COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ARAVA 20 mg contiene:

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de ARAVA 100 mg contiene:

Excipientes: Almidón, polividona, crospovidona, talco, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, lactosa monohidrato, macrogol 8000, y para los comprimidos de 20 mg: óxido de hierro amarillo.

INDICACIONES

ARAVA está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa(AR), para reducir signos y síntomas, inhibir la destrucción articular y mejorar la funcionalidad física. ARAVA es usado para el tratamiento de la artritis psoriática. El paciente puede continuar con antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y/o dosis bajas de corticoesteroides si ya los estaba recibiendo al iniciar el tratamiento con leflunomida La administración de leflunomida conjuntamente con los antimaláricos usados en enfermedad reumatológica (ej. cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro intramuscular u oral, Dpenicilamina, azatioprina y otras drogas inmunosupresoras (ej. ciclosporina, metotrexato), no ha sido estudiado en forma adecuada.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inmunomodulador. Antirreumático

FARMACOCINÉTICA DE POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes con falla renal: Se administró leflunomida como dosis oral única de 100 mg a 3 pacientes en hemodiálisis y a 3 pacientes en diálisis peritoneal continua (DPC). La farmacocinética del A771726 en los pacientes sometidos a DPC mostró ser similar a la de sujetos sanos. Se observó que la eliminación fue más rápida en los sujetos hemodializados, lo que no se debió a la extracción de la droga en el dializado sino al desplazamiento de la unión a proteínas. El análisis cinético poblacional de estos 6 pacientes demostró que, aunque el clearance del A771726 está incrementado en aproximadamente dos veces, la vida-media terminal de eliminación es similar a la de sujetos sanos dado que el volumen de distribución también se encuentra aumentado.

Pacientes con falla hepática: No hay datos disponibles referentes al tratamiento de pacientes con deterioro hepático. El metabolito activo A771726 se liga ampliamente a proteínas y se depura vía metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos podrían ser afectados por disfunción hepática. Ver Precauciones y advertencias. Edad: no ha sido estudiada la farmacocinética en niños y adolescentes. Los datos de farmacocinética en personas mayores (de más de 65 años) son limitados pero consistentes con los de adultos jóvenes. Fumadores: en un estudio, los fumadores tuvieron un 38% de aumento del clearance respecto de los no fumadores. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la eficacia clínica entre fumadores y no fumadores.

CONTRAINDICACIONES: ARAVA está contraindicado en:

• Pacientes con hipersensibilidad a leflunomida o a cualquiera de los excipientes del comprimido.

• Mujeres embarazadas, o mujeres en edad fértil que no estén usando durante el tratamiento con leflunomida un método anticonceptivo confiable; y luego mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo, A771726, estén sobre 0,02 mg/l.

• El embarazo debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento con leflunomida.

EMBARAZO

No hay estudios clínicos evaluando leflunomida en mujeres embarazadas. Sin embargo, A771726 es teratogénico en ratas y conejos y puede causar daño fetal en humanos. Leflunomida está contraindicado en mujeres embarazadas, o mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida y después de eso mientras los niveles plasmáticos del metabolito activo, A771726, estén sobre 0.02 mg/l. El embarazo debe excluirse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida. La paciente debe ser advertida que si hay retraso menstrual o sospeche embarazo, debe informar inmediatamente al médico para efectuar prueba de embarazo, y si es positivo, el paciente y el médico deben discutir el riesgo de éste. Es posible que disminuyendo rápidamente el nivel sanguíneo del metabolito activo, por instauración del procedimiento de eliminación de la droga descrito más adelante, al primer atraso menstrual pueda disminuir el riesgo de ARAVA sobre el feto.

Para mujeres en tratamiento con leflunomida y que deseen embarazarse, se recomienda uno de los siguientes procedimientos:

• Luego de suspender el tratamiento con leflunomida, administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día por un período de 11 días.

• Luego de suspender el tratamiento con leflunomida, administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día por un periodo de 11 días. Los 11 días no necesitan ser consecutivos a menos que sea necesario bajar el nivel plasmático de A771726 rápidamente. En cualquiera de las situaciones, niveles plasmáticos de A771726 -ƒn0.02 mg/l deben ser verificados por dos pruebas separadas a lo menos con intervalo de 14 días. Niveles plasmáticos humanos del metabolito activo menores de 0.02 mg/l (0.02-g/ml) se espera tengan mínimo riesgo basados en la información disponible. Sin el procedimiento de eliminación de la droga, puede llevar hasta 2 años para alcanzar niveles de A771726 -ƒn0.02 mg/l, debido a la variación individual en el clearence de la droga. Sin embargo, también luego de ese periodo de espera, verificación de los niveles de A771726 -ƒn0.02 mg/l por 2 pruebas separadas con un intervalo de al menos 14 días es necesario. Si un periodo de espera de contracepción confiable, de aproximadamente dos años es considerado impracticable, se recomienda un procedimiento profiláctico de lavado. Contracepción confiable con anticonceptivos orales puede no estar garantizada durante el periodo de lavado con colestiramina o carbón activado. Se recomienda usar métodos anticonceptivos alternativos.

LACTANCIA: Estudios en animales indican que leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche. Es, sin embargo, desconocido si leflunomida o sus metabolitos son excretados a través de la leche humana. Por lo tanto, las mujeres no deberían amamantar mientras reciban leflunomida. Se debe tomar la decisión de proseguir con la lactancia o iniciar el tratamiento con leflunomida, teniendo en consideración la importancia de la droga para la madre.

REACCIONES ADVERSAS: Se han clasificado en relación con la frecuencia esperada de ocurrencia en:

Frecuentes = 1-10 % de los pacientes; Infrecuentes = 0.1 – 1% de los pacientes; Raros = 0.01% - 0.1 % de los pacientes; Muy raros = 0.01% de los pacientes o menos.

• Sistema gastrointestinal/ hepático:

Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, desórdenes de la mucosa oral (ej. estomatitis aftosa, úlceras bucales) dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (ej. transaminasas, menos frecuente fosfatasas alcalina, gama-GT, bilirrubina). Raros: hepatitis, ictericia/ colestasis. Muy raros: daño hepático grave como falla hepática y necrosis hepática aguda, que puede ser fatal. Pancreatitis.

• Sistema cardiovascular:

Frecuente: Hipertensión (generalmente leve).

• Sistema hematológico y linfático:

Frecuentes: leucopenia con recuento leucocitario ƒn2 x109/l ƒ®ƒn2 g/l) Infrecuentes: anemia, trombocitopenia con recuento de plaquetas <100 x109/l( <100 g/l) Raros: leucopenia con recuento leucocitario <2 x109/l (<ƒn2 g/l), eosinofilia. Pancitopenia.

El uso reciente, concomitante o consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos puede asociarse con un riesgo aumentado de efectos hematológicos

• Sistema nervioso:

Frecuentes: Cefalea, mareos, parestesia Infrecuentes: trastornos del gusto, ansiedad. Muy raros: Neuropatía periférica

• Reacciones alérgicas, piel y apéndices

Frecuentes: reacciones alérgicas leves (incluyendo rash maculopapular y otros rashes), prurito, eczema, piel seca, caída del cabello aumentada Infrecuentes: urticaria Muy raros: reacción anafiláctica/oide severas. Síndrome Stevens - Johnson, (eritema multiforme de tipo mayor), necrolisis tóxica epidérmica. En los casos reportados hasta el momento, no se ha podido establecer una relación causal con el tratamiento con leflunomida, pero no puede ser excluida. Muy Raro: Vasculitis, inclusive del tipo necrotizante cutáneo. Debido a la enfermedad subyacente, no se ha podido establecer una relación causal.

• Infecciones:

Raro: Infecciones graves y sepsis, que podrían ser fatales. La mayoría de los casos reportados fueron confundidos debido al tratamiento inmunosupresor concomitante y/o enfermedad co mórbida, los que- además de la enfermedad reumatoídea - predisponen al paciente a las infecciones. Los medicamentos con potencial inmunosupresor, tal es el caso de leflunomida, pueden incrementar la susceptibilidad a infecciones, incluyendo las oportunistas(ver precauciones). La incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs 2%) y neumonía(3% vs 0%) fue levemente mayor en pacientes tratados con la droga en estudios clínicos con leflunomida comparado con placebo, mientras que el promedio de la incidencia total de infecciones fue comparable.

• Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Raro: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatal.

• Otros:

Frecuentes: Pérdida de peso, astenia Infrecuentes: hipokalemia. Puede ocurrir hiperlipidemia leve. Los niveles de ácido úrico usualmente disminuyen, debido a un efecto uricosúrico. Otros hallazgos de laboratorio posibles, cuya relevancia clínica no ha sido establecida incluyen: pequeños incrementos en LDH, CK, y pequeña disminución en fosfato. Bajo el tratamiento de leflunomida se ha reportado como evento adverso, tendosinovitis y ruptura de tendón, sin embargo, no se ha establecido su relación causal. No se puede excluir una disminución marginal (reversible) de la concentración espermática, el recuento total y motilidad rápida progresiva de los espermios

• El riesgo de malignidad, particularmente desórdenes linfoproliferativos, también es sabido que aumentan con el uso de drogas inmunosupresoras.

INTERACCIONES

• Pueden ocurrir eventos adversos aumentados en caso de uso reciente o concomitante de drogas hepatotóxicas( incluido alcohol), sustancias hematotóxicas o inmunosupresoras. Esto también debe considerarse cuando el tratamiento con leflunomida sea seguido de dichas sustancias sin un periodo de lavado.

• En un estudio pequeño(n=30) en pacientes con AR con administración de la combinación leflunomida (10 a 20 mg por día) y metotrexato (10 a 25 mg por semana) se observó en 5 de 30 pacientes alza de 2 a 3 veces los valores de enzimas hepáticas. Todas las alzas fueron reversibles, 2 continuando con ambas drogas y 3 luego de discontinuar leflunomida. En 5 pacientes fue identificado un aumento ƒn3 veces. Estas también fueron reversibles, 2 continuando con ambas drogas y 3 luego de discontinuar leflunomida. Por ende, a pesar, de que en general, no es necesario un periodo de espera cuando se cambia desde leflunomida a metotrexato, se recomienda monitoreo estrecho de enzimas hepáticas en la fase inicial luego del cambio. No ha sido demostrada interacción farmacocinética entre leflunomida (10 a 20 mg por día) y metotrexato (10 a 25 mg por semana). El tratamiento concomitante con metotrexato y/o otros fármacos hepatotóxicos está asociado con un aumento en riesgo de reacciones adversas serias de tipo hepático, no se aconseja este tratamiento.

Las enzimas involucradas en el metabolismo de leflunomida y sus metabolitos no son conocidas con exactitud. Un estudio de interacción in vivo con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) ha demostrado falta de interacción significativa. Luego de la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos que recibían dosis múltiple de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) los niveles peak de A771726 aumentaron alrededor de un 40% mientras que el AUC no cambió significativamente.

El mecanismo de ese efecto es desconocido. Con dosis múltiples, puede ser necesario considerar el potencial de que los niveles de leflunomida continúen aumentando si el paciente continuará recibiendo leflunomida y rifampicina.

Estudios in vitro indican que A771726 inhibe la actividad del citocromo P4502C9(CYP2C9). Drogas metabolizadas por CYP2C9 incluyen fenitoína, tolbutamida, warfarina y muchos AINES. El significado clínico de estos hallazgos con respecto a fenitoína y tolbutamida es desconocido. En estudios clínicos no se observaron problemas de seguridad cuando AINES metabolizados por CYP2C9 y leflunomida fueron administrados concomitantemente. Se han reportado casos de tiempo de protrombina elevado, cuando leflunomida y warfarina fueron co administradas.

• La administración de colestiramina o carbón activado lleva a un rápido y significativo descenso en la concentración de A771726. Se cree que el mecanismo es por interrupción del reciclaje entero hepático y/o diálisis gastrointestinal de A771726.

No se dispone de datos clínicos sobre eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento con leflunomida. Sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Se debe considerar la vida media prolongada de leflunomida cuando se desee administrar una vacuna viva luego de suspendido el tratamiento con leflunomida.

• Estudios in vivo de interacción con drogas han demostrado falta de interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en que se administró leflunomida concomitantemente con un anticonceptivo oral trifásico con 30 g de etinilestradiol a mujeres voluntarias sanas, no hubo reducción en la actividad anticonceptiva de la píldora, y la actividad farmacocinética A771726 estuvo dentro de los rangos predecibles.

• La cantidad de leflunomida absorbida no es afectada cuando es administrada junto con los alimentos.

PRECAUCIONES

Generales: Debido a la prolongada vida media del metabolito activo, A771726, las reacciones adversas pueden ocurrir o persistir aún después que la administración de leflunomida ha sido discontinuada. Si ocurre una reacción adversa severa a leflunomida, o si por cualesquiera otra situación A771726 necesita ser retirado rápidamente desde el organismo, se debe usar colestiramina o carbón activado como se indica más adelante, y continuar/ repetir según necesidad clínica. Para sospecha de reacciones inmunológicas/ alérgicas severas, puede ser necesaria administración más prolongada de colestiramina o carbón activado para alcanzar el aclaramiento rápido y suficiente.

Hepáticas: Debido a que el metabolito activo de leflunomida, A771726, se une fuertemente a proteínas y es depurado vía metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, leflunomida debe ser usada con precaución en paciente con deterioro de la función hepática. Leflunomida no se recomienda en pacientes con daño hepático significativo o con enfermedad hepática preexistente. Antes de iniciar el tratamiento debe controlarse ALT (SGPT) y al menos mensualmente durante los primeros seis meses, luego cada 6 - 8 semanas. Se recomiendan las siguientes directrices para ajuste de dosis o para discontinuar, basados en severidad y persistencia de la elevación de ALT: - En caso de elevación confirmada de ALT entre 2 y 3 veces sobre el limite superior normal, debe reducirse la dosis de 20 a 10 mg/día lo que puede permitir continuar la administración de leflunomida bajo monitoreo cercano. Leflunomida debe ser discontinuada si persisten elevaciones de ALT(SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior normal o elevaciones de ALT de más de 3 veces el límite superior normal están presentes. En estos casos se debe administrar colestiramina o carbón activado para una reducción más rápida de los niveles del metabolito activo A771726. Se han informado pocos casos de daño hepático grave durante el tratamiento con leflunomida, en casos aislados con consecuencia fatal. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo la relación causal con leflunomida no se ha establecido y múltiples factores de confusión estuvieron presentes en la mayoría de los casos, se considera fundamental que las recomendaciones de monitoreo sean seguidas estrechamente.

Sistema hematopoyético e inmune: El riesgo de ocurrencia de reacciones hematológicas está aumentado en pacientes con anemia, leucopenia pre existente y/o trombocitopenia como también en pacientes con función medular deteriorada o aquellos en riesgo de supresión medular. Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida se debe realizar un hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de glóbulos blancos y plaquetas, como también mensualmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y luego cada 6-8 semanas.

Se debe efectuar monitoreo hematológico frecuente (hemograma completo, incluyendo recuento diferencial de células blancas y plaquetas) en:

• Pacientes con tratamiento concomitante o reciente con inmunosupresores o drogas hematotóxicas, y cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por dichas sustancias sin un periodo de lavado.

• Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes.

• Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes basales debido a causas distintas de enfermedad artrítica. Debido al potencial teórico para inmunosupresión, a pesar de que no hay experiencia clínica, leflunomida no se recomienda para pacientes con:

– Inmunodeficiencia severa (ej. SIDA).

– Deterioro significativo de la función medular.

– Infecciones graves.

Malignidad: El riesgo de malignidad, particularmente de desórdenes linfoproliferativos, se incrementa con el uso de algunos inmunosupresores. Existe una inmunosupresión potencial con el uso de ARAVA. No se ha informado de aumento en la incidencia de malignidad y desórdenes proliferativos en los estudios clínicos realizados con ARAVA, pero se necesitan estudios con mayor número de pacientes y de largo plazo para establecer si existe un riesgo de malignidad o desórdenes proliferativos asociados al uso de ARAVA.

Infecciones: Medicamentos como leflunomida con potencial inmunosupresor pueden hacer a los pacientes más susceptibles a infecciones, incluyendo las oportunistas. Estas pueden ser de naturaleza más severa y, por lo tanto, necesitar tratamiento temprano y enérgico. En el evento que ocurrieran infecciones graves, puede ser necesario suspender el tratamiento con leflunomida y aplicar un procedimiento de lavado como el descrito. Se recomienda que pacientes con reactividad tuberculínica sean cuidadosamente monitoreados debido al riesgo de reactivación tuberculosa.

Respiratoria: Durante el tratamiento con leflunomida, en raras oportunidades, se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial. Se trata de una enfermedad potencialmente fatal, que puede presentase durante el tratamiento, en forma aguda. Los síntomas pulmonares como tos y disnea, pueden ser motivo para discontinuar el tratamiento y requerir investigación posterior.

Deterioro renal: Por el momento no hay disponible suficiente experiencia para efectuar recomendaciones específicas de dosis para pacientes con daño renal. Se debe tener precaución al administrar leflunomida en esta población. Se debe considerar que el metabolito activo de leflunomida, A771726, se une fuertemente a proteínas.

Presión sanguínea: Se debe verificar la presión sanguínea antes de iniciar tratamiento con leflunomida y luego en forma periódica.

Uso en hombres: La información disponible no sugiere que leflunomida pueda estar asociada con riesgo aumentado de toxicidad fetal trasmitida por el hombre. Sin embargo, estudios en animales para evaluar este riesgo específico no se han efectuado. Para minimizar cualquier posible riesgo, hombres que deseen ser padres deben considerar discontinuar el uso de leflunomida y efectuar el procedimiento de lavado descrito más adelante. Si se cambia el tratamiento de leflunomida a otro medicamento hapatotóxico se requiere un periodo de lavado y monitoreo.

ABUSO Y DEPENDENCIA: ARAVA no tiene potencial de abuso o dependencia

CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS/ PROPIEDADES

Código ATC: L04A A13

Mecanismo de acción: Leflunomida es un DMARD (“droga antirreumática modificadora de la enfermedad”) con propiedades antiproliferativas. En estudios realizados, la gran mayoría de los pacientes usaban concomitantemente AINEs o bajas dosis de corticosteroides. El metabolito activo de eflunomida (A771726) retarda el avance de las células objetivo a través de las diferentes fases del ciclo celular. In vitro, después de estimulación mitógena, el A771726 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis del DNA (el A771726 actúa al nivel del camino de biosíntesis de la pirimidina, se une e inhibe a la enzima humana dihidroorotato-deshidrogenasa). Estos datos sugieren que - in vivo - a las concentraciones alcanzables por los pacientes que reciben leflunomida, podría estar inhibida la síntesis de pirimidina en los linfocitos y en otras poblaciones celulares de división rápida.

SOBREDOSIFICACIÓN

Síntomas: Se han recibido informes de sobredosis crónica en pacientes que han consumido ARAVA en dosis diaria hasta cinco veces la dosis diaria recomendada; en niños y adultos se han recibido reportes de sobredosis aguda. En la mayoría de los casos de sobredosis no hubo reporte de eventos adversos. Los eventos adversos fueron consistentes con el perfil de seguridad de ARAVA. Los eventos adversos observados con más frecuencia fueron: diarrea, dolor abdominal, leucopenia, anemia y elevación de las pruebas hepáticas.

Manejo: En el caso de sobredosis o toxicidad, debe administrarse colestiramina o carbón activado para acelerar la eliminación. La colestiramina administrada por vía oral a tres voluntarios sanos, a dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas, disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 en un 40% aproximadamente, en 24 horas, y en un 49 -65%, en 48 horas. La administración de carbón activado (polvo en una suspensión), por vía oral o intubación naso gástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado reducir las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario. Estudios tanto con hemodiálisis y diálisis y CAPD (diálisis peritoneal crónica ambulatoria) indican que, el metabolito principal de leflunomida A771726, no es dializable.

PRESENTACIÓN

ARAVA 20 mg: Estuche con 30 comprimidos recubiertos.

ARAVA 100 mg: Estuche con blíster aluminio/ aluminio con 3 comprimidos recubiertos.

Venta bajo receta médica

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