las quinolonas, salicilatos, sulfinpirazona, sulfonamida, tetraciclinas, tritocualina, trofosfamida, azapropazona, oxifenbutazona.

Fármacos que debilitan el efecto hipoglicemiante: Acetazolamida, barbitúricos, corticosteroides, diazóxido, diuréticos, epinefrina (adrenalina) o simpaticomiméticos, glucagón, laxantes (uso prolongado), ácido nicotínico (dosis alta), estrógenos, progestágenos, fenotiazinas, fenitoína, rifampicina, hormonas tiroideas

Fármacos que o bien potencian o bien debilitan el efecto hipoglicemiante: Antagonistas H2, clonidina, reserpina.

Los beta-bloqueadores reducen tolerancia a la glucosa. La reducción de la tolerancia a la glucosa puede cambiar el control metabólico. Los beta-bloqueadores pueden aumentar el riesgo de hipoglicemia (debido a la falla de la contra-regulación).

Fármacos que reducen o bloquean los signos de contra-regulación adrenérgica de la hipoglicemia: Fármacos simpaticolíticos (p.ej., beta-bloqueadores), clonidina, guanetidina, reserpina.

La ingestión aguda y crónica de alcohol puede potenciar la acción hipoglicemiante de este fármaco de forma impredecible.

El efecto de los derivados cumarínicos puede ser potenciado o disminuido.

Metformina: Puede sobrevenir acidosis láctica por la administración concomitante de los siguientes fármacos. Cuando estos compuestos se administran de forma concomitante, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes: medios de contraste yodados, antibióticos con fuerte nefrotoxicidad (gentamicina, etc.).

La acción hipoglicemiante puede debilitarse o potenciarse con la administración conjunta delos siguientes fármacos. Cuando se administran estos compuestos es preciso vigilar estrechamente al paciente y su nivel de glicemia.

Fármacos que potencian el efecto: Insulina, sulfonamidas, y sulfonilureas, esteroides anabólicos, guanetidina, salicilatos (aspirina etc.), beta-bloqueadores (propranolol, etc.), inhibidores de la MAO.

Fármacos que debilitan el efecto: epinefrina, corticosteroides, hormonas tiroideas, estrógenos, diuréticos, pirazinamida, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas.

Gliburida: En un estudio de interacción con dosis única en sujetos con diabetes tipo 2, la administración conjunta de metformina y gliburida no dio lugar a cambios en la farmacocinética o la farmacodinamia de metformina. Se observaron disminuciones del ABC y la Cmáx. de la gliburida, pero fueron altamente variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de gliburida y los efectos farmacodinámico, hacen que él significado clínico de esta interacción sea incierto.

Furosemida: Un estudio de interacción farmacológica de dosis única de metforminafurosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la administración conjunta. La furosemida aumentó la Cmáx. de metformina en plasma y sangre en 22% y el ABC en sangre en 15%, sin que se presentara ningún cambio significativo en la depuración renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx. y el ABC de la furosemida fueron 31% y 12% más bajas, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin que ocurrieran cambios significativos en la depuración renal de la furosemida. No hay información disponible sobre la interacción del metformina y la furosemida cuando se administran conjuntamente a largo plazo.

Nifedipino: Un estudio de interacción farmacológica con dosis única de metformina-nifedipino en voluntarios sanos demostró que la administración conjunta del nifedipino aumentó la Cmáx. y el ABC del metformina en plasma en 20% y 9%, respectivamente, y la cantidad excretada por la orina. Los efectos del metformina sobre el nifedipino fueron mínimos.

Compuestos catiónicos: Los compuestos catiónicos (p.ej. amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, y vancomicina) que se eliminan a través de secreción tubular renal en teoría tienen el potencial de interactuar con el metformina por competencia con los sistemas comunes de transporte tubular renal.

Dicha interacción entre metformina y cimetidina oral ha sido observada en voluntarios sanos normales en estudios de interacción farmacológica con dosis únicas y múltiples de metformina-cimetidina, con un aumento de 60% en las concentraciones pico de metformina en plasma y sangre total y un aumento de 40% en el ABC del metformina en plasma y sangre total.

No hubo cambios en vida media de eliminación en el estudio de dosis única.

Metformina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de cimetidina. Si bien estas interacciones siguen siendo teóricas (a excepción de la cimetidina), se recomienda vigilar estrechamente al paciente y hacer el ajuste apropiado de la dosis de metformina o del fármaco que interfiere en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan por el túbulo contorneado proximal renal.

Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglicemia y pueden llevar a la pérdida del control de la glicemia. Ellos incluyen: tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales del calcio e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe metformina, el paciente deberá someterse a estrecha vigilancia para mantener el control adecuado de la glicemia. En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no resultó afectada estrechamente a los pacientes: medios de contraste yodados, antibióticos con fuerte nefrotoxicidad (gentamicina, etc.).

La acción hipoglicemiante puede debilitarse o potenciarse con la administración conjunta de los siguientes fármacos. Cuando se administran estos compuestos es preciso vigilar estrechamente al paciente y su nivel de glicemia.

Fármacos que potencian el efecto: insulina, sulfonamidas, y sulfonilureas, esteroides anabólicos, guanetidina, salicilatos (aspirina etc.), beta-bloqueadores (propranolol, etc.), inhibidores de la MAO.

Fármacos que debilitan el efecto: Epinefrina, corticosteroides, hormonas tiroideas, estrógenos, diuréticos, pirazinamida, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas.

Gliburida: En un estudio de interacción con dosis única en sujetos con diabetes tipo 2, la administración conjunta de metformina y gliburida no dio lugar a cambios en la farmacocinética o la farmacodinamia de metformina. Se observaron disminuciones del ABC y la Cmáx. de la gliburida, pero fueron altamente variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de gliburida y los efectos farmacodinámico, hacen que él significado clínico de esta interacción sea incierto.

Furosemida: Un estudio de interacción farmacológica de dosis única de metforminafurosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la administración conjunta. La furosemida aumentó la Cmáx. de metformina en plasma y sangre en 22% y el ABC en sangre en 15%, sin que se presentara ningún cambio significativo en la depuración renal de metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx. y el ABC de la furosemida fueron 31% y 12% más bajas, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin que ocurrieran cambios significativos en la depuración renal de la furosemida. No hay información disponible sobre la interacción del metformina y la furosemida cuando se administran conjuntamente a largo plazo.

Nifedipino: Un estudio de interacción farmacológica con dosis única de metformina-nifedipino en voluntarios sanos demostró que la administración conjunta del nifedipino aumentó la Cmáx. y el ABC del metformina en plasma en 20% y 9%, respectivamente, y la cantidad excretada por la orina. Los efectos del metformina sobre el nifedipino fueron mínimos.

Compuestos catiónicos: Los compuestos catiónicos (p.ej. amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, y vancomicina) que se eliminan a través de secreción tubular renal en teoría tienen el potencial de interactuar con el metformina por competencia con los sistemas comunes de transporte tubular renal. Dicha interacción entre metformina y cimetidina oral ha sido observada en voluntarios sanos normales en estudios de interacción farmacológica con dosis únicas y múltiples de metformina-cimetidina, con un aumento de 60% en las concentraciones pico de metformina en plasma y sangre total y un aumento de 40% en el ABC del metformina en plasma y sangre total.

No hubo cambios en vida media de eliminación en el estudio de dosis única.

Metformina no tuvo efecto sobre la farmacocinética de cimetidina. Si bien estas interacciones siguen siendo teóricas (a excepción de la cimetidina), se recomienda vigilar estrechamente al paciente y hacer el ajuste apropiado de la dosis de metformina o del fármaco que interfiere en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan por el túbulo contorneado ptoximal renal.

Otros: Algunos fármacos tienden a causar hiperglicemia y pueden llevar a la pérdida del control de la glicemia. Ellos incluyen: tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales del calcio e isoniazida. Cuando estos fármacos se administran a un paciente que recibe metformina, el paciente deberá someterse a estrecha vigilancia para mantener el control adecuado de la glicemia. En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no resultó afectada cuando estos medicamentos se administraron conjuntamente en estudios de interacción con dosis única.

Metformina se une en grado insignificante a las proteínas plasmáticas y, por tanto, es poco probable que interactúe con otros fármacos que si se unen como los salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se unen extensamente a las proteínas séricas.

EXÁMENES DE LABORATORIO

La respuesta a todas las terapias para la diabetes se debe monitorizar mediante la medición periódica de la glicemia en ayuno y de los niveles de hemoglobina glicosilada, con miras a reducir estos niveles hacia el intervalo normal. Durante titulación inicial de la dosis, la glicemia en ayuno se puede usar para determinar la respuesta terapéutica. En consecuencia, se deben vigilar la glicemia y la hemoglobina glicosilada. Las mediciones de la hemoglobina glicosilada pueden revestir especial utilidad para la evaluación del control a largo plazo. Debe ejercerse la vigilancia periódica de los parámetros hematológicos (p.ej., índices de hemoglobina/hematocrito y glóbulos rojos) y la función renal (creatinina sérica), por lo menos anualmente. Aunque la anemia megaloblástica se ha visto rara vez con la terapia con metformina, si hay sospecha, se deberá descartar la deficiencia de vitamina B12.

PRECAUCIONES GENERALES

Los niveles adecuados de glucosa en sangre se deben mantener de forma concomitante con dieta y ejercicio, si es necesario bajando de peso y tomando este fármaco con regularidad.

Los signos clinicos de un inadecuado control de los niveles de glucosa en sangre incluyen oliguria, sed, polidipsia, piel seca, etc.

Hay que informar a los pacientes de los posibles riesgos y ventajas de este fármaco. También hay que informarles sobre la importancia de ceñirse a las instrucciones nutricionales y a un programa de ejercicio regular. Debe subrayarse la importancia de la positiva cooperación del paciente.

Casi siempre es posible controlar prontamente la hipoglicemia con la ingestión inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar, p.ej., azúcar en cubos, jugo de frutas con azúcar, té con azúcar, etc.). Los pacientes deben llevar consigo por lo menos 20 g de azúcar con este propósito.

Puede necesitarse la ayuda de otra persona para evitar las complicaciones. Los edulcorantes artificiales no tienen efecto.

Se sabe por las otras sulfonilureas que a pesar del éxito de las primeras medidas para contrarrestar la hipoglicemia, ésta puede reaparecer. En consecuencia, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación. La hipoglicemia grave además necesita tratamiento inmediato y seguimiento y seguimiento médico, en algunas circunstancias, con el paciente hospitalizado.

Si un paciente recibe un tratamiento de otro médico o farmacéutico (p.ej., hospitalización, accidente, necesidad de ver al médico en día festivo, etc.), deberá informarle de su diabetes actual y de los tratamientos previos.

En situaciones excepcionales de estrés (p.ej., traumatismos, cirugía, infecciones febriles), la regulación de la glicemia se puede deteriorar y puede ser necesario un cambio temporal a insulina para mantener un buen control metabólico.

La dosificación de este fármaco debe ser la más baja efectiva. El tratamiento con este fármaco exige la monitorización regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. (Además, se recomienda la determinación de la proporción de hemoglobina glicosilada.) Se ha de valorar la efectividad de la terapia y, si no es satisfactoria, se debe cambiar con prontitud a otra.

La capacidad de reaccionar y el estado de alerta pueden deteriorarse a causa de la hipo- o hiperglicemia, sobre todo al comenzar o cuando se altera el tratamiento o cuando no se toma con regularidad este fármaco. Esto puede afectar la capacidad de conducir vehículos u operar

maquinaria.

Vigilancia de la función renal: Se sabe que este fármaco se excreta en grado importante por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes que tienen niveles séricos de creatinina por encima del límite superior normal para su edad no deben recibir este fármaco.

En pacientes de edad avanzada el fármaco debe ser titulado con cuidado a fin de establecer la mínima dosis con la cual se obtiene el efecto adecuado sobre la glicemia, porque el envejecimiento se asocia con una reducción de la función renal. En los pacientes ancianos se debe monitorizar con regularidad la función renal y en general no se deberá titular el fármaco hasta la dosis máxima.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la eliminación de metformina: El uso de medicamentos concomitantes que puedan afectar la función renal o dar lugar a cambios hemodinámicos significativos o interferir con la eliminación de este fármaco, como compuestos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal, debe hacerse con precaución.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales yodados de contraste para administración intravascular (p.ej., urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía, y tomografía computarizada (CT) con medio de contraste): Los estudios con materiales yodados de contraste para administración intravascular pueden conllevar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben este fármaco (véase contraindicaciones). En consecuencia, en pacientes que tienen programado alguno de estos estudios se deberá suspender el fármaco en el momento o antes del procedimiento, y por 48 horas después del procedimiento y reiniciarlo únicamente después de haber reevaluado y encontrado normal la función renal.

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otros padecimientos caracterizados por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerenal. Cuando estos eventos se presentan en pacientes en esta farmacoterapia se deberá suspender el medicamento cuanto antes.

Procedimientos quirúrgicos: Esta farmacoterapia debe suspenderse temporalmente en caso de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la restricción de la ingestión de alimentos y líquidos) y sólo se retomará cuando el paciente ha recuperado la vía oral y se ha evaluado que la función renal es normal.

Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo del lactato. En consecuencia, deberá advertirse a los pacientes en contra de la ingestión excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben este fármaco.

Deterioro de la función hepática: Dado que el deterioro de la función hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, este fármaco debe en general evitarse en pacientes con evidencia clínica o paraclínica de enfermedad hepática.

Niveles de vitamina B12: Se observa una disminución hasta niveles subnormales de niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes que reciben este fármaco en estudios clínicos controlados de 29 semanas de duración. No obstante, esta disminución, que quizá se deba a la interferencia con la absorción de B12 del complejo de B12-factor intrínseco, muy rara vez se asocia con anemia y parece revertir rápidamente al suspender el uso del fármaco o suplir la vitamina B12. Se aconseja la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que reciben este fármaco y cualquier anormalidad aparente deberá ser adecuadamente investigada y tratada. Algunos individuos (los que tienen una absorción inadecuada de vitamina B12 o un problema con la ingestión o la absorción del calcio) parecen estar predispuestos a presentar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes puede ser de utilidad hacer mediciones habituales de la vitamina B12 en suero a intervalos de dos a tres años.

Cambio en el estado clínico de diabéticos previamente controlados: Un paciente diabético previamente bien controlado con clorhidrato de metformina en comprimidos que presenta anomalías de los exámenes de laboratorio o enfermedad clínica (en especial con signos y síntomas vagos y poco definidos) debe someterse con prontitud a una evaluación para buscar evidencias de cetoacidosis o acidosis láctica. La valoración debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glicemia y, si está indicado, pH sanguíneo y niveles de lactato, piruvato y metformina. Si sobreviene una acidosis de cualquier naturaleza, el fármaco será interrumpido de inmediato y se instaurarán las medidas correctivas del caso.

Información a los pacientes: Deberá informarse a los pacientes sobre los posibles riesgos y ventajas de este fármaco y de los modos alternativos de terapia. También sobre la importancia de cumplir las instrucciones de la dieta, de un programa regular de ejercicio, y del examen regular de la glicemia, la hemoglobina glicosilada, la función renal y los parámetros hematológicos. Se deberán explicar a los pacientes los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y las situaciones que predisponen a su aparición, como quedó anotado en las secciones de advertencias y precauciones generales. Hay que aconsejarles que suspendan el fármaco lo antes posible y que den aviso a su médico en caso de experimentar hiperventilación inexplicada, mialgias, malestar general, somnolencia u otros síntomas inespecíficos. Una vez que un paciente se ha estabilizado en un nivel de dosis de este fármaco, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de terapia, estén relacionados con el fármaco. La aparición más tardía de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Debe desaconsejarse la ingestión excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras que se recibe este fármaco.

Metformina por sí sola no suele causar hipoglicemia, aunque sí puede suceder cuando metformina se usa en conjunto con las sulfonilureas orales. Cuando se comienza la terapia combinada hay que explicarles a los pacientes los riesgos de la hipoglicemia, sus síntomas y tratamiento, y las situaciones que predisponen a su aparición.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica infrecuente, pero seria, que puede ocurrir a causa de la acumulación de metformina durante el tratamiento con este fármaco. Cuando se presenta, tiene una mortalidad aproximada de 50%. La acidosis láctica también puede desarrollarse en asociación con varios otros problemas fisiopatológicos, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya un grado significativo de hipo perfusión tisular e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con aumento de la brecha aniónica, y aumento del cociente lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, se suelen encontrar niveles plasmáticos de metformina > 5 Ag/mL.

La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1000 pacientes-año, con aproximadamente 0,015 casos mortales/1000 pacientes-año). Los casos informados se han presentado ante todo en pacientes diabéticos con un grado significativo de insuficiencia renal, incluidas enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médico-quirúrgicos concurrentes y múltiples medicaciones concomitantes.

El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por esta razón, se puede disminuir significativamente el riesgo de acidosis láctica con la vigilancia regular de la función renal en pacientes que toman metformina y con el uso de la mínima dosis efectiva de metformina. Además, se deberá suspender el uso del fármaco ante la presencia de cualquier situación asociada con hipoxemia o deshidratación.

Dado que el deterioro de la función hepática puede limitar en grado significativo la capacidad de depurar el lactato, en general se deberá evitar el uso de este fármaco en pacientes que tienen evidencia clínica o para clínica de enfermedad hepática. Se deberá advertir a los pacientes en contra del consumo excesivo de alcohol, bien sea agudo o crónico, cuando tomen este fármaco, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, este fármaco debe ser suspendido transitoriamente antes de cualquier estudio con medio de contraste radiológico o cualquier procedimiento quirúrgico.

La aparición de acidosis láctica suele ser sutil, y estar acompañada únicamente de síntomas inespecíficos como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia y molestias abdominales inespecíficas. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con una acidosis más marcada. El paciente y el médico deben estar atentos ante la posible importancia de dichos síntomas y se debe instruir al paciente para que dé aviso al médico de inmediato en caso de que se presenten.

La medición de los niveles séricos de electrolitos, cetonas, glicemia, pH sanguíneo, niveles de lactato, y los niveles de metformina en sangre puede ser de utilidad. Una vez que el paciente se ha estabilizado con cualquier nivel de dosis de este fármaco, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante la iniciación de la terapia con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria. Los niveles de lactato en ayuno en el plasma venoso por encima del límite superior normal pero por debajo de 5mmol/L en pacientes que toman este fármaco no necesariamente implican la inminencia de una acidosis láctica y se pueden explicar por otros mecanismos, como una diabetes mal controlada o la obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos con el manejo de la muestra.

Se deberá sospechar la presencia de acidosis láctica en cualquier paciente diabético que presenta acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica constituye una urgencia médica que tiene que ser tratada en el hospital.

Cuando un paciente presenta acidosis láctica y está tomando este fármaco, se deberá suspender el medicamento de inmediato e instaurar con toda prontitud las medidas generales de soporte. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min. en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda comenzar pronto la hemodiálisis a fin de corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Este manejo suele dar lugar a la rápida reversión de los síntomas y la recuperación del paciente.

PRECAUCIONES ESPECIALES

Se puede necesitar una vigilancia estrecha durante la primera semana de tratamiento a causa del aumento del riesgo de hipoglicemia.

Los pacientes o condiciones de riesgo que favorecen la hipoglicemia son:

• Renuencia o incapacidad de cooperación por parte del paciente (más comúnmente en paciente de edad avanzada).

• Alimentación deficiente, horarios irregulares de comidas u omisión de comidas.

• Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.

• Alteración de la dieta.

• Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de comidas.

• Función renal deficiente.

• Deterioro severo de la función hepática.

• sobredosis de AMARYL® M.

• Ciertas alteraciones no compensadas del sistema endocrino que afecten el metabolismo de carbohidratos o la contra-regulación de la hipoglicemia (como, por ejemplo, alteraciones de la función tiroidea e insuficiencia pituitaria anterior o cortico adrenal).

• Administración concomitante con algunos medicamentos (ver interacciones).

• En estos casos se hace necesaria una estrecha vigilancia de la glicemia y los pacientes deben informar a sus médicos o farmacéuticos de estos factores y si han experimentado los síntomas de la hipoglicemia. Si están presentes dichos factores de riesgo de hipoglicemia, puede ser necesario ajustar la dosificación de este fármaco o toda la terapia. Esto también se aplica cuando sobreviene una enfermedad durante la terapia o cambios en el estilo de vida del paciente. Los síntomas de hipoglicemia que reflejan la contraregulación adrenérgica del organismo (véase reacciones adversas) pueden ser más leves o estar ausentes cuando la hipoglicemia se desarrolla gradualmente, en los ancianos, y cuando existe neuropatía autonómica o cuando el paciente está recibiendo tratamiento concomitante con betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina, u otros fármacos simpaticolíticos.

POTENCIAL DE ABUSO Y DEPENDENCIA

El clorhidrato de metformina no posee propiedades farmacodinámicas, ya sean primarias o secundarias, de las cuales pudiera esperarse que den lugar a abuso o adicción en forma de fármaco recreativo.

SANOFI - AVENTIS DE CHILE S.A.

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DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

La dosificación de fármacos antidiabéticos se debe individualizar con base en los niveles de glucosa en sangre del paciente.

En general, se debe recomendar iniciar el tratamiento con la dosis efectiva más baja y aumentarla dependiendo de los niveles de glucosa en sangre del paciente. Para esto debe haber una vigilancia adecuada de los niveles de glucosa en sangre.

Se debe administrar una o dos veces al día antes o con las comidas.

Cuando se cambia de la terapia combinada de glimepirida más metformina en presentaciones separadas, se deberá administrar el AMARYL® M con base en la dosificación que se está tomando en la actualidad.

Uso en niños: No se han establecido la seguridad y la eficacia en los niños.

No se han hecho estudios en la diabetes de los jóvenes que aparece en la madurez (MODY).

Uso en ancianos: Se sabe que metformina se excreta en grado sustancial por el riñón y dado que el riesgo de reacciones adversas serias con el fármaco es mayor en pacientes que sufren deterioro de la función renal, sólo se debería usar en pacientes con función renal normal. Puesto que el envejecimiento se asocia con una reducción de la función renal, metformina deberá ser usada con precaución conforme la edad avanza. Se debe tener cuidado con la selección de la dosis y basarla en una vigilancia cuidadosa y regular de la función renal. En general, en los pacientes ancianos metformina no se deberá titular hasta la dosis máxima.

SOBREDOSIFICACIÓN

Dado que este fármaco contiene glimepirida, la sobredosificación puede producir hipoglicemia.

La hipoglicemia leve sin pérdida de conocimiento o hallazgos neurológicos se debe tratar de forma radical con glucosa oral y ajustes de la dosificación del fármaco o en los patrones de alimentación. La vigilancia estrecha debe continuar hasta cuando el médico se asegure que el paciente este fuera de peligro.

Las reacciones hipoglicémicas graves con coma, convulsiones, u otras afecciones neurológicas se presentan con poca frecuencia, pero constituyen emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o sospecha un coma hipoglicémico, el paciente debe recibir la inyección intravenosa rápida de una solución concentrada de glucosa (50%). Esto debe ir seguido de una infusión continua de una solución más diluida (10%) de glucosa a una velocidad que mantenga la glicemia en un nivel por encima de 100 mg/dL. Los pacientes deberán someterse a estrecha vigilancia durante un mínimo de 24 a 48 horas, dado que la hipoglicemia puede reaparecer después de una aparente recuperación clínica.

Dado que este fármaco contiene metformina, se puede presentar acidosis láctica. No se ha visto hipoglicemia con la ingestión de hasta 85 gramos de clorhidrato de metformina.

Metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por tanto, la hemodiálisis puede ser de utilidad para eliminar el fármaco acumulado en los pacientes en quienes se sospecha una sobredosificación de metformina.