COMPOSICIÓN

1 Puff contiene: Bromuro de ipratropio monohidrato 0.021 mg. Equivalente a 0.020 mg bromuro de ipratropio anhidro

Propelente: 1,1,1,2-tetrafluoroetano (hfa [hidrofluoralcano] 134a) Excipientes: ácido cítrico anhidro, agua purificada, etanol absoluto

INDICACIONES: ATROVENT está indicado para el tratamiento de mantención del broncoespasmo asociado a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo a la bronquitis crónica, enfisema y asma [1-7,119-122].

FARMACOCINÉTICA: El efecto terapéutico de ATROVENT se produce por una acción local en las vías aéreas [32,34]. Por lo tanto, los tiempos de broncodilatación y farmacocinética sistémica no son paralelos.

Después de la inhalación y dependiendo de la formulación y de la técnica de inhalación, generalmente se depositan en los pulmones porciones entre 10 - 30% de la dosis, [33-38]. La mayor parte de la dosis es deglutida y pasa al tracto gastrointestinal.

Debido a la escasa absorción gastrointestinal del bromuro de ipratropio, la biodisponibilidad de la porción deglutida de la dosis sólo es del 2% [39]. Esta fracción de la dosis no es importante para la concentración plasmática del principio activo.

La fracción de la dosis depositada en los pulmones alcanza rápidamente (en fracción de minutos) la circulación y presenta disponibilidad sistémica casi completa [39].

A partir de los datos de excreción renal (0-24 hrs.) La biodisponibilidad sistémica total (fracciones pulmonar y gastrointestinal) de la dosis inhalada de bromuro de ipratropio se estimó está en el rango de 7-28% [39,40,42]. Se asume que este es el rango válido para la inhalación a partir de aerosol con propelente hfa 134a porque los resultados de la cinética (excreción renal, abc y cmáx) de la formulación hfa y la de cfc convencional son muy comparables [42,129].

Los parámetros cinéticos que describen el depósito de bromuro de ipratropio fueron calculados desde las concentraciones plasmáticas tras la administración intravenosa.

Se observa una rápida disminución bifásica de las concentraciones plasmáticas. El volumen de distribución (vz) es 338 l ( 4,6 l/kg) [39]. La droga se une en forma mínima a las proteínas plasmáticas (menos de 20%) [43,44]. El ion ipratropio no atraviesa la barrera hematoencefálica siendo consistente con la estructura de amonio de la molécula [45]. La vida media de la fase de eliminación terminal es de 1,6 horas [39].

Se ha determinado que el clearance total promedio de la droga es de 2,3 l/min. [39]. La mayor porción de aproximadamente 60% de la dosis sistémicamente disponible es eliminada por degradación metabólica, probablemente en el hígado. Los metabolitos más importantes en la orina se unen escasamente a los receptores muscarínicos y se consideran inefectivos [46].

Una porción de aproximadamente 40% de la dosis disponible sistémicamente se elimina vía renal y corresponde al clearance experimental de 0.9 L/min. [39]. (Tras la administración oral, menos del 1% de la dosis es eliminada vía renal [39] lo que indica una insignificante absorción de bromuro de ipratropio desde el tracto gastrointestinal).

En estudios de balance de excreción tras la administración intravenosa de una dosis radioactiva, menos del 10% de la radioactividad relacionada a la droga (incluyendo droga madre y todos los metabolitos) es excretada vía biliar [41]. La excreción dominante de la radioactividad relacionada a droga es vía renal.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Estudios de tratamientos de hasta 3 meses de duración en adultos asmáticos y con epoc y en niños asmáticos, en los que se compararon las formulación hfa y cfc demostraron, que ambas formulaciones son terapéuticamente equivalentes [125-128].

ATROVENT es un amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas (prasimpaticolíticas) que en estudios preclínicos parecen inhibir los reflejos mediados por el nervio vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, neurotransmisor liberado por el vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento intracelular del gmpc causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial [26].

La broncodilatación que se obtiene con bromuro de ipratropio es inducida por una suficiente concentración de anticolinérgico local en el músculo liso bronquial y no por concentraciones sistémicas de la droga.

En estudios controlados durante 90 días en pacientes con broncoespasmo asociado a epoc (bronquitis crónica y enfisema), se logran significativos incrementos de la función pulmonar (fev1 y fef25-75% aumentos de 15% o más), al cabo de 15 minutos, alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la broncodilatación en la mayoría de los pacientes, hasta por 6 horas [1-5].

En estudios controlados durante 90 días en pacientes asmáticos se observó mejorías significativas de la función pulmonar (incremento del fev1 > 15% o más) en el 40% de los pacientes [6,7].

Las evidencias preclínicas y clínicas sugieren que no hay efecto deletéreo con el uso del bromuro de ipratropio en la secreción mucosa de la vía aérea, clearance mucociliar [279-302] o en el intercambio gaseoso [31].

CONTRAINDICACIONES: ATROVENT no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a atropina o a sus derivados o a cualquier otro componente del producto.

SOBREDOSIS AG: No se han detectado manifestaciones específicas de sobredosificación por atrovent aerosol. Debido al amplio margen terapéutico y administración tópica de ATROVENT, no se espera la ocurrencia de síntomas anticolinérgicos serios. Pueden ocurrir manifestaciones sistémicas menores de acción anticolinérgica incluyendo sequedad bucal, alteración en la acomodación visual y aumento en la frecuencia cardiaca.

ADVERTENCIA: El adaptador bucal fue especialmente diseñado para ser usado con ATROVENT aerosol dosificador, para asegurar a usted que siempre obtenga la cantidad correcta de medicamento. Nunca use este adaptador bucal para otro inhalador que no sea ATROVENT. Tampoco debe usar el inhalador de atrovent con otro adaptador bucal diferente al que trae el producto.

El canister (recipiente de aluminio) se encuentra bajo presión y no debe abrirse con violencia ni ser expuesto a temperaturas superiores a 50 °C.

ADMINISTRACIÓN: La correcta administración del inhalador en aerosol es esencial para el éxito del tratamiento [13,14].

Si el inhalador está nuevo, accione 2 veces antes de administrar el medicamento.

Antes de cada uso, siga las siguientes instrucciones:

1. Quite la tapa protector

2. Exhale profundamente.

3. Afirme el inhalador tal como se muestra en la figura 1, y póngalo entre sus labios cerrando la boca. La base del inhalador debe apuntar hacia arriba.

4. Inhale lo más profundo que pueda, mientras presiona la base del inhalador firmemente para liberar una dosis. Retenga la respiración durante unos segundos, luego saque el inhalador de la boca y bote el aire.

El mismo procedimiento se repite para una segunda inhalación.

5. Vuelva a poner la tapa protectora después de usar.

6. Si no ha usado su inhalador en más de 3 días, debe accionar su inhalador una vez.

El container o canister del inhalador no es transparente. Por lo tanto no es posible saber cuándo saber si está vacío. El aerosol entrega 200 dosis. Cuando estas han sido utilizadas, puede parecer que el canister aun contiene una pequeña cantidad de líquido. Sin embargo, se debe cambiar el aerosol, porque no obtendrá la dosis adecuada de medicamento.

La cantidad de dosis en su aerosol se puede medir de la siguiente manera:

• Separe el aerosol (contenedor de aluminio) del soporte plástico y póngalo dentro de una fuente con agua. La cantidad de medicamento que contiene el aerosol se puede estimar según la posición del canister en el agua (ver fig. 2).

El adaptador bucal debe mantenerse siempre limpio y puede ser lavado con agua caliente. De usar jabón, debe asegurarse de enjuagar muy bien con agua limpia.

TOXICOLOGÍA: Estudios de toxicidad a dosis repetida de ATROVENT han demostrado que el perfil toxicológico de la formulación hfa y la convencional cfc son similares [130-133].

La toxicidad aguda ha sido estudiada durante 14 días en varios roedores y otras especies. [47-58].

Al ser administrado por inhalación, la dosis letal mínima fue de 199 mg/kg. En cerdos enanos machos [50]. En ratas no hubo mortalidad hasta las dosis técnicamente más altas (ej. 0,05 mg/kg. a las 4 horas de administrados 160 puff de atrovent, 0,02mg/puff) [55,57,58].

La dosis letal 50 oral e intravenosa varió de 2050 mg/kg. En el ratón (oral) [47] a 17,5 mg/kg. En perros (i.v.) [54].

La relativamente baja toxicidad oral comparada a la más alta toxicidad endovenosa, refleja la escasa absorción intestinal.

Se han realizado estudios en animales con administraciones diarias en ratas, perros, conejos y monos rhesus [59-84].

En estudios de inhalación de hasta 6 meses realizados en ratas, perros y monos rhesus, el nivel de efectos adverso no observado (noael) fue de 0.38 mg/kg./Día [77], 0,18 mg/kg./Día [71] y 0,8mg/kg./Día [81] respectivamente. A nivel histopatológico se observaron lesiones no relacionadas a la droga en el sistema broncopulmonar. En la rata, el noael a los 18 meses fue de 0,5 mg/kg./Día [76].

Los estudios de toxicidad a dosis repetida inhaladas en ratas y perros durante hasta 3 meses con formulaciones nuevas (hfa propelente alternativo e inhaletas con lactosa) no revelaron información adicional al perfil toxicológico de ATROVENT [85-92].

La administración intranasal por hasta 26 semanas no revelan efectos a dosis mayores de 0,20 mg/kg./Día en perros [93,94] y confirma estudios anteriores con la administración intranasal por hasta 13 semanas [95].

La solución acuosa de ATROVENT (0.05 mg/kg., Duración de la administración 4 horas) fue bien tolerada localmente al ser administrarla por inhalación en ratas (de una vez) [57]. En los estudios a dosis repetida, atrovent fue bien tolerado localmente.

No se demostraron reacciones de anafilaxis activa ni reacciones pasivas en piel en cerdos enanos [112].

La mutagenicidad in vitro sobre bacterias (test de ames) no indicó potencial mutagénico. Los resultados de estudios in vivo (test del micronúcleo, test letal dominante en ratones, ensayo citogénico en células de medula ósea de hamster chinos), no demostraron aumento en la tasa de aberración cromosomal [110-116].

No se observaron efectos tumorigénicos o carcinogénicos en estudios a largo plazo en ratones y ratas [117,118].

Estudios desarrollados para investigar la posible influencia de ATROVENT sobre la fertilidad, embriotoxicidad y sobre el desarrollo pre y postnatal se realizaron en ratones, ratas y conejos [96-109]. Aún las dosis mas altas utilizadas (1000 mg/kg./Día en la rata [100] y 125 mg/kg./Día en el conejo [104]) que fueron maternotóxicas y en algunos casos embrio/fetotóxicos a dosis muy excesivas a las terapéuticas recomendadas, no indujeron malformaciones en las crías.

Las dosis mas altas técnicamente posibles para aerosol de dosis medida, 1,5 mg/kg./Día en ratas [102] y 1.8 Mg/kg./Día en conejos [105], no mostraron efectos adversos sobre la reproducción.

ATROVENT HFA y ATROVENT CFC han demostrado ser bien tolerados en el tracto respiratorio.

DOSIFICACIÓN: La dosis debe adecuarse según requerimiento individual.

De no indicarse otra cosa, se recomienda para adultos y escolares: 2 puff 4 veces al día [1-7].

No debería excederse una dosis diaria total de 12 puff. Dosis superiores sugieren la necesidad de usos terapéuticos adicionales.

Si el tratamiento no produce una mejoría significativa o si la condición del paciente empeora, se debe consultar al médico con el fin de determinar un nuevo esquema terapéutico. En el caso de que la disnea (dificulatad para respirar) empeore y se agudice, consulte de inmediato a su médico.

Para exacerbaciones agudas de epoc, está indicado el tratamiento con atrovent solución para nebulizar [8-12].

Debido a la insuficiente información disponible en niños, se recomienda el uso de atrovent sólo bajo control médico y con la supervisión de un adulto.

PRESENTACIÓN: Aerosol dosificador 10 ml = 200 dosis.

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