LISTA DE EXCIPIENTES: Los ingredientes inactivos son: Almidón glicolato sódico, Hipromelosa, Celulosa microcristalina, Lactosa monohidrato, Polividona, Estearato de magnesio, Dioxido de titanio, Macrogol, Oxido de hierro amarillo o rojo.

INDICACIONES: AVANDAMET está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento conjunto con metformina y rosiglitazona es adecuado.

En triple terapia en combinación con sulfonilurea en pacientes con control glicémico insuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis máximas toleradas de metformina y una sulfonilurea.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir un control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diabéticos, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia medicamentosa. Antes de iniciar la terapia con agentes antidiabéticos orales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o, si estos ya se encuentran bajo alguna, antes de realizar una titulación ascendente en la misma, se deben investigar y tratar las causas secundarias de la deficiencia en el control glucémico, p.ej., infección.

FARMACOCINÉTICA

Absorción y Biodisponibilidad: En un estudio de bioequivalencia y proporcionalidad de las dosis de AVANDAMET 4 mg/500 mg, tanto el componente rosiglitazona como el componente metformina fueron bioequivalentes con la coadministración de una tableta de 4 mg de rosiglitazona maleato y una tableta de 500 mg de metformina clorhidrato en condiciones de ayuno (ver Tabla 4). En este estudio se demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en las formulaciones de combinación de 1 mg/500 mg y 4 mg/500 mg.

Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos promedios (SD) para rosiglitazona y metformina

La administración de AVANDAMET 4 mg/ 500 mg con alimentos no produjo cambios en la exposición total (ABC) a la rosiglitazona o a la metformina. Sin embargo, en ambos componentes hubo reducciones en Cmáx (22% para la rosiglitazona y 15% para la metformina, respectivamente) y un retardo en Tmáx de ambos componentes (1.5 horas para la rosiglitazona y 0.5 horas para la metformina, respectivamente). Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos. La farmacocinética del componente rosiglitazona y del componente metformina de AVANDAMET cuando se toma con alimentos fue similar a la farmacocinética de la rosiglitazona y de la metformina cuando se administraron concomitantemente como tabletas separadas con alimentos.

• Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona aumentan de manera proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico de dosis. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

• Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50 60%. Los estudios en los que se usaron dosis orales únicas de tabletas de metformina de 500 y 1500 mg, y 850 a 2550 mg, indican que no hay proporcionalidad de las dosis al aumentar la dosis, lo cual se debe a una absorción disminuida, más que a una alteración en la eliminación.

Distribución

• Rosiglitazona: El volumen promedio (CV%, por su sigla en Inglés) de distribución (Vss/F, por su sigla en Inglés) de la rosiglitazona oral es de aproximadamente 17.6 (30%) litros, con base en el análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona está unida aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

• Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) promedio de la metformina después de la administración oral de dosis únicas de 850 mg fue de 654 ± 358 L. La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y esquemas de dosificación habituales de metformina, las concentraciones plasmáticas de este fármaco en el estado estacionario se alcanzan en 24 a 48 horas, y generalmente son < 1 µg/mL. Durante los estudios clínicos controlados las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no excedieron de 5 µg/mL, incluso cuando se administró la dosis máxima del fármaco.

Metabolismo y excreción

• Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza extensamente sin que se excrete el fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas metabólicas son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con una contribución menor de la isoenzima CYP2C9.

Después de la administración oral o intravenosa de [14C] rosiglitazona maleato, aproximadamente 64% y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con el carbono 14 fue de 103 a 158 horas.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones, Interacciones).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en un 65% (véanse Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones, Interacciones).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto que la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis simple durante 8 días) produce sobre la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales simples de 5 a 25 mg semanales. Después de 8 días de administración de rosiglitazona, la Cmáx y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en un 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, cuando se compararon a las mismas dosis de metotrexato administrado en ausencia de rosiglitazona.

• Metformina: Los estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos normales demuestran que la metformina se excreta inalterada en la orina y que no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación de la metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido se elimina por la ruta renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocítica puede ser un compartimiento de distribución.

Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales mostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina en un 50% (véanse Dosis y Administración, Advertencias y Precauciones, Interacciones).

Poblaciones de Pacientes Especiales:

Las siguientes declaraciones se aplican a cualquiera de los dos componentes de AVANDAMET.

• Insuficiencia Renal: En los sujetos con función renal disminuida (con base en la depuración de creatinina medida), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal disminuye proporcionalmente a la disminución de la depuración de creatinina.

• Insuficiencia hepática: La depuración de la rosiglitazona libre después de la administración oral en pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase B/C de Child-Pugh) fue significativamente menor en comparación con los sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx del fármaco libre y el ABC0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona en los pacientes con enfermedad hepática fue aproximadamente 2 horas más prolongada en comparación con los sujetos sanos.

No se han realizado estudios farmacocinéticas con metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

• Pacientes geriátricos: Los resultados del análisis farmacocinético poblacional (n = 716 < 65 años; n = 331 =65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona. Sin embargo, los datos limitados obtenidos de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugieren que la depuración plasmática total está disminuida, la vida media está prolongada y la Cmáx está aumentada en comparación con los parámetros observados en sujetos sanos jóvenes. De acuerdo con estos datos, parece ser que el cambio en la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es explicado principalmente por un cambio en la función renal. El tratamiento con metformina y, por tanto con AVANDAMET, no debe iniciarse en pacientes =80 años de edad, a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida (vea Advertencias y Dosis y Administración).

• Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético poblacional mostraron que la depuración promedio de la rosiglitazona oral en pacientes mujeres (n = 405) fue aproximadamente 6% menor en comparación con los pacientes hombres del mismo peso corporal (n = 642). En los estudios de combinación de rosiglitazona y metformina, se demostró eficacia en la respuesta glucémica sin diferencias entre los sexos.

Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). De igual manera, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina clorhidrato tabletas fue comparable en los hombres y en las mujeres.

• Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional en el que se incluyeron sujetos blancos, negros y de otros orígenes étnicos, indican que la raza no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de la rosiglitazona.

• No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina clorhidrato en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en los sujetos blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

• Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la rosiglitazona provenientes de los estudios clínicos en sujetos pediátricos.

FARMACODINAMIA

Mecanismo de Acción: AVANDAMET combina dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2: rosiglitazona maleato, un miembro de la clase de las tiazolidindionas y metformina clorhidrato, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidindionas son agentes sensibilizadores a la insulina que actúan principalmente aumentando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción endógena de glucosa hepática.

El maleato de rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidindionas, mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina, al mismo tiempo que reduce los niveles circulantes de insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente de la isoforma gamma del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?). En los humanos, los receptores PPAR se encuentran en los tejidos blancos claves para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de los genes que responden a la insulina implicados en el control de la producción, transporte y utilización de glucosa. Además, los genes que responden a los receptores PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una particularidad común característica de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia y/o la tolerancia deteriorada a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blancos. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa en sangre y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, en ratones diabéticos db/db y en ratas obesas Zucker fa/fa.

En modelos animales se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona está mediada por una sensibilidad aumentada a la acción de la insulina en los tejidos hepáticos, musculares y adiposos. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulado por la insulina estuvo aumentada en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o tolerancia deteriorada a la glucosa.

La actividad antihiperglucémica del maleato de rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Además, el maleato de rosiglitazona preserva la función de las células ß como ha sido demostrado por el incremento de masa de los islotes pancreáticos y del contenido de insulina, así como porque la hiperglucemia manifiesta en modelos animales de diabetes tipo 2.

El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Su mecanismo de acción farmacológica es diferente al de otras clases de agentes antihiperglucémicos. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, disminuye la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 o en los sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, vea PRECAUCIONES) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece inalterada aunque los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a la insulina plasmática durante todo el día en realidad podrían disminuir.

CONTRAINDICACIONES

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

• Historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, la metformina o cualquier otro ingrediente de la formulación (ver Lista de Excipientes).

• Cetoacidosis diabética o precoma.

• Insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina sérica > 135 µmol/l en hombres y > 110 µmol/l en mujeres.

El inicio de un tratamiento con AVANDAMET (al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidindionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en inglés) véase Advertencias y Precauciones.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman AVANDAMET. Por tanto, se debe recomendar a las mujeres premenopáusicas que utilicen métodos anticonceptivos adecuados. En los estudios clínicos no se ha investigado este posible efecto de manera específica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia.

Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos (véase Datos Preclínicos de Seguridad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunción menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendrían al continuar la terapia con AVANDAMET.

Embarazo: Embarazo Categoría C

Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDAMET sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase Datos Preclínicos de Seguridad).

Trabajo de Parto y Parto: No se conoce el efecto de AVANDAMETo sus componentes sobre el trabajo de parto y parto en humanos.

Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET durante la lactancia humana. Se desconoce si AVANDAMET se secreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes y no administrar AVANDAMET a una mujer en periodo de lactancia.

NATURALEZA Y PRESENTACIONES DE VENTA

2mg/1000 mg: Comprimidos amarillo, recubierto y grabado con las siglas “gsk” en uno de los lados y “2/1000” en el otro, conteniendo 56 comprimidos recubiertos.

4mg/1000 mg: Comprimidos rosado, recubierto y grabado con las siglas “gsk” en uno de los lados y “4/1000” en el otro, conteniendo 56 comprimidos recubiertos.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

EFECTOS ADVERSOS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy común (>1/10), común (>1/100 y <1/10), no común (>1/1000 y <1/100), rara (>1/10,000 y <1/1000) y muy rara (<1/10,000), con inclusión de comunicaciones aisladas.

En estudios clínicos, el perfil de seguridad de AVANDAMET fue similar al de los componentes individuales.

Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales ROSIGLITAZONA y Metformina.

Rosiglitazona

• Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas: La frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinó a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de un estudio clínico realizado en una población de >5,000 pacientes tratados con rosiglitazona.

Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

• Trastornos generales

– edema

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Muy común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Muy común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina.

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

– anemia

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– hipercolesterolemia

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

– aumento de peso

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

– hipoglucemia

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Muy común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

– Aumento de apetito

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo No común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea No común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina No común

• Trastornos cardiacos

– insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona en comparación con la administración de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria).

– eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca: rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Se observó una pequeña cantidad de eventos comúnmente asociados con isquemia cardiaca, cuando la rosiglitazona se administró en combinación con insulina. La frecuencia de incidencia de estos eventos fue mayor al administrar la terapia de combinación (2.77%), que al administrar insulina sola (1.36%).

• En un análisis retrospectivo de información obtenida a partir de estudios clínicos globales, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contuvieron rosiglitazona (1.99%), en comparación con los que contuvieron agentes comparativos (1.51%) [Relación de riesgo de 1.31 (intervalo de confianza del 95% 1.01 - 1.70)].

En un estudio observacional a gran escala, en el cual se realizó una buena comparación de pacientes en la línea basal, la incidencia del criterio mixto de valoración de "infarto de miocardio y revascularización coronaria" fue de 1.75 eventos por cada 100 personas/año, en los regímenes que contuvieron rosiglitazona, y de 1.76 eventos por cada 100 personas/año, en los regímenes que contuvieron otros antidiabéticos [Relación de riesgo de 0.93 (intervalo de confianza de 95% 0.80 - 1.10)].

Aún no se establece alguna relación causal entre los eventos de isquemia cardiaca y la administración de rosiglitazona.

• Trastornos gastrointestinales

– estreñimiento

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo No común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea No común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina No común

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

• Trastornos musculoesquelético, del tejido conectivo y óseos

– Fracturas óseas

– rosiglitazona en monoterapia vs. metformina Común

– rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida Común

La mayoría de las fracturas en las mujeres que estaban recibiendo rosiglitazona se reportó en brazo, mano y pie (Ver Advertencias y Precauciones).

• Datos Obtenidos después de la Comercialización: Las categorías de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos comunicados con la rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización, por lo que denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia real.

• Trastornos del sistema inmunitario

– Reacción anafiláctica Muy raro

• Trastornos cardiacos

– insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raro

En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercialización que se relacionan con la administración de rosiglitazona como monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Es de consenso general que los sujetos diabéticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparación con los no diabéticos.

• Trastornos hepatobiliares

– disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas Raro

Aún no se establece alguna relación causal con rosiglitazona Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por su sigla en Inglés) superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%).

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– angioedema Muy raro

– urticaria Muy raro

– exantema Muy raro

– prurito Muy raro

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición

– Incremento de peso rápido y excesivo Muy raro

• Trastornos oculares

– edema maculoso Raro

Véase Advertencias y Precauciones.

Metformina

• Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas y Datos Obtenidos después de la Comercialización: A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible para dominio público. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de pruebas clínicas, por lo cual estas categorías de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espontáneos obtenidos después de la comercialización, por lo cual las categorías de frecuencia reflejan las tasas de efectos comunicados.

• Trastornos gastrointestinales

– síntomas gastrointestinales Muy comunes

Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis más altas y durante la iniciación de la terapia; en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– acidosis láctica Muy raro

véase Advertencias y Precauciones

– deficiencia de vitamina B12 Muy raro

El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con un decremento en la absorción de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12.

• Trastornos del sistema nervioso

– Sabor metálico Común

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– eritema Muy raro

Se han comunicado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.

INCOMPATIBILIDADES: No se conoce ninguna.

INTERACCIONES

Rosiglitazona:

• Fármacos Metabolizados por el Citocromo P450: Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la rosiglitazona en concentraciones clínicamente adecuadas no inhibe ninguna de las principales enzimas del citocromo P450. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la 2C9.

La coadministración de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (p.ej., gemfibrozil), ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se requiera realizar una disminución en la dosificación de rosiglitazona cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.

La coadministración de rosiglitazona con algún inductor de la CYP2C8 (p.ej., rifampicina), ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética). Por tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

Se ha observado que la rosiglitazona (4 mg administrados dos veces al día) carece de efectos clínicamente adecuados sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan predominantemente por la CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética en estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, con inclusión de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

• Digoxina: La administración de dosis orales repetidas de rosiglitazona (8 mg administrados una vez al día), durante 14 días, no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina (0.375 mg administrados una vez al día) en voluntarios sanos.

• Warfarina: La administración de dosis repetidas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente adecuados sobre la farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros de warfarina.

• Etanol: La administración simple de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de incidencia de hipoglucemia aguda, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona.

• Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg administrados dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis orales simples o intravenosas de rosiglitazona, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no sufre alteraciones en pacientes con trastornos acompañados por aumentos del pH gastrointestinal.

Metformina:

• Furosemida: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-furosemida, de dosis únicas, en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmax plasmática y sanguínea de metformina en 22% y el ABC sanguínea en 15%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la metformina. Cuando se administró on metformina, la Cmax y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la furosemida. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

• Nifedipina: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-nifedipina, de dosis únicas, en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmax y el ABC plasmática de la metformina en 20% y 9%, respectivamente, y que también aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmax y la vida media no fueron afectados. La nifedipina parece intensificar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

• Fármacos catiónicos: Teóricamente, los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, tienen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte de los túbulos renales. Por tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Farmacocinética).

• Alcohol: Hay un aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda, atribuible al componente metformina de AVANDAMET.

• Otros: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglicemia y pueden dar lugar a pérdida del control glicémico. Entre estos fármacos figuran las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando esos fármacos se le administran a un paciente que esté recibiendo AVANDAMET, se le debe vigilar estrechamente para mantener un control adecuado de la glicemia. En los estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó los parámetros de los fármacos individuales.

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo que es menos probable que interactúe con los fármacos extensamente unidos a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloramfenicol y el probenecid.

ESTUDIOS CLÍNICOS: En un estudio aleatorio, doblemente ciego, de 32 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDAMET como terapia de primera línea, se administró a los sujetos participantes: AVANDAMET (155 sujetos); metformina (154 sujetos) o rosiglitazona (159 sujetos). Para ajustar la dosificación del fármaco del estudio, se tomó un objetivo glucémico de =6.1mmol/L, hasta alcanzar las dosis máximas de 8 mg/2000 mg, 2000 mg y 8 mg de AVANDAMET, metformina y rosiglitazona, respectivamente. En los pacientes tratados con AVANDAMET, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en las concentraciones de HbA1c (cambio de -2.3% en las concentraciones de HbA1c, a partir de la línea basal, p<0.001), en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con rosiglitazona (-1.6%) o metformina (-1.8%). El perfil de seguridad de AVANDAMET fue similar al observado con los componentes individuales administrados en combinación, o bien, de manera separada.

Los estudios realizados con los componentes separados, administrados en combinación, también han establecido el uso eficaz y seguro de AVANDAMET. Se ha demostrado el beneficio aditivo de la combinación en pacientes con diabetes mellitus inadecuadamente controlada y con concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas entre 140 y 300 mg/dl, a pesar de la terapia administrada a la dosis máxima de metformina como monofármaco (2500 mg/día). Se demostró la bioequivalencia de AVANDAMET con las tabletas de rosiglitazona y metformina administradas concomitantemente (véase Farmacocinética).

Rosiglitazona: En los estudios clínicos realizados con rosiglitazona administrada como monoterapia, a dosis de 4 a 8 mg/día, los efectos iniciales en la reducción de la glucosa son graduales y no se asocian con hipoglucemia. Las reducciones en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas se observan a partir de la primera semana de iniciación de la terapia, aunque es posible que deban transcurrir de seis a ocho semanas para que ocurra el efecto terapéutico completo. Los pacientes que toman 8 mg/día como monoterapia han experimentado un mayor control glucémico con la rosiglitazona administrada como una dosis dividida. Como ocurre con otros agentes antihiperglucemiantes, la mejora en el control glucémico con rosiglitazona se asoció con pequeños aumentos en el peso corporal.

En la diabetes tipo 2, se han demostrado mejoras prolongadas y sostenidas en el control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c) al administrar rosiglitazona una o dos veces al día como monoterapia, o en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, metformina o insulina). En dos estudios doblemente ciegos, la rosiglitazona administrada en combinación con insulina produjo una mejora en el control glucémico y propició una reducción en la dosis concomitante de insulina. El tratamiento con rosiglitazona ha sido asociado con reducciones clínicamente significativas en las concentraciones plasmáticas de glucosa posprandial y en ayunas y en hemoglobina glucosilada.

ADOPT (Estudio de la evolución de la Diabetes – ADOPT por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doblemente ciego y controlado en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la metformina (500 a 2000 mg/día) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/día). Estos medicamentos fueron administrados a 4351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (= 3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas >180mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en un 32% en comparación con la metformina y en un 63% comparada contra la glibenclamida

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001)

Al los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0.13%, p=0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p<0.0001). La rosiglitazona mostró un efecto más prolongado sobre el control glucémico al mantener niveles medios de HbA1c <7.0% hasta la consulta del 57° mes, mientras que la metformina mantuvo estos niveles hasta el 45° mes y la glibenclamida hasta el 33° mes. La mayor durabilidad del control glucémico con la rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina, junto con una reducción en la tasa de perdida de función de las células ß, en comparación con la metformina o la glibenclamida. A los 4 años de tratamiento, se asoció a la rosiglitazona con una mejoría del 12.6% (p<0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparación con la metformina y a un 41.2% (p<0.001) de mejoría en comparación con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminución de la función de las células ß (HOMA-B) fue significativamente menor con rosiglitazona (-2.0%) en comparación con la metformina (-3.1%; p=0.02) y en comparación con la glibenclamida (-6.1%; p=0.001).

En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocidos de cada uno de los tratamientos, observándose adicionalmente para rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas óseas (véase Advertencias y Precauciones). Para los pacientes varones, la incidencia observada de fracturas en ADOPT fue similar entre los tres grupos de tratamiento.

No se han realizado estudios clínicos controlados en los que se haya adicionado metformina a la terapia de los pacientes controlados inadecuadamente con rosiglitazona sola.

El perfil lipídico posterior a la terapia con rosiglitazona administrada concomitantemente con metformina, es generalmente similar al observado en la monoterapia con rosiglitazona (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDLc, y HDLc, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL:apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf, por su sigla en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona, en un estudio abierto.

• Insuficiencia renal: En un estudio clínico controlado, la rosiglitazona (4 ú 8 mg al día), administrada en combinación con insulina y/o alguna sulfonilurea, fue eficaz en la reducción de los niveles glucémicos en pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban insuficiencia renal de grado leve a severo (no dependiente de diálisis). No hubo preocupaciones adicionales en cuanto a la seguridad de estos pacientes con insuficiencia renal, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no padecían insuficiencia renal.

Estudios clínicos de la terapia con rosiglitazona agregada en pacientes que no están siendo controlados adecuadamente con metformina sola.

Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios aleatorios, dobles ciegos, controlados con placebo/agente activo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia del maleato de rosiglitazona en combinación con metformina. El maleato de rosiglitazona, administrado en regímenes de dosificación de una o dos veces al día, se agregó al tratamiento de pacientes que no estaban siendo controlados adecuadamente con una dosis máxima (2.5 gramos/día) de metformina clorhidrato.

En un estudio, los pacientes que no estaban siendo controlados adecuadamente con 2.5 gramos/día de metformina (GPA promedio de 216 mg/dL al inicio del estudio y HbA1c promedio de 8.8% al inicio del estudio) fueron asignados al azar para recibir, además de la metformina, rosiglitazona 4 mg una vez al día, rosiglitazona 8 mg una vez al día o placebo. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en GPA y HbA1c en los pacientes tratados con las combinaciones de metformina y rosiglitazona 4 mg una vez al día, y metformina y rosiglitazona 8 mg una vez al día, en comparación con los pacientes que continuaron el tratamiento con metformina sola (Tabla 5).

Tabla 5. Parámetros glucémicos en un estudio de combinación de rosiglitazona + metformina de 26 semanas

En un segundo estudio de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban siendo controlados adecuadamente con 2.5 g/día de metformina, quienes fueron asignados al azar para recibir la combinación de rosiglitazona 4 mg dos veces al día y metformina (N = 105), mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico, con un efecto promedio del tratamiento para GPA de -56 mg/dL y un efecto promedio del tratamiento para HbA1c de -0.8%, en comparación con la metformina sola. La combinación de metformina y rosiglitazona resultó en niveles menores de GPA y HbA1c que con cualquiera de estos agentes solos.

Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los estudios clínicos de rosiglitazona maleato. En todos los estudios controlados de 26 semanas, en el intervalo de dosis recomendadas, el maleato de rosiglitazona administrado como monoterapia estuvo asociado con aumentos en el colesterol total, en el colesterol LDL y en el colesterol HDL, y con disminuciones en los ácidos grasos libres. Desde el punto de vista estadístico, estos cambios fueron significativamente diferentes de los controles.

Los aumentos en el colesterol LDL ocurrieron principalmente durante el primero a segundo mes de tratamiento con rosiglitazona maleato, y los niveles de colesterol LDL permanecieron elevados por arriba de los niveles basales durante todos los estudios. En contraste, el colesterol HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, el cociente colesterol LDL/colesterol HDL alcanzó un máximo después de 2 meses de tratamiento y luego pareció disminuir a través del tiempo. El patrón de los cambios del colesterol LDL y del colesterol HDL después del tratamiento con rosiglitazona maleato en combinación con metformina generalmente fue similar al observado con el maleato de rosiglitazona administrado como monoterapia.

Los cambios en los triglicéridos durante el tratamiento con rosiglitazona maleato fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles.

• Insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clase I y II según la NYHA): En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que la rosiglitazona era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca Clase I ó II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. La rosiglitazona no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, de conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con rosiglitazona, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardiaca (cinco (4.5%) pacientes con rosiglitazona, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con rosiglitazona, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con rosiglitazona, 13% con el control).

No se recomienda el uso de AVANDIA en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (véanse Advertencias y Precauciones y Contraindicaciones

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Diabetes Mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDAMET no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían tener mayor riesgo de embarazo mientras están tomando AVANDAMET. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado específicamente en estudios clínicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de este evento.

Aunque en los estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (ver Datos Preclínicos de Seguridad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, se deben examinar los beneficios de continuar el tratamiento con AVANDAMET.

Insuficiencia Cardiaca/Edema: En los estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, incluyendo la rosiglitazona, causaron expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por la precarga. En dos estudios de ecocardiográfia realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio iguar o superior al 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardíaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona.

La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes, o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDAMET, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de cuidado. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDAMET.

No se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDAMET está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III o IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).

Trastornos Oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema maculoso diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema maculoso, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con AVANDAMET y alguna sulfonilurea o insulina, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por tanto es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.

Salud Ósea: En un estudio que duró de 4 a 6 años, en el que se evaluó el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 recientemente diagnosticados, se notó un aumento en la incidencia de fracturas óseas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 pacientes años) vs metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 pacientes años) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes años). Se reportó que la mayoría de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.

Aumento de Peso: Se observó aumento de peso relacionado con la dosis al administrar rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Tabla 2. Cambio de peso (kg) en comparación con el peso inicial durante los estudios clínicos con rosiglitazona maleato administrado como monoterapia o en combinación con metformina.

El mecanismo del aumento ponderal no está claro pero probablemente esté asociado con una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Acidosis Láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa. Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, con AVANDAMET, se deben evaluar los factores de riesgo asociados a la acidosis láctica; por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección asociada con hipoxia tisular.

Si se sospecha presencia de acidosis láctica, AVANDAMET debe ser descontinuado y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (Véase Sobredosis).

Insuficiencia renal: Se dispone de información limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que estén siendo tratados con rosiglitazona.

Como la metformina se excreta a través de los riñones, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento con AVANDAMET y, de manera regular, en lo sucesivo.

AVANDAMET no debe emplearse en pacientes con concentraciones séricas de creatinina > 135 µmol/l (varones) ó > 110 µmol/L (mujeres).

Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de padecer insuficiencia renal; por ejemplo, los ancianos, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidratación, infección severa o shock.

Agente de contraste yodado: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, AVANDAMET debe descontinuarse antes de la prueba o cuando se haga ésta, y no debe reinstituirse hasta que la función renal haya sido confirmada como normal.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con deterioro hepático leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones de 6 o menos) no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática (véase Acidosis Láctica en Advertencias y Precauciones).

Cirugía: El clorhidrato de metformina y, por lo tanto, AVANDAMET, deben descontinuarse 48 horas antes de someterse a cualquier cirugía programada con inducción de anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas.

Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando AVANDAMET se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Dosis y Administración, Interacciones, Farmacocinética).

Información para los Pacientes

Los pacientes deben ser informados de: Los riesgos y ventajas potenciales de AVANDAMET y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar acerca de la importancia de observar las instrucciones dietéticas, la reducción del peso corporal y un programa regular de ejercicio, porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe hacer énfasis en la importancia de las pruebas regulares de glucosa sanguínea, hemoglobina glicosilada (HbA1c), la función renal y los parámetros hematológicos. Se les debe advertir a los pacientes que AVANDAMET empezará a surtir efecto a partir de 1-2 semanas después de la iniciación del tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejoría glicémica.

Se les deben explicar a los pacientes los riesgos de la acidosis láctica, sus síntomas y las afecciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se hace notar en la sección de Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso. Se les debe recomendar que descontinúen AVANDAMET inmediatamente y que notifiquen oportunamente a su médico si presentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente esté estabilizado bajo cualquier nivel posológico de AVANDAMET, es improbable que los síntomas gastrointestinales que presente, que son comunes durante la iniciación del tratamiento con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras se encuentren recibiendo tratamiento con AVANDAMET.

El tratamiento con AVANDAMET puede causar reanudación de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se debe considerar el uso de medidas contraceptivas.

Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardiaca mientras estén bajo tratamiento con AVANDAMET, deben reportar inmediatamente esos síntomas a su médico.

Los pacientes deben ser informados que se les tomará una muestra de sangre para chequear la función hepática previamente al inicio de la terapia y después periódicamente, según el criterio del médico. Los pacientes que presenten síntomas inexplicables como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura deben reportar estos síntomas inmediatamente al médico.

DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

La terapia con AVANDAMET debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasmáticas de glucosa en estado de ayunas (FPG, por su sigla en Inglés) para determinar la respuesta terapéutica a AVANDAMET.

AVANDAMET puede tomarse con o sin alimentos. Cuando AVANDAMET se toma con alimentos o después de los mismos, es posible reducir la incidencia de los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina.

Poblaciones

Adultos

• AVANDAMET como Terapia Inicial: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET consiste en 2 mg/500 mg administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c >11% ó glucemia en ayunas >270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día. Es posible reducir la incidencia de los efectos colaterales de tipo gastrointestinal, ocasionados principalmente por la metformina, mediante un aumento lento en la dosificación.

Es posible aumentar la dosis de AVANDAMET a través de incrementos de 2 mg/500 mg por día, hasta un máximo de 8 mg/2000 mg al día administrados en dosis divididas si los pacientes no han sido controlados adecuadamente después de 4 semanas.

• AVANDAMET como Terapia de Segunda Línea: La selección de la dosis de AVANDAMET como terapia de segunda línea debe basarse en la dosis de rosiglitazona y/o metformina que reciba actualmente el paciente.

• En los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina: la dosis inicial usual de AVANDAMET consiste en 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total), más la dosis de metformina que ya esté tomando (véase Tabla 1).

• En los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con rosiglitazona: la dosis inicial usual de AVANDAMET consiste en 1000 mg de metformina (dosis diaria total), más la dosis de rosiglitazona que ya esté tomando (véase Tabla 1).

Tabla 1. Dosis Inicial de AVANDAMET para Terapia de Segunda Línea

• Cuando se cambia de una terapia de combinación de rosiglitazona más metformina en comprimidos separados: la dosis inicial usual de AVANDAMET es la dosis de rosiglitazona y metformina que ya se esté tomando.

• Si se requiere un control glucémico adicional: la dosis diaria de AVANDAMET puede aumentarse en incrementos de 4 mg de rosiglitazona y/o 500 mg de metformina, hasta la dosis diaria total máxima recomendada de 8 mg/2000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificación, puede ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente metformina.

• AVANDAMET en Terapia Oral de Triple Combinación (AVANDAMET y alguna sulfonilurea): En los pacientes bajo terapia con AVANDAMET, es posible considerar la adición de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada.

En aquellos pacientes bajo terapia con metformina y alguna sulfonilurea, es posible iniciar el tratamiento con AVANDAMET a una dosis de 4mg/día de rosiglitazona, donde la dosis de metformina sustituya la que ya se esté tomando.

En los pacientes establecidos bajo una terapia oral de triple combinación, AVANDAMET podría sustituir las dosis de rosiglitazona y metformina que ya estén tomando.

En aquellos pacientes bajo terapia con alguna sulfonilurea, la dosis inicial recomendada de AVANDAMET consiste en 2mg/500mg, administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% ó FPG > 270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500mg una vez al día.

En aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con AVANDAMET y alguna sulfonilurea, los aumentos en la dosis del componente rosiglitazona, a 8mg/día, deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Advertencias y Precauciones y Efectos Adversos).

No se han llevado a cabo estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de AVANDAMET en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales, cuya terapia fue cambiada por una con AVANDAMET. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cautela, practicando una vigilancia adecuada en vista de que pueden presentarse cambios en el control glucémico.

Al coadministrar AVANDAMET con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes rosiglitazona o metformina (véase Advertencias y Precauciones, Interacciones, Farmacocinética).

Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de AVANDAMET en niños menores de 18 años de edad. Por tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada: La dosis inicial y de mantenimiento de AVANDAMET debe ser conservadora en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminución potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosificación deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Por lo general, la dosis de AVANDAMET no debe titularse a la dosis máxima en los pacientes de edad avanzada, debilitados y mal alimentados. Es necesario vigilar la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, particularmente en los pacientes de edad avanzada (véase Advertencias y Precauciones).

Insuficiencia renal: Véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones.

Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática (véanse Farmacocinética, Insuficiencia Hepática).

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en AVANDAMET. Los siguientes datos se basan en los hallazgos obtenidos en estudios realizados con rosiglitazona o metformina en forma individual.

Rosiglitazona

• Carcinogenicidad: se realizó un estudio de carcinogenicidad, de dos años de duración, en ratones Charles River CD-1, a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis más alta equivalente a aproximadamente 12 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET). Durante dos años, se administraron dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis más alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC humano, a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET, para ratas machos y hembras, respectivamente) a ratas Sprague-Dawley a través de una sonda bucal.

La rosiglitazona no fue carcinogénica en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis =1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET). En las ratas, se observó un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas), a dosis =0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET). Se considera que estos cambios proliferativos en ambas especies se deben a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

• Mutagenicidad: La rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en los análisis bacterianos in vitro para mutación de genes, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el análisis UDS in vivo/in vitro en la rata. En los estudios in vitro de linfoma de ratón, hubo un pequeño aumento (de casi el doble) en la mutación en presencia de activación metabólica.

• Deterioro de la fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas machos que recibieron hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET). La rosiglitazona alteró el ciclo del estro (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) de ratas hembras, en asociación con menores concentraciones plasmáticas de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET, respectivamente). Estos efectos no se observaron a la dosis de 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET). En monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET, respectivamente) disminuyó el aumento en las concentraciones séricas de estradiol, el cual tiene lugar en la fase folicular, con una reducción subsiguiente del rápido aumento (oleada) de la hormona luteinizante, concentraciones menores de progesterona en la fase luteínica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

• Toxicología en Animales: Hubo un aumento en el peso de los corazones de los ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día), debido a los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET, respectivamente). Las mediciones morfométricas indicaron que había hipertrofia en los tejidos ventriculares del corazón, la cual podría deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen plasmático.

• Toxicología en la Reproducción: Al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento postnatal, con un retraso en el crecimiento reversible después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Embarazo y Lactancia).

Metformina: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración del tratamiento de 104 semanas) y ratones (duración del tratamiento de 91 semanas), a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos de 2000 mg del componente metformina de AVANDAMET, con base en comparaciones del área de superficie corporal. En ratones machos o hembras, no se encontraron indicios de carcinogenicidad al administrar metformina. Asimismo, no se observó potencial tumorígeno con la metformina administrada en ratas machos. Sin embargo, hubo un aumento en la incidencia de pólipos estromales uterinos benignos en ratas hembras tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo indicios de algún potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (en linfocitos humanos). Los resultados de la prueba realizada en micronúcleos de ratón in vivo también fueron negativos.

La fertilidad de las ratas machos o hembras no se vio afectada por la metformina cuando se administró a dosis de hasta 600 mg/kg/día, la cual es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente metformina de AVANDAMET, con base en comparaciones del área de superficie corporal.

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis diaria máxima recomendada en los humanos de 2000 mg, con base en comparaciones del área de superficie corporal de ratas y conejos, respectivamente. La determinación de concentraciones fetales demostró la existencia de una barrera placentaria parcial para la metformina. Se detectó metformina en la leche de ratas lactantes (véase Embarazo y Lactancia).

SOBREDOSIS

Rosiglitazona: La información es limitada en lo que respecta a la sobredosis en humanos. En los estudios clínicos en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona en dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En caso de sobredosis se debería instaurar el tratamiento apropiado de apoyo que imponga el estado clínico del paciente. La rosiglitazona posee un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, por lo que no se depura mediante hemodiálisis.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con la ingestión de hasta 85 gramos de metformina, aunque en esas circunstancias ha habido acidosis láctica. La metformina puede elminarse mediante diálisis, con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis podría ser útil para la eliminación de la metformina acumulada de los pacientes en quienes se sospeche sobredosis con metformina.

DESCRIPCION: AVANDAMET (rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato Tabletas) contiene dos fármacos antihiperglucemiantes orales, rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato, usados en el manejo de la diabetes tipo 2. La combinación de rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato ha sido previamente aprobada con base en estudios clínicos en personas con diabetes mellitus tipo 2 que no han tenido un control adecuado con metformina en forma individual. En la información para prescribir de cada fármaco individual puede encontrarse información adicional sobre la eficacia y seguridad de las monoterapias con rosiglitazona y metformina.

La rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona mejora el control glucémico reduciendo, al mismo tiempo, las concentraciones de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y en el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionado con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (+)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona, (Z)-2-butenodioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 para la base libre). La molécula tiene un solo centro quiral, y se presenta como un compuesto racémico. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles.

La fórmula molecular es C18H19N3O3 S•C4H4O4. El maleato de rosiglitazona es un sólido blanco a blanquecino con un intervalo de fusión de 122° a 123°C. Los valores de pKa de rosiglitazona maleato son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con un pH de 2.3; la solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.

La metformina (N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida clorhidrato) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales. Metformina clorhidrato es un compuesto cristalino blanco a blanquecino, con una fórmula molecular de C4H11N5 • HCl y un peso molecular de 165.63. Metformina clorhidrato es libremente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa de metformina clorhidrato al 1% es 6.68.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: AVANDAMET está disponible para administración oral en forma de tabletas que contienen maleato de rosiglitazona (equivalente a 2 ó 4 mg de la base libre pura) con clorhidrato de metformina (1000 mg equivalente a 780 mg de la base libre pura) como sigue: 2 mg/1000mg y 4mg/1000 mg.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese en un lugar seco a menos de 30 °C.

VIDA UTIL: La fecha de caducidad está indicada en el envase.