COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla contiene: Ibandronato 6 mg en 6 ml solución acuosa.

INDICACIONES

• Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mamas o metástasis ósea.

• Tratamiento de hipercalcemia inducidad por tumor con o sin metástasis.

PROPIEDADES

Propiedades farmacodinámicas: El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos compuestos de acción específica sobre el hueso. La acción selectiva sobre el tejido óseo de los bifosfonatos obedece a su alta afinidad por el componente mineral del hueso. Tras su fijación en la parte mineral el ibandronato es liberado del hueso hacia los sitios de reabsorción ósea por el medio ácido que liberan los osteoclastos durante la reabsorción ósea. El ácido ibandronico pasa luego al interior de los osteoclastos dentro de los cuales inhibe maracadamente su actividad de reabsorción de hueso. In vivo el ácido ibandronico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente mediante el bloqueo de la función gonadal o por efecto de los retinoides, de tumores o extractos tumorales. La inhibición de la reabsorción ósea por el ibandronato esta documentada en estudios farmacocinéticos con Ca 45 y de liberación de tetraciclinas radioactivas previamente incorporadas al esqueleto. En dosis muy superiores a las farmacologicamente activas el ácido ibandronico no tuvo ningún efecto en la mineralización ósea. La reabsorción ósea de origen neoplásico se caracteriza por un exceso de reabsorción del hueso no compensada por una adecuada formación de hueso. El ácido ibandronico inhibe selectivamente la actividad osteoclastica reduciendo la reabsorción osea y de este modo las complicaciones oseas de la enfermedad neoplásica. En los estudios clínicos en pacientes con hipercalcemia de origen tumoral, se demostró que la acción inhibidora del ácido ibandronico sobre la osteolisis de origen tumoral y más concretamente sobre la hipercalcemia tumoral se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria del calcio. Los estudios clínicos en pacientes con osteopatía metástasica han revelado un efecto inhibidor de la osteolisis en función de la dosis, expresado a través de marcadores de la reabsorción ósea y un efecto en las reacciones esqueleticas dependiente también de la dosis. Cuando se comparó BONDRONAT en una dosis de 6 mg en infusión I.V. con placebo, utilizando el cancer de mama metástasico como modelo de osteopatía metastasica se observó un descenso estadistica y clinicamente importante de la incidencia de las complicaciones óseas de las matástasis, determinada por la reducción de la tasa de periodos de morbilidad esqueletica ajustada por el tiempo (SMPR). Con BONDRONAT se produjó una reducción estadísticamente significativa de los acontecimientos que requieren radioterapia así como del n° de fracturas vertebrales; se observó también una disminución de los acontecimientos que requerían cirugía. En comparación con placebo, BONDRONAT en una dosis I.V. de 6 mg permitío mejorar de manera estadisticamente significativa la puntuación del dolor óseo y esta mejoria se acompañó de una tendencia a una menor necesidad de analgesicos. Por otro lado se registró un descenso pronunciado de los marcadores urinarios de la reabsorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) en los pacientes tratados con BONDRONAT, siendo la diferencia con placebo estadisticamente significativa.

Propiedades farmacocinéticas: Tras una infusión I.V. de dos horas, de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico los niveles sanguineos aumentan en proporción a la dosis hasta la dosis de 6 mg. Por tanto BONDRONAT posee una farmacocinetica lineal hasta la dosis de 6 mg.

Distribución: Tras la exposición sistémica inicial el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se elimina con la orina. En el ser humano, el volumen terminal aparente de distribución es de 90 L como mínimo y la cantidad de fármaco que llega al tejido óseo se estima en un 40 a 50% de la dosis circulante. La fijación a las proteinas plasmáticas es baja (aprox. 85% en concentraciones terapéuticas), de modo que el riesgo de interacciones farmacológicas por desplazamiento es pequeño.

Metabolismo: No hay indicios de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o el ser humano.

Eliminación: La fracción de ácido ibandrónico sistémicamente biodisponible desaparece de la circulación por absorción ósea (40-50%) y el resto se elimina de forma inalterada por los riñones. La fracción no absorbida de ácido ibandrónico se elimina de forma inalterada con las heces. Se ha observado un amplio intervalo de valores de semivida aparente de eliminación, según la dois y la sensibilidad del análisis utilizado, pero la semivida terminal aparente suele situarse entre 10 y 60 horas. No obstante, las concentraciones plasmáticas iniciales descienden hasta un 10% de los valores máximos en sólo 3 horas, tras la administración intravenosa, u 8 horas, tras la administración oral. No se observó acumulación sistémica de ácido ibandrónico tras su administración intravenosa cada cuatro semanas durante 48 semanas a pacientes con osteopatía metastásica. El aclaramiento total del ácido ibandrónci es bajo, con valores medios que oscilan entre 84 y 160 mL/min. El aclaramiento renal (aproximadamente 60 mL/min en las mujeres sanas posmenopáusicas), que representa entre el 50% y el 60% del aclaramiento total, está relacionado con el aclaramiento total aparente que se atribuye a la captación ósea.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Sexo. La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico son similares en los hombres y las mujeres. Raza. No existen indicios de diferencias interétnicas con trascendencia clínica entre los asiáticos y las personas de raza blanca en cuanto a la disposición del ácido ibandrónico. Los datos disponibles en pacientes de raza negra son muy escasos. Pacientes con insuficiencia renal. El aclaramiento renal del ácido ibandrónico guarda una relación lineal con el aclaramiento de la creatinina (CIcr) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada (CIcr =30mL/min). Las personas con insuficiencia renal grave (CIcr =30mL/min) tratadas con 10 mg diarios de ácido ibandrónico por vía oral durante 21 días, presentaron concentraciones plasmáticas 2-3 veces mayores que las personas con normofunción renal (aclaración total = 129 ml/min). El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo a 44 mL/min en las personas con insuficiencia renal grave. Tras la administración de 0.5 mg por vía i.v., las cifras de aclaramiento disminuyeron en un 67% (aclaración total), un 77% (aclaración renal) y un 50% (aclaración extra renal) en las personas con insuficiencia renal grave. El consiguiente aumento de la exposición no comportó, sin embargo, una reducción de la tolerabilidad. Pacientes con insuficiencia hepática. No existen datos farmacocinéticos disponibles sobre el ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia hepática grave. El hígado no desempeña ninguna función importante en el aclaramiento del ácido ibandrónico, que no se metaboliza, sino que desaparece de la sangre mediante excreción renal y captación ósea. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. Además, dado que la fijación del ácido ibandrónico a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas (85%), es poco probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves pueda dar lugar a aumentos clínicamente importantes de la concentración plasmática de fármaco libre. Ancianos. En un análisis estadístico multifactorial, la edad no fue un factor independiente para ninguna de las variables farmacocinéticas estudiadas. Dado que la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que debe tomarse en consideración. Niños. No existen datos sobre el uso de BONDRONAT en niños y adolescentes menores de 18 años. Datos preclínicos sobre seguridad. Como sucedecon otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como el órgano preferente de toxicidad renal. En los animales se han observado cambios renales clínicamente relevantes cuando la exposición era más de tres veces superior a la máxima humna (datos basados en la concentración plasmática máxima tras la administración), lo cual indica que el margen de seguridad en el uso clínico es suficientemente amplio. No se han observado indicios de riesgo carcinogénico ni genotóxico.

ESTABILIDAD

Desde el punto de vista microbiológico, este producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación del producto en uso antes de su utilización son de responsabilidad del usuario; normalmente, no debe exceder de 24 horas a 2-8 °C, salvo que la reconstitución/dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas. La fecha de caducidad de las ampollas y los viales está impresa en el embalaje externo y las etiquetas. ¡No deben utilizarse las ampollas y los viales después de esta fecha! Ver condiciones de almacenamiento en su envase interior.

CONTRAINDICACIONES

• BONDRONAT no debe utilizarse en pacientes alérgicos al producto.

• En los pacientes alérgicos a los bifosfonatos ha de prodecerses con cautela.

• Durante el embarazo y la lactancia no debe utilizarse BONDRONAT, puesto que falta una experiencia clínica suficiente en mujeres embarazadas y los estudios con animales han revelado que el ácido ibandrónico detiene la leche de las ratas lactantes.

• Tampoco debe administrarse este producto a niños, ya que no existe la experiencia clínica correspondiente.

EMBARAZO Y LACTANCIA: BONDRONAT no debe administrarse durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. En los estudios de fertilidad, el ácido ibandrónico alteraba la fertilidad de las ratas hembra con la dosis de 1.2 mg/kg/día I.V. y reducía el número de lugares de implantación con dosis de 1.0 a 16.0 mg/kg/día p.o. y 1.2 mg/kg/día I.V. Con dosis de 5.0 -20 mg/kg/día p.o. y 0.005 -0.5 mg/kg/día I.V., el ácido ibandrónico interferia ocn e parto natural (distocias). No hubo signos de efectos teratogénicos o tóxicos para el feto en las ratas tratadas con ácido ibandrónico. Se registró un aumento de las variaciones viscerales (síndrome pieloureteral) en las ratas tratadas con dosis de 10-100 mg/kg/día p.o. ó 1 mg/kg/día I.V. de ácido ibandrónico. En los conejos tratados con ácido ibandrónico no se observaron efectos teratógenos, embriotóxicos ni fototóxicos con dosis de hasta 20 mg/kg/día p.o. ó 0.07 mg/kg/día. No existe experiencia clínica sobre el uso de BONDRONAT en mujeres embarazadas.

Lactancia: En las ratas lactantes tratadas con 0.08 mg/kg/día de ácido ibandrónico por vía i.v., la concentración media máxima de ácido ibandrónico en la leche materna fue de 8.1 ng/mL y se registró en las 2 primeras horas tras la administración I.V. Al cabo de 24 horas, la concentración en la leche es semejante a la concentración plasmática y corresponde a un 5% aproximadamente de la concentración medida a las 2 horas de administrada la dosis.

REACCIONES ADVERSAS: En los pacientes con hipercalcemia, la administración intravenosa de BONDRONAT comporta de ordinario un aumento de la temperatura corporal. Ocasionalmente se ha descrito un síndrome de tipo gripal, con fiebre, escalofríos y dolor óseo o muscular. Por lo general, no se requiere tratamiento específico y los síntomas remiten en un par de horas o días. La disminución de la excreción renal de calcio se acompaña con frecuencia de una caída de la concentración sérica de fosfato, pero no requiere tratamiento. La concentración sérica de calcio puede descender a niveles hipocalcémicos. En casos aislados, se ha descrito intolerancia gastrointestinal. La administración de otros bifosfonatos se ha asociado con broncoconstricción (sibilancias, apnea) en pacientes asmáticos hipersensibles al ácido acetilsalicílico. En los pacientes con osteopatía metastásica, los efectos adversos más comunes han constituido en cefalea, diarrea, mialgia, astenia y síndrome seudogripal. Se recomienda a los pacientes que, si experimentan algún efecto secundario, sobre todo si no está mencionado en este proceso, se lo comuniquen a su médico o farmacéutico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han observado interacciones con la administración simultánea de BONDRONAT y melfalano/prednisolona en pacientes ocn mieloma múltiple. En otros estudios de interacciones en mujeres posmenopáusicas no se han descrito interacciones con el tamoxifeno ni con la estrogenoterapia restitutiva.

En cuanto a la disposición, no se consideran probables interacciones farmacológicas de importancia clínica.

El ácido ibandrónico se elimina exclusivamente por secreción renal y no sufre ningún tipo de biotransformación. Parece que la vía de secreción no incluye los conocidos sistemas de transporte ácido o básico implicados en la excreción de otros fármacos.

Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales enzimas hepáticas humanas del sistema P450, y tampoco induce este sistema enzimático en las ratas. La fijación a las proteínas plasmáticas es baja en concentraciones terapéuticas, de modo que parece poco probable que el ácido ibandrónico desplace a otros fármacos. Se recomienda tener precaución cuando los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos dado que ambos agentes pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

PRECAUCIONES

En los estudios clínicos no se ha observado ningún indicio de deterioro de la función renal tras la administración prolongada de BONDRONAT. No obstante, de acuerdo con las prácticas clínicas correctas se recomienda vigilar la función renal, así como las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio en los pacientes tratados con el concentrado para infusión de BONDRONAT.

La falta de datos clínicos impide toda la recomendación posológica para los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Si existe riesgo de insuficiencia cardiaca, ha de evitarse la sobrehidratación. No se han estudiado los efectos de BONDRONAT sobre las reacciones y el nivel de consciencia. Antes de comenzar el tratamiento con BONDRONAT para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y viatamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta no sea adecuada en su dieta.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. La dosis recomendada en la osteopatía es de 6 mg I.V. cada 3-4 semanas. Esta dosis debe administrarse en infusión de 1hora de duración. Para preparar la infusión, se debe agregar el contenido de los viales a 500 mL de solución salina isotónica (o 500 mL de solución glucosada al 5%). Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores. El concentrado para infusión de BONDRONAT suele administrarse en un medio hospitalario. La dosis la determina el médico, atendiendo a los factores enumerados a continuación.

• Antes del tratamiento con BONDRONAT, debe rehidratarse adecuadamente al paciente con cloruro sódico al 0.9%. La gravedad de la hipercalcemia y el tipo de tumor deben tenerse en cuenta. En la mayoría de los pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por albúmina * = 3 mmol/l o = 12 mg/dl) basta con una dosis única de 4 mg.

• En los pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por albúmina < 3 mmol/l o < 12 mg/dl), 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima administrada en los estudios clínicos ha sido de 6 mg, pero esta dosis no comporta mayores beneficios en cuanto a la eficacia.

• Nota: Calcio sérico corregido por la albúmina (mmol/l) = calcio sérico (mmol/l) - [0.02 x albúmina (g/l)] + 0.8 o calcio sérico corregido por la albúmina (mg/dl) = calcio sérico (mg/dl) + 0.8 x [4-albúmina (g/dl) ] En la mayoría de los casos, una cifra elevada de calcio sérico puede normalizarse en un plazo de 7 días. La mediana de la duración hasta una recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del calcio sérico corregido por la albúmina) ha sido de 18-19 días con las dosis de 2 y 4 mg, frente a 26 días con la dosis de 6 mg. A un número limitado de pacientes (50) se les ha administrao una segunda infusión contra la hipercalcemia. En casos de hipercalcemia recurrente o de eficacia insuficiente, puede considerarse la posibilidad de repetir el tratamiento. BONDRONAT debe administrarse en infusión intravenosa. Para ello, el contenido de un vial se agrega a 500 mL de solución isotónica de cloruro de sódio o a 500 mL de solución acuosa glucosada al 5% y se administra a lo largo de 2 horas.

• Nota. Para prevenir posibles incompatibilidades, el concentrado para infusión de BONDRONAT sólo, debe mezclarse con solución isotónica de cloruro sódico o con solución glucosaza al 5%. Soluciones que contengan calcio no deben mezclarse con el concentrado para infusión de BONDRONAT. Dado que tanto la administración accidental por vía intraarterial de preparaciones no recomendadas expresamente para este fin, como la administración paravenosa pueden provocar lesiones místicas, se tomarán las debidas precauciones para garantizar la administración intravenosa de BONDRONAT. Nota sobre la manipulación de ampollas.

• Manténgase la ampolla con el punto azul hacia arriba. Agítese o golpéese ligeramente la ampolla para que pase al cuerpo de la ampolla el líquido que pueda hallarse en la rama (parte superior). Para abrir la ampolla, se sujeta la rama entre los dedos y se rompe en la dirección opuesta a la del cuerpo. Por lo general, el concentrado para infusión de BONDRONAT se administra en una dosis única. Si es necesario, puede repetirse el tratamiento.

SOBREDOSIS

Hasta el presente, no se conoce ningún caso de intoxicación aguda por BONDRONAT. No obstante, deben realizarse pruebas de la función renal y hepática, ya que los estudios preclínicos con altas dosis pusieron de manifiesto que tanto los riñones como el hígado pueden sufrir lesiones tóxicas. Una hipocalcemia clínicamente importante debe corregirse con gluconato cálcico por vía intravenos.

PRESENTACIÓN: Envase con un vial de 6 mg de BONDRONAT en 6 mL de solución acuosa.

ROCHE CHILE LTDA.

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