LISTA DE EXCIPIENTES: Los ingredientes inactivos son: hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, macrogol 400, polividona 29-32, glicolato sódico de almidón, dióxido de titanio y uno o más de los siguientes: óxido de hierro rojo y amarillo.

INDICACIONES: AVANDAMET está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento conjunto con metformina y rosiglitazona es adecuado.

En triple terapia en combinación con sulfonilurea en pacientes con control glicémico insuficiente a pesar de la doble terapia oral con las dosis máximas toleradas de metformina y una sulfonilurea.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir un control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son factores esenciales para poder instituir un tratamiento adecuado de los pacientes diabéticos, ya que ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la terapia medicamentosa. Antes de iniciar la terapia con agentes antidiabéticos orales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o, si estos ya se encuentran bajo alguna, antes de realizar una titulación ascendente en la misma, se deben investigar y tratar las causas secundarias de la deficiencia en el control glucémico, p.ej., infección.

CONTRAINDICACIONES

AVANDAMET está contraindicado en pacientes con:

• Historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, la metformina o cualquier otro ingrediente de la formulación (ver Lista de Excipientes).

• Cetoacidosis diabética o precoma.

• Insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina sérica > 135 µmol/l en hombres y > 110 µmol/l en mujeres.

El inicio de un tratamiento con AVANDAMET (al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidindionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en inglés) véase Advertencias y Precauciones.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia de su mejor sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían estar en mayor riesgo de embarazo mientras toman AVANDAMET. Por tanto, se debe recomendar a las mujeres premenopáusicas que utilicen métodos anticonceptivos adecuados. En los estudios clínicos no se ha investigado este posible efecto de manera específica, por lo que se desconoce su frecuencia de ocurrencia.

Aunque se ha observado un desequilibrio hormonal en estudios preclínicos (véase Datos Preclínicos de Seguridad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta alguna disfunción menstrual inesperada, deben analizarse los beneficios que se obtendrían al continuar la terapia con AVANDAMET.

Embarazo: Embarazo Categoría C

Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDAMET sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase Datos Preclínicos de Seguridad).

Trabajo de Parto y Parto: No se conoce el efecto de AVANDAMETo sus componentes sobre el trabajo de parto y parto en humanos.

Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET durante la lactancia humana. Se desconoce si AVANDAMET se secreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes y no administrar AVANDAMET a una mujer en periodo de lactancia.

NATURALEZA Y PRESENTACIONES DE VENTA

2 mg/500 mg: Comprimido rosa, recubierto, ovalado y grabado con las siglas "gsk" en uno de los lados y "2/500" en el otro.

4 mg/500 mg: Comprimido anaranjado, recubierto, ovalado y grabado con las siglas "gsk" en uno de los lados y "4/500" en el otro.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

EFECTOS ADVERSOS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy común (>1/10), común (>1/100 y <1/10), no común (>1/1000 y <1/100), rara (>1/10,000 y <1/1000) y muy rara (<1/10,000), con inclusión de comunicaciones aisladas.

En estudios clínicos, el perfil de seguridad de AVANDAMET fue similar al de los componentes individuales.

Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales ROSIGLITAZONA y Metformina.

Rosiglitazona

• Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas: La frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinó a partir de los datos globales de seguridad, obtenidos de un estudio clínico realizado en una población de >5,000 pacientes tratados con rosiglitazona.

Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

• Trastornos generales

– edema

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Muy común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Muy común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina.

• Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

– anemia

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– hipercolesterolemia

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

– aumento de peso

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo Común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

– hipoglucemia

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Muy común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Muy común

Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

– Aumento de apetito

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo No común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. Sulfonilurea No común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina No común

• Trastornos cardiacos

– insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea Común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona en comparación con la administración de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria).

– eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca: rosiglitazona + insulina vs. insulina Común

Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia miocardiaca cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (véase Advertencias y Precauciones, Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular).

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia miocardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo, principalmente de estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asoció con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relación causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocardiaca y la administración de rosiglitazona (véase Advertencias y Precauciones, Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular).

En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos lo que limitó la interpretación de esta observación. Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos a largo plazo (véase Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular).

• Trastornos gastrointestinales

– estreñimiento

– rosiglitazona en monoterapia vs. placebo No común

– rosiglitazona + metformina vs. metformina Común

– rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea No común

– rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU Común

– rosiglitazona + insulina vs. insulina No común

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

• Trastornos musculoesquelético, del tejido conectivo y óseos

– Fracturas óseas

– rosiglitazona en monoterapia vs. metformina Común

– rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida Común

La mayoría de las fracturas en las mujeres que estaban recibiendo rosiglitazona se reportó en brazo, mano y pie (Ver Advertencias y Precauciones).

• Datos Obtenidos después de la Comercialización: Las categorías de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos comunicados con la rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización, por lo que denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia real.

• Trastornos del sistema inmunitario

– Reacción anafiláctica Muy raro

• Trastornos cardiacos

– insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar Raro

En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercialización que se relacionan con la administración de rosiglitazona como monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Es de consenso general que los sujetos diabéticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparación con los no diabéticos.

• Trastornos hepatobiliares

– disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas Raro

Aún no se establece alguna relación causal con rosiglitazona Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por su sigla en Inglés) superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%).

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– angioedema Muy raro

– urticaria Muy raro

– exantema Muy raro

– prurito Muy raro

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición

– Incremento de peso rápido y excesivo Muy raro

• Trastornos oculares

– edema maculoso Raro

Véase Advertencias y Precauciones.

Metformina

• Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas y Datos Obtenidos después de la Comercialización: A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible para dominio público. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de pruebas clínicas, por lo cual estas categorías de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espontáneos obtenidos después de la comercialización, por lo cual las categorías de frecuencia reflejan las tasas de efectos comunicados.

• Trastornos gastrointestinales

– síntomas gastrointestinales Muy comunes

Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis más altas y durante la iniciación de la terapia; en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.

• Trastornos metabólicos y nutricionales

– acidosis láctica Muy raro

véase Advertencias y Precauciones

– deficiencia de vitamina B12 Muy raro

El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con un decremento en la absorción de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12.

• Trastornos del sistema nervioso

– Sabor metálico Común

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

– eritema Muy raro

Se han comunicado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.

INCOMPATIBILIDADES: No se conoce ninguna.

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Rosiglitazona:

• Fármacos Metabolizados por el Citocromo P450: Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la rosiglitazona en concentraciones clínicamente adecuadas no inhibe ninguna de las principales enzimas del citocromo P450. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la 2C9.

La coadministración de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (p.ej., gemfibrozil), ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se requiera realizar una disminución en la dosificación de rosiglitazona cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.

La coadministración de rosiglitazona con algún inductor de la CYP2C8 (p.ej., rifampicina), ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética). Por tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

Se ha observado que la rosiglitazona (4 mg administrados dos veces al día) carece de efectos clínicamente adecuados sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan predominantemente por la CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética en estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, con inclusión de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

• Digoxina: La administración de dosis orales repetidas de rosiglitazona (8 mg administrados una vez al día), durante 14 días, no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina (0.375 mg administrados una vez al día) en voluntarios sanos.

• Warfarina: La administración de dosis repetidas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente adecuados sobre la farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros de warfarina.

• Etanol: La administración simple de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de incidencia de hipoglucemia aguda, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona.

• Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg administrados dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis orales simples o intravenosas de rosiglitazona, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no sufre alteraciones en pacientes con trastornos acompañados por aumentos del pH gastrointestinal.

Metformina:

• Furosemida: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-furosemida, de dosis únicas, en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmax plasmática y sanguínea de metformina en 22% y el ABC sanguínea en 15%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la metformina. Cuando se administró on metformina, la Cmax y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin cambios significativos en el aclaramiento renal de la furosemida. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

• Nifedipina: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-nifedipina, de dosis únicas, en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmax y el ABC plasmática de la metformina en 20% y 9%, respectivamente, y que también aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmax y la vida media no fueron afectados. La nifedipina parece intensificar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

• Fármacos catiónicos: Teóricamente, los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, tienen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte de los túbulos renales. Por tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Farmacocinética).

• Alcohol: Hay un aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda, atribuible al componente metformina de AVANDAMET.

• Otros: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglicemia y pueden dar lugar a pérdida del control glicémico. Entre estos fármacos figuran las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando esos fármacos se le administran a un paciente que esté recibiendo AVANDAMET, se le debe vigilar estrechamente para mantener un control adecuado de la glicemia. En los estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó los parámetros de los fármacos individuales.

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo que es menos probable que interactúe con los fármacos extensamente unidos a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloramfenicol y el probenecid.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Diabetes Mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDAMET no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: La terapia con rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían tener mayor riesgo de embarazo mientras están tomando AVANDAMET. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado específicamente en estudios clínicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de este evento.

Aunque en los estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (ver Datos Preclínicos de Seguridad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, se deben examinar los beneficios de continuar el tratamiento con AVANDAMET.

Insuficiencia Cardiaca/Edema: En los estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, incluyendo la rosiglitazona, causaron expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por la precarga. En dos estudios de ecocardiográfia realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio iguar o superior al 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardíaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona.

La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes, o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDAMET, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de cuidado. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDAMET.

No se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDAMET está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III o IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).

Los pacientes que presentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido incluidos en estudios clínicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que presentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDAMET en pacientes que presenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDAMET durante la fase aguda.

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia miocardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo, principalmente de estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido relación causal alguna entre el desarrollo de isquemia miocardiaca y la administración de rosiglitazona (véase Efectos Adversos, Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular). Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La diabetes tipo 2 es un factor de riesgo mayor para cardiopatía isquémica y para resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico. Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible.

Trastornos Oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema maculoso diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema maculoso, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con AVANDAMET y alguna sulfonilurea o insulina, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por tanto es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.

Salud Ósea: En un estudio que duró de 4 a 6 años, en el que se evaluó el control de la glucemia con monoterapia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 recientemente diagnosticados, se notó un aumento en la incidencia de fracturas óseas en pacientes del sexo femenino tomando rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 pacientes años) vs metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 pacientes años) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 pacientes años). Se reportó que la mayoría de las fracturas en las mujeres quienes recibieron rosiglitazona fue en brazo, mano y pie. En el cuidado de los pacientes, se debe considerar el riesgo de fractura especialmente en pacientes del sexo femenino, tratadas con rosiglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.

Aumento de Peso: Se observó aumento de peso relacionado con la dosis al administrar rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Tabla 2. Cambio de peso (kg) en comparación con el peso inicial durante los estudios clínicos con rosiglitazona maleato administrado como monoterapia o en combinación con metformina.

El mecanismo del aumento ponderal no está claro pero probablemente esté asociado con una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Acidosis Láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa. Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, con AVANDAMET, se deben evaluar los factores de riesgo asociados a la acidosis láctica; por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección asociada con hipoxia tisular.

Si se sospecha presencia de acidosis láctica, AVANDAMET debe ser descontinuado y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (Véase Sobredosis).

Insuficiencia renal: Se dispone de información limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que estén siendo tratados con rosiglitazona.

Como la metformina se excreta a través de los riñones, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento con AVANDAMET y, de manera regular, en lo sucesivo.

AVANDAMET no debe emplearse en pacientes con concentraciones séricas de creatinina > 135 µmol/l (varones) ó > 110 µmol/L (mujeres).

Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de padecer insuficiencia renal; por ejemplo, los ancianos, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidratación, infección severa o shock.

Agente de contraste yodado: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, AVANDAMET debe descontinuarse antes de la prueba o cuando se haga ésta, y no debe reinstituirse hasta que la función renal haya sido confirmada como normal.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con deterioro hepático leve (Clase A de Child-Pugh, calificaciones de 6 o menos) no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática (véase Acidosis Láctica en Advertencias y Precauciones).

Cirugía: El clorhidrato de metformina y, por lo tanto, AVANDAMET, deben descontinuarse 48 horas antes de someterse a cualquier cirugía programada con inducción de anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas.

Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando AVANDAMET se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Dosis y Administración, Interacciones, Farmacocinética).

Información para los Pacientes

Los pacientes deben ser informados de: Los riesgos y ventajas potenciales de AVANDAMET y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar acerca de la importancia de observar las instrucciones dietéticas, la reducción del peso corporal y un programa regular de ejercicio, porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe hacer énfasis en la importancia de las pruebas regulares de glucosa sanguínea, hemoglobina glicosilada (HbA1c), la función renal y los parámetros hematológicos. Se les debe advertir a los pacientes que AVANDAMET empezará a surtir efecto a partir de 1-2 semanas después de la iniciación del tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejoría glicémica.

Se les deben explicar a los pacientes los riesgos de la acidosis láctica, sus síntomas y las afecciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se hace notar en la sección de Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso. Se les debe recomendar que descontinúen AVANDAMET inmediatamente y que notifiquen oportunamente a su médico si presentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia inusual u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente esté estabilizado bajo cualquier nivel posológico de AVANDAMET, es improbable que los síntomas gastrointestinales que presente, que son comunes durante la iniciación del tratamiento con metformina, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras se encuentren recibiendo tratamiento con AVANDAMET.

El tratamiento con AVANDAMET puede causar reanudación de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por lo tanto, se debe considerar el uso de medidas contraceptivas.

Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardiaca mientras estén bajo tratamiento con AVANDAMET, deben reportar inmediatamente esos síntomas a su médico.

DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

La terapia con AVANDAMET debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasmáticas de glucosa en estado de ayunas (FPG, por su sigla en Inglés) para determinar la respuesta terapéutica a AVANDAMET.

AVANDAMET puede tomarse con o sin alimentos. Cuando AVANDAMET se toma con alimentos o después de los mismos, es posible reducir la incidencia de los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina.

Poblaciones

Adultos

• AVANDAMET como Terapia Inicial: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET consiste en 2 mg/500 mg administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c >11% ó glucemia en ayunas >270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día. Es posible reducir la incidencia de los efectos colaterales de tipo gastrointestinal, ocasionados principalmente por la metformina, mediante un aumento lento en la dosificación.

Es posible aumentar la dosis de AVANDAMET a través de incrementos de 2 mg/500 mg por día, hasta un máximo de 8 mg/2000 mg al día administrados en dosis divididas si los pacientes no han sido controlados adecuadamente después de 4 semanas.

• AVANDAMET como Terapia de Segunda Línea: La selección de la dosis de AVANDAMET como terapia de segunda línea debe basarse en la dosis de rosiglitazona y/o metformina que reciba actualmente el paciente.

• En los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con metformina: la dosis inicial usual de AVANDAMET consiste en 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total), más la dosis de metformina que ya esté tomando (véase Tabla 1).

• En los pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia con rosiglitazona: la dosis inicial usual de AVANDAMET consiste en 1000 mg de metformina (dosis diaria total), más la dosis de rosiglitazona que ya esté tomando (véase Tabla 1).

Tabla 1. Dosis Inicial de AVANDAMET para Terapia de Segunda Línea

• Cuando se cambia de una terapia de combinación de rosiglitazona más metformina en comprimidos separados: la dosis inicial usual de AVANDAMET es la dosis de rosiglitazona y metformina que ya se esté tomando.

• Si se requiere un control glucémico adicional: la dosis diaria de AVANDAMET puede aumentarse en incrementos de 4 mg de rosiglitazona y/o 500 mg de metformina, hasta la dosis diaria total máxima recomendada de 8 mg/2000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificación, puede ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente metformina.

• AVANDAMET en Terapia Oral de Triple Combinación (AVANDAMET y alguna sulfonilurea): En los pacientes bajo terapia con AVANDAMET, es posible considerar la adición de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada.

En aquellos pacientes bajo terapia con metformina y alguna sulfonilurea, es posible iniciar el tratamiento con AVANDAMET a una dosis de 4mg/día de rosiglitazona, donde la dosis de metformina sustituya la que ya se esté tomando.

En los pacientes establecidos bajo una terapia oral de triple combinación, AVANDAMET podría sustituir las dosis de rosiglitazona y metformina que ya estén tomando.

En aquellos pacientes bajo terapia con alguna sulfonilurea, la dosis inicial recomendada de AVANDAMET consiste en 2mg/500mg, administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% ó FPG > 270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500mg una vez al día.

En aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con AVANDAMET y alguna sulfonilurea, los aumentos en la dosis del componente rosiglitazona, a 8mg/día, deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Advertencias y Precauciones y Efectos Adversos).

No se han llevado a cabo estudios para examinar específicamente la seguridad y la eficacia de AVANDAMET en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales, cuya terapia fue cambiada por una con AVANDAMET. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cautela, practicando una vigilancia adecuada en vista de que pueden presentarse cambios en el control glucémico.

Al coadministrar AVANDAMET con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes rosiglitazona o metformina (véase Advertencias y Precauciones, Interacciones, Farmacocinética).

Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de AVANDAMET en niños menores de 18 años de edad. Por tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada: La dosis inicial y de mantenimiento de AVANDAMET debe ser conservadora en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminución potencial de la función renal en esta población. Cualquier ajuste en la dosificación deberá basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Por lo general, la dosis de AVANDAMET no debe titularse a la dosis máxima en los pacientes de edad avanzada, debilitados y mal alimentados. Es necesario vigilar la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, particularmente en los pacientes de edad avanzada (véase Advertencias y Precauciones).

Insuficiencia renal: Véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones.

Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET en pacientes que padezcan insuficiencia de la función hepática (véanse Farmacocinética, Insuficiencia Hepática).

SOBREDOSIS

Rosiglitazona: La información es limitada en lo que respecta a la sobredosis en humanos. En los estudios clínicos en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona en dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En caso de sobredosis se debería instaurar el tratamiento apropiado de apoyo que imponga el estado clínico del paciente. La rosiglitazona posee un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, por lo que no se depura mediante hemodiálisis.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con la ingestión de hasta 85 gramos de metformina, aunque en esas circunstancias ha habido acidosis láctica. La metformina puede elminarse mediante diálisis, con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis podría ser útil para la eliminación de la metformina acumulada de los pacientes en quienes se sospeche sobredosis con metformina.

DESCRIPCION: AVANDAMET (rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato Tabletas) contiene dos fármacos antihiperglucemiantes orales, rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato, usados en el manejo de la diabetes tipo 2. La combinación de rosiglitazona maleato y metformina clorhidrato ha sido previamente aprobada con base en estudios clínicos en personas con diabetes mellitus tipo 2 que no han tenido un control adecuado con metformina en forma individual. En la información para prescribir de cada fármaco individual puede encontrarse información adicional sobre la eficacia y seguridad de las monoterapias con rosiglitazona y metformina.

La rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona mejora el control glucémico reduciendo, al mismo tiempo, las concentraciones de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y en el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionado con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (+)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona, (Z)-2-butenodioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 para la base libre). La molécula tiene un solo centro quiral, y se presenta como un compuesto racémico. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles.

La fórmula molecular es C18H19N3O3 S•C4H4O4. El maleato de rosiglitazona es un sólido blanco a blanquecino con un intervalo de fusión de 122° a 123°C. Los valores de pKa de rosiglitazona maleato son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con un pH de 2.3; la solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.

La metformina (N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida clorhidrato) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales. Metformina clorhidrato es un compuesto cristalino blanco a blanquecino, con una fórmula molecular de C4H11N5 • HCl y un peso molecular de 165.63. Metformina clorhidrato es libremente soluble en agua y prácticamente insoluble en acetona, éter y cloroformo. El pKa de la metformina es 12.4. El pH de una solución acuosa de metformina clorhidrato al 1% es 6.68.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: AVANDAMET está disponible para administración oral en forma de tabletas que contienen maleato de rosiglitazona (equivalente a 2 ó 4 mg de la base libre pura) con clorhidrato de metformina (500 mg equivalentes a 390 mg ó 780 mg de la base libre pura) como sigue: 2 mg/ 500 mg, 4 mg/ 500 mg.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese en un lugar seco a menos de 30 °C.

VIDA UTIL: La fecha de caducidad está indicada en el envase.