INDICACIONES Y USO: El interferón beta-1a se indica para el tratamiento de formas de recaída de esclerosis múltiple para retardar la acumulación de discapacidad física y para disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas. El interferón beta-1a también se indica para el tratamiento de los pacientes que han experimentado un primer episodio clínico y tienen características de resonancia nuclear magnética (RNM) consistentes con esclerosis múltiple para retardar el tiempo de desarrollo de una segunda exacerbación. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes con esclerosis múltiple progresiva crónica.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Generales: Los interferones son una familia de proteínas que se encuentran en forma natural y glicoproteínas que son producidas por las células eucarióticas en respuesta a infección viral y otros inductores biológicos. El interferón beta, un miembro de esta familia, es producido por varios tipos de células, incluyendo fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y el interferón beta-1a son glicosilados, cada uno conteniendo una única mitad del complejo de carbohidrato N-enlazado. Se conoce que la glicosilación de otras proteínas afecta su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, los efectos de la glicosilación del interferón beta sobre estas propiedades no se han definido completamente.

Actividad biológica: Los interferones son citoquinas que median actividades antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora en respuesta a la infección viral y a otros inductores biológicos. Se han distinguido tres interferones importantes: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta forman la clase del tipo I de interferones, y el interferón gamma es un interferón de tipo II.

Estos interferones tienen sobreposición, pero actividades biológicas claramente distintas. El interferón beta ejerce sus efectos biológicos uniéndose a los receptores específicos en la superficie de células humanas. Esta unión inicia una cascada compleja de acontecimientos intracelulares que conducen a la expresión de numerosos productos génicos y de marcadores interferón-inducidos. Éstos incluyen 2', 5'-oligoadenilata sintetasa, beta2-microglobulina y neopterina. Estos productos se han medido en el suero y en las fracciones celulares de sangre recolectada de pacientes tratados con interferón beta-1a. Las proteínas y los mecanismos específicos interferón-inducidos por los cuales el interferón beta-1a ejerce sus efectos en esclerosis múltiple no se han definido completamente.

Farmacocinética: La farmacocinética del interferón beta-1a en pacientes con esclerosis múltiple no se ha evaluado. Se han investigado los perfiles farmacocinético y farmacodinámico de interferón beta-1a en sujetos sanos después de dosis de 30 mcg a 75 mcg. Los niveles séricos de interferón beta-1a medido por actividad antiviral están levemente sobre los límites detectables después de una dosis intramuscular (IM) de 30 mcg, y aumentan con dosis más altas. La tabla 1 compara los parámetros farmacocinéticos generales después de la administración de interferón beta-1a en una dosis de 60 mcg por vía IM y subcutánea (SC) a voluntarios sanos. Después de una dosis IM, los niveles séricos de interferón beta-1a llegaron al peak entre las tres y quince horas, y luego declinan en una tasa constante con una vida media de eliminación de diez horas. Los niveles séricos de interferón beta-1a se pueden sostener después de la administración IM debido a la absorción prolongada desde el sitio IM. La exposición sistémica, según lo determinado por ABC y los valores de Cmáx, es mayor después de la administración IM que de la SC. La administración subcutánea de interferón beta-1a no debe ser substituida por la administración intramuscular. Se ha observado que las vías de administración subcutánea e intramuscular tienen parámetros farmacocinético y farmacodinámico no equivalentes después de la administración a voluntarios sanos.

Tabla 1. Media de los parámetros farmacocinéticos después de la administración de una dosis unica de 60 mcg

La respuesta de los marcadores biológicos (e.j., neopterina y beta2-microglobulina) fue inducida por el interferón beta-1a después de una dosis parenteral de 15 mcg a 75 mcg en sujetos sanos y en pacientes tratados. Los niveles de respuesta de los marcadores biológicos aumentan a las doce horas de la dosis y permanecen elevados por al menos cuatro días. Los niveles biológicos peak del marcador de respuesta se observan típicamente 48 horas después de recibida la dosis. La relación de los niveles de interferón beta-1a del suero o de los niveles de estos marcadores de respuesta inducidos biológicamente a los mecanismos por los cuales el interferón beta-1a ejerce sus efectos en esclerosis múltiple es desconocida.

CONTRAINDICACIONES: El interferón beta-1a está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, o a cualquier otro componente de la formulación. La formulación liofilizada en frasco de interferón beta-1a está contraindicada en pacientes con una historia de hipersensibilidad a la albúmina humana del suero.

Embarazo: Pacientes con desórdenes depresivos severos y/o con ideas suicidas.

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones adversas durante estudios clínicos: Los datos descritos abajo reflejan la exposición a interferón beta-1a en 351 pacientes, incluyendo 319 pacientes expuestos por 6 meses, y 288 pacientes expuestos por más de un año en estudios placebo-controlados. La edad media de los pacientes que recibieron interferón beta-1a era 35 años, 74% eran mujeres y 89% eran caucásicos. Los pacientes recibieron ya sea 30 mcg de interferón beta-1a o placebo. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas como resultado de la intervención clínica (e.j., discontinuación de interferón beta-1a, o necesidad de medicación concomitante para tratar un síntoma de la reacción adversa) fueron síntomas tipo gripe y depresión. La tabla 3 enumera los eventos adversos y anormalidades de laboratorio seleccionadas que ocurrieron con una incidencia de 2% o con mayor frecuencia en pacientes tratados con interferón beta-1a que el observado en el grupo placebo. Los eventos adversos reportados se han clasificado usando términos estándares COSTART

Tabla 3. Eventos adversos y anormalidades de laboratorio seleccionadas en los estudios placebo-controlados

Convulsiones: Se han reportado convulsiones en 4 de 351 de pacientes tratados con interferón beta-1a en los estudios placebo-controlados, comparado con ningún paciente en los tratados con placebo (ver Precauciones).

Reacciones adversas de la experiencia post-marketing: Las incidencias más altas de eventos adversos asociados con la terapia de interferón beta-1a se relacionan con el síndrome gripal. Los síntomas más comúnmente reportados del síndrome gripal son: dolor muscular, fiebre, astenia, escalofríos, cefalea y náuseas. Los síntomas del síndrome gripal tienden a ser más prominentes al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuo.

Otros eventos reportados se enumeran a continuación por el sistema clase de órgano:

• Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Pancitopenia, trombocitopenia.

• Trastornos del sistema inmune: Anafilaxis, reacción alérgica, urticaria.

• Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo.

• Trastornos del metabolismo y nutrición: Anorexia.

• Trastornos psiquiátricos: Idea suicida, depresión, ansiedad, confusión, labilidad emocional, psicosis, insomnio.

• Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, vértigo, convulsiones, síncope.

• Trastornos cardíacos: Arritmia, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor al pecho, palpitaciones, taquicardia.

• Trastornos vasculares: Vasodilatación.

• Trastornos respiratorios: Disnea.

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas, vómitos.

• Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática, función hepática anormal, hepatitis, hepatitis autoinmune.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito, rash (incluyendo rash vesicular), alopecia.

• Trastornos músculo esqueléticos: Artralgia, artritis, dolor músculo esquelético, debilidad muscular severa, hipertonía.

• Trastornos del sistema reproductivo y mamas: Metrorragia, menorragia.

• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Reacción del sitio de inyección, incluyendo dolor, inflamación, y muy raros casos de abscesos o celulitis que pueden requerir intervención quirúrgica.

Investigaciones: Disminución en el recuento sanguíneo periférico en todas las líneas celulares.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Efectos en esclerosis múltiple: Los efectos clínicos del interferón beta-1a en esclerosis múltiple se estudiaron en dos estudios randomizados, multicéntricos, doble ciego, placebo-controlados en pacientes con esclerosis múltiple1, 2. En estudios clínicos, se han estudiado duraciones de tratamiento de hasta tres años. En el estudio 1, 301 pacientes recibieron ya sea seis millones de IU (30 mcg) de interferón beta-1a (n=158) o placebo (n=143) por inyección IM una vez a la semana. Los pacientes se ingresaron al estudio por un período sobre dos años y medio, recibieron inyecciones por hasta dos años, y continuaron siendo observados hasta la terminación del estudio.

Doscientos ochenta y dos pacientes completaron un año en estudio, y 172 pacientes completaron dos años en el estudio. Hubo 144 pacientes tratados con interferón beta-1a por más de un año, 115 pacientes por más de 18 meses y 82 pacientes por dos años. Todos los pacientes tenían un diagnóstico definido de esclerosis múltiple por al menos un año de duración y tenían al menos dos exacerbaciones en los tres años previos al ingreso al estudio (o una por año si la duración de la enfermedad era menos de tres años). Al ingreso, los participantes del estudio estaban sin exacerbación durante los dos meses previos y tenían puntajes Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS2) entre 1.0 a 3.5. Los pacientes con esclerosis múltiple progresiva crónica se excluyeron de este estudio. El objetivo principal de evaluación fue el tiempo de progresión en la discapacidad, medido como un aumento en el EDSS de por lo menos 1.0 punto que fuera sostenido por al menos seis meses. Un aumento en el puntaje EDSS refleja acumulación de discapacidad. Este objetivo se usó para asegurar que la progresión reflejó aumento permanente en discapacidad, más que un efecto transitorio debido a una exacerbación. Los objetivos secundarios incluyeron frecuencia de la exacerbación y resultados de las exploraciones de imagen de resonancia magnética (RNM) incluyendo número y volumen de lesiones gadolinio-realzadas (Gd) y volumen de lesiones T2-cargadas (densidad del protón). Los objetivos secundarios adicionales incluyeron las dos extremidades superiores (probado en ambos brazos) y tres pruebas de función de las extremidades inferiores. Veintitrés de los 301 pacientes (8%) discontinuaron el tratamiento prematuramente. De éstos, un paciente tratado con placebo (1%) y seis pacientes tratados con interferón beta-1a (4%) discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. Trece de estos 23 pacientes permanecieron en el estudio y se evaluaron para objetivos clínicos. El tiempo al inicio de la progresión sostenida de la discapacidad era significativamente mayor en los pacientes tratados con interferón beta-1a que en los pacientes que recibían placebo (p=0.02). Los diagramas de Kaplan-Meier de estos datos se presentan en la figura 1. La estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de pacientes que progresaban al final de los dos años era 34,9% para los pacientes tratados con placebo y 21,9% para los pacientes tratados con interferón beta-1a, indicando un proceso más lento de enfermedad. Esto representa un 37% de reducción en el riesgo de discapacidad acumulativa en el grupo tratado con interferón beta-1a comparado con el grupo tratado con placebo.

Nota: La progresión de la discapacidad representa al menos un aumento de 1.0 punto en el puntaje EDSS sostenido por al menos seis meses. La distribución del cambio de EDSS confirmado desde el ingreso al estudio (estado basal) hasta el final del estudio se muestra en la figura 2. Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en los cambios confirmados para los pacientes con al menos dos visitas programadas (136 pacientes tratados con placebo y 150 pacientes tratados con interferón beta-1a; p = 0.006; ver tabla 2). Los cambios EDSS confirmados se calcularon como la diferencia entre el puntaje EDSS a la entrada al estudio y uno de los puntajes determinados en las últimas dos visitas programadas. Si el puntaje EDSS en cualquiera de las últimas dos visitas programadas mostró mejoría (reducción en el puntaje), se usó el puntaje más alto. Si no, se usó el puntaje más bajo. Diecinueve pacientes tenían un puntaje más alto y uno un puntaje más bajo que en el estado basal; se usó el puntaje más alto. Las dos últimas visitas programadas ocurrieron en puntos variables de tiempo entre los pacientes.

La tasa y la frecuencia de exacerbaciones se determinaron como objetivos secundarios. Para todos los pacientes incluidos en el estudio, independiente del tiempo en el estudio, la tasa anual de exacerbación fue 0.67 por año en el grupo tratado con interferón beta-1a y 0.82 por año en el grupo tratado con placebo (p=0.04). El tratamiento con interferón beta-1a disminuyó significativamente la frecuencia de exacerbaciones en el subgrupo de pacientes que se enrolaron en el estudio por al menos dos años (87 pacientes tratados con placebo y 85 pacientes tratados con interferón beta-1a; p=0.03; ver tabla 2). Imágenes GD-realzadas (Gd) y T2-cargadas (densidad del protón) en las RNM de cerebro se obtuvieron en la mayoría de los pacientes en el estado basal y al final de uno y dos años de tratamiento. Las lesiones Gd-realzadas observadas en las RNM de cerebro representan áreas de interrupción de la barrera hematoencefálica que se piensa son secundarias a la inflamación. Los pacientes tratados con el interferón beta-1a demostraron un número significativamente menor de lesiones Gd-realzadas después de uno y dos años de tratamiento (p„T0.05; ver tabla 2). También se analizó el volumen de las lesiones Gd-realzadas, y demostró efectos similares de tratamiento (p„T0.03). El porcentaje de cambio en el volumen de la lesión T2-cargada desde el ingreso al estudio a un año fue significativamente menor en los pacientes tratados con interferón beta-1a que en los pacientes tratados con placebo (p=0.02). No se observó una diferencia significativa en el cambio del volumen de la lesión T2-cargada entre el ingreso al estudio y los dos años. La relación exacta entre los hallazgos de RNM y el estado clínico de los pacientes se desconoce. Cambios en el área de la lesión a menudo no se correlacionan con cambios en la progresión de la discapacidad. No se ha evaluado la significancia pronóstica de los hallazgos de RNM en este estudio. De las pruebas de función de la extremidad, sólo una demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (favoreciendo al interferón beta-1a).

Un resumen de los efectos del interferón beta-1a sobre los objetivos primarios y secundarios principales de este estudio se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Principales objetivos clínicos

En el estudio 2, 383 pacientes que habían experimentado recientemente un evento desmielinizante aislado que implicaba al nervio óptico, la médula espinal, o el tronco cerebral/cerebelo, y que tenían lesiones típicas de esclerosis múltiple en la RNM de cerebro, recibieron ya sea 30 mcg de interferón beta-1a (n =193) o placebo (n =190) por inyección IM una vez a la semana. Todos los pacientes recibieron tratamiento esteroidal intravenoso por el inicio de la exacerbación clínica. Los pacientes fueron enrolados en el estudio por un período de dos años y seguidos por hasta tres años o hasta que ellos desarrollaron una segunda exacerbación clínica en una región anatómicamente distinta del sistema nervioso central. Dieciséis por ciento de los pacientes con interferón beta-1a y 14% de los pacientes con placebo se retiraron del estudio por una razón diferente al desarrollo de una segunda exacerbación. De estos pacientes con abandono temprano, 20% tratados con placebo y 32% tratados con interferón beta-1a se retiraron debido a eventos adversos.

La medida de objetivo primario de resultado fue el tiempo de desarrollo de una segunda exacerbación en una región anatómicamente distinta del sistema nervioso central. Los objetivos secundarios eran mediciones de RNM de cerebro, incluyendo el aumento acumulativo en el número de lesiones T2, nuevas o agrandamientos, el volumen de la lesión T2 comparado con el estado basal a los 18 meses, y el número de lesiones Gd-realzadas a los 6 meses. El tiempo de desarrollo de una segunda exacerbación se retrasó significativamente en los pacientes tratados con interferón beta-1a comparado con placebo (p = 0.002). La estimación de Kaplan-Meier del porcentaje de pacientes que desarrollan una exacerbación dentro de los 24 meses fue 38,6% en el grupo placebo y 21,1% en el grupo interferón beta-1a (Figura 3).

La tasa relativa de desarrollo de una segunda exacerbación en el grupo con interferón beta-1a fue 0,56 de la tasa en el grupo placebo (95% intervalo de confianza de 0.38 a 0.81). Los hallazgos de RNM de cerebro se describen en la tabla 3.

Tabla 3. Datos de RNM de cerebro de acuerdo al grupo de tratamiento

ADVERTENCIAS

Depresión y suicidio: El interferón beta-1a se debe utilizar con precaución en pacientes con depresión u otros trastornos del humor, condiciones que son comunes en la esclerosis múltiple. La depresión y el suicidio se han reportado que ocurren con frecuencia creciente en pacientes que reciben compuestos de interferón incluyendo el interferón beta-1a. Los pacientes tratados con interferón beta-1a deben ser advertidos de reportar inmediatamente cualquier síntoma de depresión y/o de ideas suicidas a sus médicos prescriptores. Si un paciente desarrolla depresión u otros síntomas psiquiátricos severos, se debe considerar la suspensión de la terapia con interferón beta-1a. En uno de los dos estudios clínicos, los pacientes tratados con interferón beta-1a tenían más probabilidad de experimentar depresión que los pacientes tratados con placebo. Además, ha habido reportes post-marketing de depresión, ideas suicidas y/o desarrollo de nuevos o empeoramiento de otros trastornos psiquiátricos preexistentes, incluyendo psicosis. Algunos de estos pacientes han mejorado después de la suspensión de la dosificación de interferón beta-1a. Anafilaxis La anafilaxis se ha reportado como una rara complicación del uso de interferón beta-1a. Otras reacciones alérgicas han incluido disnea, rash de la piel y urticaria (ver Reacciones adversas). Disminución en el Recuento Sanguíneo Periférico Disminución en el recuento sanguíneo periférico en todas las líneas celulares, incluyendo rara pancitopenia y trombocitopenia, se han reportado de la experiencia postmarketing9. Algunos casos de trombocitopenia han tenido recuentos nadirs por debajo de 10.000/microlitro. Algunos casos reaparecen con nuevas exposiciones. Los pacientes se deben monitorear por signos de estos trastornos (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio).

PRECAUCIONES

Crisis, convulsivas precaución: Se debe tener cuando se administra interferón beta-1a a pacientes con trastornos convulsivos preexistentes. En los dos estudios placebo-controlados en esclerosis múltiple, cuatro pacientes que recibieron interferón beta-1a experimentaron convulsiones, mientras que no ocurrieron en el grupo placebo. Tres de estos cuatro pacientes no tenían historia previa de convulsiones (ver Reacciones adversas). No se sabe si estos eventos estaban relacionados solo a los efectos de la esclerosis múltiple, a interferón beta-1a, o una combinación de ambos. El efecto de la administración de interferón beta-1a en el manejo médico de pacientes con trastornos convulsivos se desconoce.

Cardiomiopatía e Insuficiencia cardíaca congestiva: Los pacientes con enfermedad cardiaca, como angina, insuficiencia cardíaca congestiva, o arritmia, se deben supervisar de cerca por empeoramiento de su condición clínica durante el inicio y la continuación del tratamiento con interferón beta-1a. Aunque el interferón beta-1a no tiene ninguna toxicidad cardíaca de acción directa conocida, durante el período de post-comercialización se han reportado casos infrecuentes de insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía, y cardiomiopatía con insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes sin predisposición conocida a estos eventos y sin que otras etiologías conocidas se hayan establecido. En casos raros, estos eventos se han relacionado temporalmente con la administración de interferón beta-1a. En algunas de estas instancias, se observó recurrencia al readministrarlo.

Trastornos autoinmunes: Trastornos autoinmunes de múltiples órganos blanco se han reportado durante el postmarketing incluyendo trombocitopenia, hiper e hipotiroidismo, y casos raros de hepatitis autoinmune. Los pacientes se deben monitorear por signos de estos trastornos e implementar tratamiento adecuado cuando se observa (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio).

Daño hepático: Se ha reportado daño hepático en el postmarketing, incluyendo elevación de los niveles de enzimas hepáticas séricas y hepatitis, algunas de las cuales han sido severas. En algunos pacientes una recurrencia de niveles séricos elevados de enzimas hepáticas ha ocurrido después de reinstalar interferón beta-1a. En algunos casos, estos eventos han ocurrido en la presencia de otras drogas que se han asociado con daño hepático. El potencial de efectos aditivos de múltiples drogas o de otros agentes hepatotóxicos (ej. alcohol) no se ha determinado. Los pacientes se deben monitorear por signos de daño hepático (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio) y se debe tener precaución cuando el interferón beta-1a se utiliza concomitantemente con otras drogas asociadas con daño hepático. Se han reportado casos de insuficiencia hepática con interferón beta-1a en la post-comercialización. Incluyendo casos muy raros con Avonex (ver Reacciones adversas).

Immunogenicidad; Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos a interferón beta-1a. Los anticuerpos de algunos de esos pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los anticuerpos neutralizantes se asocian con una reducción en los efectos biológicos in vivo del interferón beta-1a y se pueden asociar potencialmente con una reducción en la eficacia clínica. Se estima que el plateau para la incidencia de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de tratamiento. Datos de pacientes tratados por hasta dos años con interferón beta-1a sugieren que aproximadamente 8% desarrollan anticuerpos neutralizantes. El uso de varios análisis para detectar anticuerpos séricos a interferones limita la capacidad de comparar antigenicidad entre diferentes productos.

Pruebas de laboratorio: Además de aquellas pruebas de laboratorio requeridas normalmente para monitorear a pacientes con esclerosis múltiple, se recomienda recuento completo de células sanguíneas y recuento diferencial de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, y química sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática, durante la terapia con interferón beta-1a. Durante los estudios placebo-controlados en esclerosis múltiple, estas pruebas se realizaron a lo menos cada seis meses. No hubo diferencias significativas entre los grupos placebo y con interferón beta-1a en la incidencia de elevación de enzima hepática, leucopenia o trombocitopenia. Sin embargo, se sabe que son anormalidades de laboratorio dosis relacionadas, asociadas con el uso de interferones.

Los pacientes con mielosupresión pueden requerir un monitoreo más intensivo del recuento completo de células sanguíneas, con recuentos diferencial y de plaquetas.

La función tiroidea se debe monitorear periódicamente. Si los pacientes tienen o desarrollan síntomas de disfunción tiroidea (hipo o hipertiroidismo) se deben realizar pruebas de función de la tiroides de acuerdo a la práctica médica estándar (ver Advertencias y Precauciones).

Precauciones generales para el uso: La goma del émbolo de la jeringa prellenada contienen caucho natural seco, que puede causar reacciones alérgicas.

Interacciones medicamentosas: No se han conducido estudios formales de interacción de droga con interferón beta-1a. En el estudio placebo-controlado, en algunos pacientes se administraron corticosteroides o ACTH concomitantemente con interferón beta-1a para el tratamiento de exacerbaciones. Además, algunos pacientes que recibieron interferón beta-1a se trataron también con terapia antidepresiva y/o terapia contraceptiva oral. Ningún evento adverso inesperados se asoció con estas terapias concomitantes. Se ha observado que otros interferones reducen el metabolismo de drogas mediado por citocromo P-450 oxidasa. No se han conducido estudios formales de metabolismo hepático de drogas con interferón beta-1a en humanos. Aislados de microsomas hepáticos aislados de monos rhesus tratados con interferón beta-1a no mostraron influencia del interferón beta-1a sobre la actividad del metabolismo de la enzima hepática P-450. En consecuencia, se deberá administrar con precaución en combinación con otros productos con estrecho margen terapéutico y que su clearence dependa del citocromo P-450, como por ejemplo antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos. Como con todos los productos de interferón, se requiere monitoreo apropiado de los pacientes si el interferón beta-1a se da en combinación con agentes mielosupresores.

Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad:

• Carcinogénesis: No existen datos disponibles de carcinogenicidad para interferón beta-1a en animales o humanos.

• Mutagénesis: El interferón beta-1a no fue mutagénico cuando se probó con el test bacteriano de Ames y en un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos en presencia y ausencia de activación metabólica. Estos ensayos se diseñaron para detectar agentes que interactúan directamente con y causan daño al DNA celular. El interferón beta-1a es una proteína glicosilada que no se une directamente al DNA.

• Deterioro de la fertilidad: No se han conducido estudios para evaluar los efectos del interferón beta sobre la fertilidad en mujeres normales o mujeres con esclerosis múltiple. No se sabe si el interferón beta-1a puede afectar la capacidad de reproducción humana. Se han observado irregularidades menstruales en monas a quienes se les administró interferón beta en dosis 100 veces la dosis humana recomendada semanal (basado en una comparación de superficie de área corporal). También se observó anovulación y disminución de los niveles séricos de progesterona transitoriamente, en algunos animales. Estos efectos fueron reversibles después de la discontinuación de la droga. El tratamiento de monas con interferón beta a dos veces la dosis humana recomendada semanal (basado en una comparación de superficie de área corporal) no tuvo efectos sobre la duración del ciclo u ovulación. La exactitud de la extrapolación de las dosis animales a las dosis humanas no se conoce. En el estudio placebo-controlado, 5% de los pacientes que recibieron placebo y 6% de los pacientes que recibieron interferón beta-1a experimentaron trastornos menstruales. Si las irregularidades menstruales ocurren en los humanos, no se sabe cuanto tiempo ellas puedan persistir con la continuación del tratamiento.

Embarazo:

• Efectos teratogénicos, Embarazo Categoría C: La toxicidad reproductiva del interferón beta-1a no se ha estudiado en animales o humanos. En monas embarazadas que recibieron interferón beta a 100 veces la dosis humana recomendada semanal (basado en una comparación de superficie de área corporal), no se observaron efectos teratogénicos u otros efectos adversos sobre el desarrollo fetal. La actividad abortiva fue evidente después de tres a cinco dosis en este nivel. No se observaron efectos abortivos en monas tratadas con dos veces la dosis humana recomendada semanal (basado en una comparación de superficie de área corporal). Aunque no se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, no se sabe si los efectos teratogénicos se observarían en humanos.

No hay estudios adecuados y bien controlados con interferones en mujeres embarazadas. Si una paciente se embaraza o planea quedar embarazada mientras toma interferón beta-1a, se le debe informar el riesgo potencial para el feto y se debe recomendar la discontinuación de la terapia.

• Madres que amamantan: No se sabe si el interferón beta-1a se excreta en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes que maman, se debe tomar la decisión de ya sea discontinuar la lactancia o discontinuar el interferón beta-1a.

Uso pediátrico: Hay experiencia limitada post-comercialización con interferón beta-1a en la población pediátrica. Por lo tanto, el interferón beta-1a no se debe utilizar en niños y adolescentes menores de 16 años.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de interferón beta-1a es de 30 mcg inyectado intramuscularmente una vez por semana. El interferón beta-1a se debe usar bajo la dirección y supervisión de un médico. Los pacientes pueden auto-inyectarse solamente si su médico determina que es apropiado y con seguimiento medico, como sea necesario, después de un apropiado entrenamiento en la técnica de inyección intramuscular. La goma del émbolo de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco, que puede causar reacciones alérgicas.

NO EXPONGA A ALTAS TEMPERATURAS. NO CONGELE: Proteja de la luz. No lo utilice más allá de la fecha de vencimiento estampada en la jeringa.

Instrucciones para el uso y manipulación, y eliminación: Jeringa prellenada. La jeringa prellenada se debe sostener hacia arriba (tapón de goma cara arriba). Quite la cubierta protectora dando vuelta y suavemente tirando del tapón de goma en un movimiento del sentido del reloj. Asegure la aguja, necesita 11/4 pulgada e inyecte la solución intramuscularmente. El interferón beta-1a en jeringa prellenada es para un solo uso.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

DESCRIPCIÓN: El interferón beta-1a es producido por tecnología de DNA recombinante. El interferón beta-1a es una glicoproteína de 166 aminoácidos con un peso molecular estimado de aproximadamente 22.500 daltons. Es producido por células de mamíferos (células de ovario de hámster chino) en las cuales se ha introducido el gen interferón beta humano. La secuencia de aminoácidos del interferón beta-1a es idéntica a la del interferón natural humano beta. Usando el interferón beta natural estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Segundo Estándar Internacional para interferón, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), el interferón beta-1a tiene una actividad específica de aproximadamente 200 millones de unidades internacionales (IU) de actividad antiviral por mg; 30 mcg de interferón beta-1a contiene 6 millones de IU de actividad antiviral. La actividad contra otros estándares es desconocida.

PRESENTACIÓN: Jeringa prellenada. La jeringuilla prellenada de interferón beta-1a se presenta como una formulación líquida estéril libre de albúmina que contiene 30 mcg de interferón beta-1a, 0.79 mg de trihidrato de acetato sódico, USP; 0.25 mg de ácido acético glacial, USP; 15.8 mg de clorhidrato de arginina, USP; y 0.025 mg de polisorbato 20 en agua para inyección, USP. Cada jeringa de vidrio prellenada contiene 0.5 ml para inyección. Estabilidad y almacenaje Jeringa prellenada El interferón beta-1a en jeringas prellenadas se debe almacenar en un refrigerador a 2-8 °C (36 a 46 °F). Una vez fuera del refrigerador, el interferón beta-1a en jeringa prellenada se debe calentar a temperatura ambiente (cerca de 30 minutos) y utilizar inmediatamente. No utilice fuentes de calor externas tales como agua caliente para calentar el interferón beta-1a en jeringa prellenada.