COMPOSICIÓN

Cada pulverización de BERODUAL Aerosol dosificador contiene: Bromhidrato de fenoterol 0,05 mg. Bromuro de ipratropio monohidrato 0,021 mg. Equivalente a 0,02 mg de bromuro de ipratropio anhidro. Propelente: 1,1,1,2-tetrafluoroetano (hfa 134a). Otros excipientes: ácido cítrico anhidro, agua purificada y etanol absoluto

INDICACIONES: BERODUAL está indicado en la prevención y tratamiento de los síntomas en alteraciones obstructivas crónicas con broncoespasmo reversible como asma y especialmente en bronquitis crónica con o sin enfisema [1]. En los pacientes asmáticos se debe considerar la terapia concomitante con antiinflamatorios [2,212] y también en pacientes con epoc que responden a esteroides [3,10].

PROPIEDADES

Farmacológicas: Se han realizado estudios de hasta 3 meses de duración incluyeron a adultos asmáticos y a pacientes epoc y niños asmáticos, en los que se administró la formulación hfa y la cfc para comparación. Los resultados demuestran que las formulaciones son terapéuticamente equivalentes. [215-219]

BERODUAL contiene 2 sustancias con actividad broncodilatadora: el bromhidrato de fenoterol, agente beta-adrenérgico y el bromuro de ipratropio con efecto anticolinérgico.

El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas que en estudios pre-clínicos inhibe los reflejos mediados por el vago, antagonizando la acción de la acetilcolina, neurotransmisor secretado por el nervio vago. Los anticolinérgicos previenen el incremento intracelular del gmpc causado por la interacción de la acetilcolina con el receptor muscarínico ubicado en la musculatura lisa bronquial [56].

La broncodilatación que se obtiene con la administración de bromuro de ipratropio es un efecto local y no sistémico. En estudios controlados de hasta 90 días en pacientes con epoc, se lograron significativos incrementos de la función pulmonar ( aumentos del vef1 y del fef25-75% > al 15%) al cabo de 15 minutos, alcanzando un efecto máximo al cabo de 1-2 horas y persistiendo la broncodilatación hasta por 6 horas en la mayoría de los pacientes [57-60]. En estudios controlados durante 90 días de pacientes asmáticos se logran mejorías de la función pulmonar en el 40% de los pacientes (incremento del fev1 > 15%) [61,62].

Las evidencias preclínicas y clínicas sugieren que no hay efecto deletéreo con el uso del bromuro de ipratropio en la secreción mucosa de la vía aérea, clearance mucociliar [63-66] o en el intercambio gaseoso [67].

El bromhidrato de fenoterol es un agente simpáticomimético de acción directa sobre los receptores beta-2 adrenérgicos en el rango de dosis terapéutico. Su administración en altas dosis estimula también los receptores beta-1. La activación de los receptores beta-2 provoca la activación de la enzima adenilciclasa mediante la estimulación de la proteína gs. El incremento resultante de ampc activa a la proteinkinasa a, la que fosforila a determinadas proteínas ubicadas en las fibras musculares lisas. Todo esto conduce a la fosforilación de las kinasas de cadenas livianas de la miosina, inhibición de la hidrólisis del fosfoinositida y la apertura de los canales de calcio activados por potasio.

De esta forma el fenoterol relaja la musculatura lisa bronquial y vascular, protegiendo contra los estímulos broncoconstrictores tales como histamina, metacolina, aire frío y la respuesta precoz a alergenos. Luego de una administración aguda de fenoterol se inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios y broncoconstrictivos de los mastocitos. Además se ha demostrado un incremento del clearance mucociliar [68] luego de la administración de dosis altas de fenoterol.

Altas concentraciones plasmáticas de fenoterol, que se alcanzan con mayor frecuencia con la administración oral o incluso intravenosa, son capaces de inhibir la motilidad uterina [69]. También en altas dosis se han observado efectos sobre el metabolismo: lipólisis, glicogenolisis, hiperglicemia [70] e hipokalemia (que es causada por un incremento de la reabsorción de potasio por el músculo esquelético) [71]. Los efectos beta-adrenérgicos sobre la frecuencia cardiaca y su contractibilidad son causados por la estimulación de receptores beta-2 ubicados en el corazón, y en dosis altas por la estimulación de receptores beta-1 cardiacos. Al igual que con otros agentes beta-adrenérgicos, se han reportado prolongaciones del intervalo qtc. Para fenoterol, éstos fueron discretos y se observaron en dosis superiores a las recomendadas. No se ha establecido la significancia clínica [234].

El temblor es el efecto frecuentemente observado con el uso de los beta-agonistas y a diferencia de lo que ocurre con la fibra muscular lisa, están sujetos al desarrollo de tolerancia [72].

En estudios clínicos el fenoterol ha demostrado ser altamente eficaz en el control del broncoespasmo [73-76]. Previene la broncoconstricción generada por varios estímulos [77] tales como ejercicio [78-80], aire frío y la respuesta precoz a alergenos [81].

El uso concomitante de estos dos ingredientes activos dilata los bronquios por dos mecanismos farmacológicos distintos. De manera que ambas sustancias se complementan en su acción espasmolítica sobre la musculatura bronquial, permitiendo un amplio uso terapéutico en el campo de las alteraciones broncopulmonares asociados a obstrucción del tracto respiratorio. Este efecto complementario es tal que permite disminuir la proporción de beta-adrenérgico requerido para obtener el efecto broncodilatador deseado en cada paciente, con un mínimo de reacciones adversas [82].

En pacientes con asma [83] y con epoc [84], berodual ha demostrado ser tan eficaz como al administrar el doble de la dosis de fenoterol solo, pero fue mejor tolerado en estudios a dosis múltiples. En estudios con tamaños de muestras adecuados en asma [85,86] y epoc [87,88], berodual fue superior comparado a cada compuesto por separado.

En broncoconstricción aguda, berodual es efectivo rápidamente tras la administración y por lo tanto es apto parta el manejo de las crisis agudas de asma [4,5].

Farmacocinética: El efecto terapéutico de berodual se produce por una acción tópica sobre la vía aérea. La farmacodinamia de la broncodilatación producida por berodual no es relevante para la farmacocinética de los principios activos del producto. Estudios farmacocinéticos han demostrado sin embargo, que las formulaciones hfa y cfc son equivalentes [220-222]

Luego de la administración vía inhalatoria solo el 16% de la dosis se deposita en el tracto respiratorio [89]. La porción remanente es deglutida.

Los ingredientes activos (bromhidrato de fenoterol y bromuro de ipratropio) son absorbidos rápidamente desde el tracto respiratorio. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan solo minutos después de la inhalación [90]. No hay evidencia que la farmacocinética de ambos ingredientes en la combinación difiera de aquella observada para cada uno por separado.

• Bromhidrato de fenoterol: La porción deglutida es metabolizada principalmente a sulfatos conjugados y su biodisponibilidad absoluta es baja (aprox. 1,5%) [91]. Tras la administración endovenosa se observan tres fases, en donde la vida media terminal fue de aproximadamente 3 horas. El fenoterol y sus conjugados son excretados rápidamente por vía renal (clearance renal: 267 ml/min). Alrededor del 40% de la droga se une a proteínas plasmáticas [230]. El fenoterol no metabolizado puede atravesar lentamente la placenta y también entrar a la leche materna.

• Bromuro de ipratropio: La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral es muy baja (aprox. 2%). Tras la administración endovenosa se observa una declinación bifásica rápida en plasma para ipratropio. La vida media terminal es de cerca de 1,6 horas [92]. El clearance total del ingrediente activo es de 2,3 l/min. Aproximadamente 40% del clearance es renal (0,9l/min) y 60% no renal, principalmente por metabolismo hepático. Los principales metabolitos detectados en orina se unen escasamente a los receptores muscarínicos [93]. 46% Del principio activo es excretado vía renal tras la administración endovenosa, 4,4% - 13,1% tras la inhalación desde un inhalador de dosis medida se excreta como compuesto inalterado en orina [231-233]. La droga se una escasamente (menos de 20%) a proteínas plasmáticas [94,95]. El ion ipratropio no cruza la barrera hemato-encefálica y no se sabe si atraviesa la barrera placentaria.

CONTRAINDICACIONES: BERODUAL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a sustancias afines a la atropina o al bromhidrato de fenoterol [9] o a cualquier excipiente del producto.

BERODUAL además está contraindicado en pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica [8] y taquiarritmia [9].

EFECTOS SECUNDARIOS [212-214,218,235-247]: Los efectos indeseables de BERODUAL son nerviosismo, sequedad bucal, cefalea, mareos y un ligero temblor de los músculos esqueléticos. Pueden producirse taquicardia, aumento de la frecuencia cardiaca y palpitaciones. Las alteraciones de la motilidad gastrointestinal (como vómitos, constipación, diarrea) y retención urinaria, aunque son reversibles, han sido reportados.

Pueden ocurrir efectos colaterales oculares incluyendo problemas en la acomodación y glaucoma (ver precauciones especiales y advertencias). Han sido reportadas reacciones en piel o de tipo alérgico como rash cutáneo, angioedema de lengua, labios y cara, urticaria, laringoespasmo y reacciones anafilácticas.

Como resultado del tratamiento con beta2-agonistas puede producirse hipokalemia potencialmente severa.

Tal como ocurre con otros beta-agonistas pueden presentarse náusea, vómitos, sudoración, debilidad, mialgia y calambres musculares [53].

En raros casos se ha reportado descenso de la presión diastólica, aumento de la presión sistólica, arritmias (particularmente después de dosis altas), fibrilación atrial y taquicardia supraventricular e isquemia miocárdica [248].

Se han reportado casos individuales de trastornos psicológicos con productos que contienen beta-agonistas [54,55].

Como ocurre con otros broncodilatadores en aerosol, en algunas ocasiones se ha observado tos, irritación local (como faringitis, irritación de garganta) y broncoconstricción paradójica [52].

ADVERTENCIA: El adaptador bucal fue especialmente diseñado para ser usado con BERODUAL Aerosol dosificador, para asegurar a usted que siempre obtenga la cantidad correcta de medicamento. Nunca use este adaptador bucal para otro inhalador que no sea BERODUAL. Tampoco debe usar el inhalador de BERODUAL con otro adaptador bucal diferente al que trae el producto.

El canister (recipiente de aluminio) se encuentra bajo presión y no debe abrirse con violencia ni ser expuesto a temperaturas superiores a 50 °C.

PRECAUCIONES ESPECIALES: Al usar la fórmula nueva de berodual aerosol por primera vez, algunos pacientes podrían sentir una leve variación del sabor respecto a la formulación tradicional. Los pacientes deben ser informados de esta situación al indicarles esta formulación. También se les debe comentar que las fórmulas son intercambiables y que la diferencia de sabor no tiene implicancias de seguridad o eficacia. [229]

En caso de disnea aguda, con rápido deterioro de la disnea (dificultad para respirar) se debe consultar inmediatamente al médico.

En caso de uso prolongado:

En pacientes con asma bronquial [2] o con epoc leve [3,10] se recomienda un uso según demanda (p.R.N) en lugar de un uso regular.

La adición o el incremento de terapia antiinflamatoria se debe considerar en los pacientes con asma [2] y los pacientes con epoc que responden a esteroides, para el control de la inflamación de la vía aérea y para prevenir el deterioro en el control de la enfermedad.

La necesidad de incrementar la dosis de berodual u otro beta-agonista en forma regular para lograr el control de los síntomas de la obstrucción bronquial, puede sugerir una disminución en el control de la enfermedad [11]. Si la condición se deteriora, el aumento de la dosis de beta-agonista más allá de las recomendadas durante largos períodos de tiempo es inapropiado y riesgoso [11]. En esta situación, el plan de tratamiento del paciente debe ser revisado, en particular la idoneidad de la terapia antiinflamatoria con corticoides inhalados, para evitar el deterioro en el control de la enfermedad [12].

Otros simpaticomiméticos solo debieran usarse junto a BERODUAL bajo supervisión médica.

En las siguientes condiciones debe hacerse un minucioso análisis del balance riesgo/ beneficio del uso de berodual, especialmente si se requiere del uso de dosis altas:

Paciente diabético no bien controlado [13], infarto cardíaco reciente, trastornos cardiovasculares graves [14], pacientes con hipertiroidismo, pacientes con feocromocitoma [15].

Pueden ocurrir efectos cardiovasculares con medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo berodual. Existe alguna evidencia de datos de post-marketing y de la literature publicada de ka rara ocurrencia de isquemia miocárdica asociada a beta-agonistas. Los pacientes con enfermedad cardiovascular severa de base (e.g.enfermedad isquémica cardíaca, arritmia o insuficencia cardíaca severa) que reciben berodual, deben saber que deben acudir al médico si sienten dolor al pecho u optros síntomas de deterioro de su enfermedad cardíaca. Se debe prestar atención a síntomas como disnea y dolor al pecho, dado a quepueden ser de origin tanto cardíaco como respiratorio [248]

Puede ocurrir hipokalemia potencialmente seria como consecuencia de la terapia con beta2 agonistas [16].

BERODUAL debe ser utilizado con precaución en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello vesical [17] o que tengan predisposición a glaucoma de ángulo estrecho [18,19].

Existen reportes aislados de complicaciones oculares (midriasis, aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho y dolor ocular) al rociar ipratropio solo o combinado con algún beta-2 agonista directamente a los ojos [19,20]. Los pacientes deben ser instruidos respecto de la correcta aplicación de BERODUAL.

Dolor ocular o disconfort, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloridas, asociados a congestión de la conjuntiva y edema corneano, pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho. De presentarse alguna combinación de estos síntomas, se debe iniciar el tratamiento con gotas mióticas y se debe consultar al especialista en forma inmediata.

Pacientes con fibrosis quística pueden estar más predispuestos a alteraciones de la motilidad gastrointestinal [20].

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad tras la administración de berodual, como lo han evidenciado raros casos de urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo, edema orofaríngeo y anafilaxis.

ADMINISTRACIÓN: La correcta administración del inhalador en aerosol es esencial para el éxito del tratamiento [13,14].

Si el inhalador está nuevo, accione 2 veces antes de administrar el medicamento.

Antes de cada uso, siga las siguientes instrucciones:

1. Quite la tapa protectora

2. Exhale profundamente.

3. Afirme el inhalador tal como se muestra en la figura 1, y póngalo entre sus labios cerrando la boca. La base del inhalador debe apuntar hacia arriba.

4. Inhale lo más profundo que pueda, mientras presiona la base del inhalador firmemente para liberar una dosis. Retenga la respiración durante unos segundos, luego saque el inhalador de la boca y bote el aire.

El mismo procedimiento se repite para una segunda inhalación.

5. Vuelva a poner la tapa protectora después de usar.

6. Si no ha usado su inhalador en más de 3 días, debe accionar su inhalador una vez.

El container o canister del inhalador no es transparente. Por lo tanto no es posible saber cuándo saber si está vacío. El aerosol entrega 200 dosis. Cuando estas han sido utilizadas, puede parecer que el canister aun contiene una pequeña cantidad de líquido. Sin embargo, se debe cambiar el aerosol, porque no obtendrá la dosis adecuada de medicamento.

La cantidad de dosis en su aerosol se puede medir de la siguiente manera:

• Separe el aerosol (contenedor de aluminio) del soporte plástico y póngalo dentro de una fuente con agua. La cantidad de medicamento que contiene el aerosol se puede estimar según la posición del canister en el agua (ver fig. 2).

El adaptador bucal debe mantenerse siempre limpio y puede ser lavado con agua caliente. De usar jabón, debe asegurarse de enjuagar muy bien con agua limpia.

POSOLOGÍA: Las dosis deben adaptarse a los requerimientos individuales de cada paciente.

A menos que se prescriba lo contrario, se recomiendan las siguientes dosis para adultos y niños mayores de 6 años [1]:

Tratamiento de la crisis asmática: En general 2 puff de BERODUAL son suficientes para el alivio inmediato de los síntomas [4]. En casos más graves, en que no ha mejorado la disnea al cabo de 5 minutos, se pueden administrar 2 puff adicionales [5].

Si después de 4 pulverizaciones no se consiguió el alivio de la crisis, pueden ser necesarias pulverizaciones adicionales. Los pacientes deben consultar al médico o dirigirse al hospital más cercano, sin pérdida de tiempo.

Tratamiento intermitente y permanente: Para cada administración 1-2 pulverizaciones, hasta 8 pulverizaciones diarias como máximo [1,6]. En general es suficiente 1 a 2 pulverizaciones 3 veces al día.

En niños el uso de BERODUAL sólo debe ser por indicación médica y bajo la supervisión de un adulto.

SOBREDOSIFICACIÓN

Síntomas: Generalmente se manifiestan los efectos provocados por el fenoterol:

Los síntomas asociados a sobredosis son producto del excesivo estímulo beta-adrenérgico, siendo el más prominente taquicardia, palpitaciones, temblor, hipertensión, hipotensión, aumento de la presión del pulso, dolor anginoso, arritmias y enrojecimiento.

Los síntomas esperados por sobredosis con bromuro de ipratropio (como sequedad bucal, alteraciones de la acomodación visual) son leves y transitorios dado por la muy baja biodisponibilidad sistémica del ipratropio inhalado.

Tratamiento: El tratamiento consiste en administrar sedantes, tranquilizantes y en casos graves medidas de tratamiento intensivo. Como antídoto específico se recomienda beta-bloqueadores, idealmente bloqueadores beta-1 selectivos y cabe destacar que el uso de ellos puede acentuar la obstrucción bronquial, por lo que se debe ajustar cuidadosamente la dosis en pacientes con asma o epoc dado al riesgo de precipitar un broncoespasmo severo potencialmente fatal.

TOXICOLOGÍA: Los estudios de toxicidad a dosis repetida de berodual han demostrado que los perfiles toxicológicos de la formulación hfa y cfc son similares. [223-228]

En estudios de toxicidad aguda con berodual en un rango de 1: 2,5 (ipratropio: fenoterol) en ratones y ratas, usando las vías oral, endovenosa e inhalatoria [96-98], los valores de ld50 revelaron bajos índices de toxicidad. Estos estuvieron determinados más por el componente ipratropio [ 99-106] que por el fenoterol [ 107-115], sin evidencias de potenciación.

La administración endovenosa de berodual en perros [116], vía inhalatoria a ratas [ 117] y a perros [118] durante 4 semanas, en concentraciones varios cientos de veces superiores a las dosis recomendadas en humanos, solo mostraron efectos tóxicos menores. Solo 1 perro tratado con las más altas dosis vía endovenosa ( 84 mcg/kg/día) mostró un daño miocárdico ventricular izquierdo.

Otro estudio de 13 semanas de administración oral en ratas [119] e inhalatoria en perros beagle [120], no mostró ningún cambio toxicológico distinto a los esperados proporcionalmente para cada droga por separado.

Los sistemas toxicológicos parecen estar relacionados a la sustancia y son bien conocidos desde la documentación del bromhidrato de fenoterol [ 121-145] y para el bromuro de ipratropio [ 146-165], sin evidencias de potenciación al ser administrados en forma combinada.

La administración por vía inhalatoria de berodual a ratas [40] y conejos [41] no evidenció efectos teratogénicos. Tampoco se ha demostrado teratogénesis con la administración de ipratropio solo [40-50, 166-171], ni con la administración de dosis extremadamente altas (tóxicas) de fenoterol [33-39, 172-185].

No fueron realizados estudios con berodual para evaluar genotoxicidad y carcinogenicidad.

Estudios in-vitro y in-vivo revelaron que ni el fenoterol [186-196] ni el ipratropio [197-202] poseen potencial mutagénico.

Estudios de carcinogénesis de 2 años con la administración de fenoterol por vía inhalatoria en dosis de hasta 2 mg/kg/día en ratas [203] y administraciones orales de ipratropio a ratones y ratas en dosis de hasta de 6 mg/kg/día no revelaron ningún cambio patológico [204-205].

La administración oral de dosis extremadamente altas de fenoterol (25 mg/kg/día), mostró la aparición de leiomioma uterino en ratones [206] y de leiomioma mesovarico en ratas [207]; lo que puede ser explicado por el efecto farmacodinámico de los beta-2 adrenérgicos sobre la musculatura lisa uterina [208-209].

Estudios epidemiológicos en humanos revelan que no existe ninguna indicación del desarrollo de tumores en pacientes sometidos a condiciones terapéuticas [210,211]

BERODUAL hfa y BERODUAL cfc han demostrado ser adecuadamente tolerados en el tracto respiratorio.

PRESENTACIÓN: Aerosol dosis medida 10 ml (200 puff).

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