COMPOSICIÓN

BARACLUDE 0.5:

Cada COMPRIMIDO contiene: Entecavir 0.5 mg.

BARACLUDE 1:

Cada COMPRIMIDO contiene: Entecavir 1 mg.

Los comprimidos recubiertos de BARACLUDE 0,5 mg y 1 mg contienen los siguientes ingredientes inactivos: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, crospovidona, povidona y estearato de magnesio. El recubrimiento de la tableta contiene dióxido de titanio, hipromelosa, polietilenglicol 400, polisorbato 80 (sólo la tableta de 0,5 mg) y rojo óxido de hierro (solamente la tableta de 1 mg).

INDICACIONES: BARACLUDE está indicado para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis B en adultos con evidencia de replicación viral activa o con evidencia de elevaciones persistentes en las aminotransferasas séricas (ALT o AST) o enfermedad histológicamente activa. Esta indicación se basa en la respuesta histológica, virológica, bioquímica y serológica en sujetos adultos sin tratamiento previo con nucleósidos y resistentes a lamivudina con infección por HBV HBeAg positivo o HBeAg negativo con enfermedad hepática compensada, y en datos más limitados de sujetos adultos con coinfección por VIH/HBV que recibieron previamente terapia con lamivudina.

PROPIEDADES

Composición química y propiedades físicas del principio activo: BARACLUDE es el nombre comercial de entecavir, un nucleósido análogo de guanosina con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV). El nombre químico para entecavir es monohidrato de 2-amino-1,9-dihidro-9-{(1S, 3R, 4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentil}-6H-purin-6-ona. Su fórmula molecular es C12H15N5O3•H2O, la cual corresponde a un peso molecular de 295,3. Entecavir tiene la siguiente fórmula estructural: Entecavir es un polvo blanco a grisáceo. Es ligeramente soluble en agua (2,4 mg/mL), y el pH de la solución saturada en agua es 7,9 a 25º ± 0,5º C.

Acción farmacológica: Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina con actividad potente y selectiva contra la HBV polimerasa. Es eficientemente fosforilado en diversos tipos de células a su forma activa trifosfato, la cual tiene una vida media intracelular de 15 horas. Al competir con el sustrato natural desoxiguanosina trifosfato, el trifosfato de entecavir inhibe funcionalmente las tres actividades de la polimerasa viral: (1) síntesis de HBV polimerasa, (2) transcripción reversa de la porción negativa del ARN mensajero pregenómico, y (3) síntesis de la porción positiva de ADN HBV. El trifosfato de entecavir es un inhibidor débil de las polimerasas a, ß y d del ADN celular y de la polimerasa ? del ADN mitocondrial con valores de Ki de 18 a >160 µM. Actividad Antiviral: Entecavir inhibió la síntesis de ADN HBV (reducción del 50%, EC50) a una concentración de 0,004 µM en células humanas Hep2G transfectadas con HBV del tipo salvaje. La mediana del valor de EC50 para entecavir contra HBV lamivudina-resistente (rtL180M, rtM204V) fue de 0,026 µM (rango entre 0,010-0,059 µM). Es poco probable que la coadministración de inhibidores de la transcriptasa reversa del nucleósido de VIH (NRTIs) con BARACLUDE reduzca la eficacia antiviral de BARACLUDE contra el HBV o de alguno de estos agentes contra el VIH. En ensayos combinados en HBV en cultivos celulares, abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir, o zidovudina no presentaron efecto antagonista contra la actividad anti-HBV de entecavir dentro de un amplio rango de concentraciones. En ensayos antivirales en VIH, entecavir no presentó efecto antagonista sobre la actividad anti-VIH en cultivos celulares de los otros seis NRTIs a >4 veces la Cmáx de entecavir.

Farmacocinética: Se evaluó la farmacocinética de dosis sencilla y múltiple de entecavir en sujetos saludables y en sujetos con infección crónica de hepatitis B.

• Absorción: Después de la administración oral en sujetos saludables, el entecavir alcanzó concentraciones pico plasma entre las 0,5 y 1,5 horas. Después de dosis diarias múltiples entre 0,1 y 1,0 mg, la Cmáx y el área bajo la curva (ABC) concentración - tiempo en estado estable incrementaron proporcionalmente con la dosis. El estado estable se logró después de 6 – 10 días de administrar una dosis única diaria con una acumulación aproximada de 2 veces. Para una dosis oral de 0,5 mg, la Cmáx en estado estable fue de 4,2 ng/mL y la concentración mínima en plasma (Cmín) fue de 0,3 ng/mL. Para una dosis oral de 1 mg, la Cmáx fue de 8,2 ng/mL y la Cmín fue de 0,5 ng/mL. En sujetos saludables, la biodisponibilidad de la tableta fue del 100% comparada con la solución oral. La solución oral y la tableta pueden ser intercambiadas.

• Efecto de los alimentos en la absorción oral: La administración oral de 0,5 mg de entecavir con una comida estándar alta en grasa (945 kcal, 54,6 g de grasa) o una comida liviana (379 kcal, 8,2 g de grasa) produjo una demora en la absorción (de 1,0-1,5 horas en presencia de alimento versus 0,75 horas en ayuno), una reducción en la Cmáx de 44%-46%, y una disminución en el ABC de 18%-20%. Por tal razón, BARACLUDE debe ser administrado con el estómago vacío (al menos 2 horas después de una comida y 2 horas antes de la siguiente comida).

• Distribución: Con base en el perfil farmacocinético de entecavir después de una dosis oral, el volumen de distribución aparente estimado está en exceso del agua corporal total, lo que sugiere que entecavir se distribuye extensamente en los tejidos. La unión de entecavir a proteínas del suero humano in vitro fue del 13% aproximadamente.

• Metabolismo y Eliminación: Después de la administración de 14C-entecavir en humanos y ratas, no se observaron metabolitos oxidados o acetilados. Se observaron cantidades menores de metabolitos de fase II (glucurónidos y sulfatos conjugados). Entecavir no es un sustrato, inhibidor o inductor, del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). Después de alcanzar una concentración pico, las concentraciones de entecavir en plasma disminuyeron de una manera biexponencial con un tiempo de vida media de eliminación terminal de aproximadamente 128-149 horas. El índice de acumulación observada del fármaco es aproximadamente de 2 veces con una dosis diaria, lo que sugiere una vida media acumulada de 24 horas aproximadamente. Entecavir se elimina predominantemente por el riñón, con una recuperación urinaria del fármaco sin cambios en el estado estable que varía entre 62% y 73% de la dosis administrada. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y varía entre 360 y 471 mL/min lo que sugiere que entecavir experimenta tanto filtración glomerular como secreción tubular neta.

• Poblaciones Especiales:

– Género: No hay diferencias significativas en el perfil farmacocinético de entecavir por el género.

– Raza: No hay diferencias significativas en el perfil farmacocinético de entecavir por la raza.

– Tercera Edad: El efecto de la edad sobre el perfil farmacocinético de entecavir fue evaluado después de la administración de una sola dosis oral de 1 mg en voluntarios sanos jóvenes y de la tercera edad. El ABC fue un 29,3 % mayor en sujetos de la tercera edad en comparación con sujetos jóvenes. La disparidad en la exposición entre sujetos jóvenes y de la tercera edad fue básicamente atribuible a diferencias en la función renal. El ajuste de la dosis de BARACLUDE deberá basarse en la función renal del paciente, en lugar de la edad. Estudios clínicos de BARACLUDE no incluyen números suficientes de sujetos de 65 años o más para determinar si ellos responden de forma diferente que los sujetos más jóvenes. Entecavir es sustancialmente excretado por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas de este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal deteriorada. Debido a que los pacientes mayores están más predispuestos a tener la función renal disminuida, se debe tener cuidado al seleccionar la dosis, y sería útil monitorear la función.

– Deterioro renal: La farmacocinética de entecavir después de una dosis única de 1 mg fue estudiada en sujetos (sin infección crónica de hepatitis B) con grados seleccionados de deterioro renal, incluyendo sujetos cuyo deterioro renal fue controlado por hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se recomienda ajuste de la dosis para pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis o CAPD. Después de una dosis única de 1 mg de entecavir administrado 2 horas antes de la sesión de hemodiálisis, la hemodiálisis removió aproximadamente el 13% de la dosis en 4 horas.

La CAPD removió aproximadamente 0,3% de la Tabla 1:

tabla 1: parámetros farmacocinéticas en sujetos con grados de función renal seleccionados

– Deterioro hepático: La farmacocinética de entecavir tras una dosis única de 1 mg fue estudiada en sujetos (sin infección crónica de hepatitis B) con deterioro hepático moderado o severo (Child-Pugh clase B o C). La farmacocinética de entecavir fue similar en sujetos con deterioro hepático y en sujetos sanos control; por tanto, no se recomienda un ajuste en la dosis de BARACLUDE para pacientes con deterioro hepático.

– Post-trasplante hepático: La seguridad y eficacia de BARACLUDE en receptores de trasplante hepático aún se desconocen. No obstante, en un estudio piloto pequeño sobre el uso de entecavir en receptores de trasplante de hígado infectados con HBV recibiendo una dosis estable de ciclosporina A (n=5) o tacrolimus (n=4), la exposición a entecavir fue aproximadamente 2 veces en comparación con sujetos saludables con función renal normal. La función renal alterada contribuyó al incremento en la exposición a entecavir en estos sujetos. Las interacciones farmacocinéticas potenciales entre entecavir y ciclosporina A o tacrolimus no han sido formalmente evaluadas. La función renal debe ser evaluada cuidadosamente antes y durante la terapia con BARACLUDE en receptores de trasplante hepático que han recibido o que reciben algún inmunosupresor que pueda afectar la función renal, como ciclosporina o tacrolimus.

• Interacciones de Fármacos: El metabolismo de entecavir fue evaluado en estudios in vivo e in vitro. Entecavir no es un sustrato, inhibidor o inductor del sistema enzimático CYP450. A concentraciones hasta 10,000 veces mayores que aquellas obtenidas en humanos, entecavir no inhibió ninguna de las enzimas principales del CYP450 humano 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 2B6 y 2E1. A concentraciones hasta 340 veces mayores de las observadas en humanos, entecavir no indujo las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5 y 2B6 del CYP450 humano.

Es poco probable que la farmacocinética de entecavir se afecte por la coadministración con agentes que son metabolizados por, que inhiben o que inducen el sistema CYP450. De la misma manera, es poco probable que la farmacocinética de los sustratos conocidos de CYP se vea afectada por la coadministración de entecavir. La farmacocinética en estado estable de entecavir y del fármaco coadministrado no se vió alterada en estudios de interacción de entecavir con lamivudina, adefovir dipivoxil y tenofovir disoproxil fumarato.

• Información para Pacientes: Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado del médico mientras toman BARACLUDE. Ellos deben discutir cualquier síntoma nuevo o tratamientos concomitantes con su médico. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen BARACLUDE con el estómago vacío (por lo menos 2 horas antes y al menos 2 horas después de comer). Se debe informar a los pacientes de que en algunos casos puede ocurrir deterioro en la enfermedad hepática si el tratamiento es descontinuado, y que ellos deben discutir con su médico cualquier cambio en el régimen. A los pacientes se les debe informar que el tratamiento con BARACLUDE no ha demostrado reducción del riesgo de transmisión de HBV a otros a través de contacto sexual o por sangre contaminada.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Impedimento de la Fertilidad: Estudios de carcinogenicidad oral a largo plazo con entecavir fueron llevados a cabo a exposiciones 42 (ratones) y 35 veces (ratas) más altas que las observadas en humanos a la dosis más alta recomendada de 1 mg/día. En los estudios en ratas y ratones, entecavir fue positivo para hallazgos carcinogénicos. En ratones, se incrementaron los adenomas de pulmón en hembras y machos a exposiciones 3 y 40 veces mayores que en humanos. Los carcinomas de pulmón se incrementaron tanto en ratones macho como hembra expuestos a concentraciones 40 veces mayores que en humanos. Adenomas y carcinomas del pulmón combinados se incrementaron en ratones macho expuestos a 3 veces la dosis en humanos, y en hembras con exposiciones de 40 veces la dosis en humanos. El desarrollo del tumor fue precedido por proliferación neumocítica en pulmón, lo cual no se observó en ratas, perros o monos que recibieron entecavir, en apoyo a la conclusión de que los tumores de pulmón en ratón pueden ser un evento específico de la especie. Los carcinomas hepatocelulares se incrementaron en machos y los adenomas y carcinomas combinados de hígado también se incrementaron por exposición a 42 veces la dosis en humanos. Tumores vasculares en ratones hembra (hemangiomas de ovario y útero y hemangiosarcomas de bazo) se incrementaron a exposiciones 40 veces mayores que en humanos. En ratas, se incrementaron los adenomas hepatocelulares en hembras expuestas a dosis 24 veces mayores que en humanos, adenomas y carcinomas combinados también se incrementaron en hembras expuestas a esa misma dosis mayor. Gliomas cerebrales fueron inducidos tanto en hembras como en machos expuestos a dosis 35 y 24 veces mayores que en humanos. Fibromas cutáneos fueron inducidos en hembras expuestas a 4 veces la dosis en humanos. No se conoce cómo los resultados de estudios de carcinogenicidad en roedores pueden ser predictivos para humanos. Entecavir fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos. Entecavir no fue mutagénico en el ensayo de mutación reversa bacterial Ames usando cepas de S. typhimurium y E. coli en presencia o ausencia de activación metabólica, un ensayo de mutación genética en células mamarias y un ensayo de transformación con células embrionales de hámster Sirio. Entecavir también fue negativo en un estudio oral micronúcleo y un estudio de reparación de ADN en ratas. En estudios toxicológicos reproductivos, en los cuales los animales recibieron una dosis hasta de 30 mg/kg de entecavir por un período de hasta cuatro semanas, no hubo evidencia de daño en la fertilidad en ratas hembra ni macho a exposiciones sistémicas >90 veces que aquellas alcanzadas en humanos a la dosis más alta recomendada de 1 mg/día. En estudios toxicológicos en roedores y perros, se observó degeneración de los tubos seminíferos a exposiciones =35 veces que aquellas alcanzadas en humanos. No se observaron cambios testiculares en monos.

Embarazo: Estudios de reproducción han sido desarrollados en ratas y conejos a dosis orales administradas de hasta 200 y 16 mg/kg/día y no mostraron embriotoxicidad o toxicidad materna a exposiciones sistémicas aproximadamente de 28 y 212 veces aquellas alcanzadas a la dosis más alta recomendada en humanos de 1 mg/día. En ratas, la toxicidad materna, toxicidad embrio-fetal (resorciones), bajo peso al nacer, malformaciones del tallo y las vértebras, osificación reducida (vértebras, sternebrae y falanges) y extra vértebras lumbares y costillas se observaron a exposiciones 3100 veces mayores que en humanos. En conejos se observó toxicidad embrio-fetal (resorciones), osificación reducida (hioide y una creciente incidencia de la 13ava costilla por exposiciones 883 veces mayores que en humanos. En un estudio peri-postnatal, no se evidenciaron efectos adversos en la descendencia cuando se administró entecavir oralmente a ratas a exposiciones >94 veces la dosis en humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, BARACLUDE debe ser usado durante el embarazo solo si es clara su necesidad y después de cuidadosas consideraciones de los riesgos y beneficios.

Madres Lactantes: Entecavir es excretado en la leche de ratas. No se conoce si este fármaco es excretado en la leche humana. Las madres deben ser instruidas a no amamantar si ellas están tomando BARACLUDE.

Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de entecavir en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad.

EFECTOS COLATERALES

Efectos no deseados de BARACLUDE: En el caso que sufra algún efecto secundario aquí descrito u otro debe consultar a su médico de inmediato. Frecuencia variable: desorden abdominal, disminución del apetito, diarrea, baja respiración, dolor muscular o disminución de movilidad, náuseas, dolor y plenitud abdominales superiores derecho, respiración entrecortada, somnolencia, inusual temblor o debilidad. Otros efectos que pueden ocurrir que usualmente no requieren atención médica: estos efectos van disminuyendo con el tiempo una vez que el cuerpo se va adaptando a BARACLUDE. Sin embargo, consulte a su médico si estos efectos persisten o aumentan. Menos común: dolor de cabeza. Raros: acidez estomacal, vértigo, indigestión, náuseas, fatiga, somnolencia inusual, insomnio, malestar estomacal, mal dormir. En el caso que tenga otros efectos adversos coménteselos a su médico.

Observaciones:

Uso de BARACLUDE: El uso de este medicamento es sólo por prescripción médica. Usted debe tomar exactamente lo que le indica su médico y por el tiempo que él le indicó. Usted no debe dejar de tomar ni cambiar el medicamento sin consultar previamente a su médico.

Importante: Tomar BARACLUDE con el estómago vacío (por lo menos 2 horas antes y al menos 2 horas después de comer).

ADVERTENCIAS

Exacerbaciones de la Hepatitis Después de Descontinuar el Tratamiento: Exacerbaciones agudas de la hepatitis B han sido reportadas en pacientes que han descontinuado la terapia antihepatitis B, incluyendo entecavir. La función hepática debe ser estrechamente monitorizada con seguimiento clínico y de laboratorio al menos por unos meses después de descontinuar la terapia antihepatitis B. Si es apropiado, la reanudación de la terapia antihepatitis B puede ser garantizada.

PRECAUCIONES

Deterioro Renal: Se recomienda ajustar la dosis de BARACLUDE en pacientes con un aclaramiento de creatinina <50 mL/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis o CAPD.

Receptores de Trasplante de Hígado: La seguridad y eficacia de BARACLUDE en receptores de trasplante de hígado se desconocen. Si se determina como necesario el tratamiento con BARACLUDE para un receptor de trasplante de hígado que ha recibido o que está recibiendo inmunosupresores que puedan afectar la función renal, tales como ciclosporina o tacrolimus, la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada antes y durante el tratamiento con BARACLUDE.

Antes de usar este medicamento: es importante que usted indique a su médico si padece alguna patología o presenta alguna de estas condiciones en especial:

• Embarazo: antes de tomar esta medicina, debe informar a su doctor si está embarazada o pretende embarazarse prontamente. Lactancia: no se recomienda utilizar BARACLUDE durante el período de lactancia.

• Niños: no hay información específica sobre estudios comparativos del uso de BARACLUDE en niños con otro grupo etáreo.

• Adulto mayor: no hay información específica comparativa con el uso de BARACLUDE en pacientes ancianos.

• Asociación con otras patologías: la presencia de otras patologías médicas puede causar un efecto en el uso de BARACLUDE.

Indique a su médico si usted posee alguna patología, especialmente:

• Insuficiencia renal: su médico puede requerir un ajuste de dosis.

• Transplante hepático: su médico debe monitorear su función hepática. Es importante que mantenga la visita a su médico en forma constante para su evaluación. Esto permite que su médico evalúe cómo está actuando la medicina en su patología.

POSOLOGÍA: La dosificación de este producto depende de cada paciente y debe ser regulada por el médico tratante. Las dosis que se describen a continuación pueden ser diferentes a las recomendadas por su médico, usted no cambie lo que ha indica do su médico. El número de comprimidos a tomar depende de la potencia de cada medicamento.

Adultos: 0.5 a 1 mg una vez al día. En el caso que tenga insuficiencia renal se requiere un ajuste de dosis.

Olvido de dosis: si usted olvida una dosis tome esta medicina lo antes posible. En caso que se encuentre cercano al tiempo de la dosis siguiente, tome la dosis que corresponde, no duplique la dosis.

PRESENTACIONES

BARACLUDE 0.5: Envase conteniendo 30 comprimidos.

BARACLUDE 1: Envase conteniendo 30 comprimidos.

BRISTOL - MYERS SQUIBB DE CHILE

Avda. Pdte. Balmaceda 2174 - Santiago
Teléfono 798 9200 / Fax 672 0440
Email: bms.chile@bms.com
www.bms.com