FÓRMULA

Cada mililitro (mL) contiene: Exenatida 250 mcg Excipientes: Metacresol (como preservante antimicrobiano), manitol (como agente de ajuste de tonicidad), ácido acético glacial y acetato de sodio trihidratado (como solución amortiguadora para ajustar pH a 4.5) en agua para inyección c.s.p. 1 mL.

INDICACIONES

BYETTA„¥ está indicado como terapia adyuvante para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están tomando metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona, o una combinación de metformina y una sulfonilurea o una combinación de metformina y una tiazolidinediona pero no han logrado un control glucémico adecuado.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción Luego de la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la exenatida alcanza sus concentraciones plasmáticas pico medias en 2.1 h. La concentración media pico de exenatida (Cmax) fue de 211 pg/mL y el área bajo la curva (ABC0-inf) fue de 1036 pg•h/mL luego de la administración subcutánea de una dosis de 10 mcg de BYETTA„¥. La exposición a la exenatida (ABC) se incrementó proporcionalmente sobre el rango de dosis terapéuticas de 5 mcg a 10 mcg. Los valores Cmax se incrementaron menos que proporcionalmente sobre el rango de dosis terapéuticas de 5 mcg a 10 mcg. Similar exposición se logró con la administración subcutánea de BYETTA„¥ en el abdomen, muslo o brazo. Distribución El volumen medio aparente de distribución de exenatida luego de la administración subcutánea de una sola dosis de BYETTA„¥ es de 28.3 L. Metabolismo y eliminación Estudios no clínicos mostraron que la exenatida es eliminada predominantemente por filtración glomerular con la subsiguiente degradación proteolítica. El clearance aparente medio de exenatida en humanos es de 9.1 L/h y la vida media terminal media es de 2.4 h. Esas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. En la mayoría de los individuos, las concentraciones de exenatida son medibles por aproximadamente 10 h post dosis.

Poblaciones especiales Insuficiencia Renal En pacientes con deterioro renal moderado (clearence de creatinina de 30 a 80 mL/min), el clearence de exenatida sólo se redujo ligeramente; sin embargo no se requirió ajuste de dosis de BYETTA„¥ en pacientes con deterioro renal leve a moderado. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal terminal que reciben diálisis, el clearance medio de exenatida se redujo a 0.9 L/h comparado con 9.1 L/h en sujetos sanos (ver Precauciones, general).

Insuficiencia Hepática: No se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes con diagnóstico de insuficiencia hepática aguda o crónica. Ya que la exenatida se excreta primariamente por el riñón, no se espera que la disfunción hepática afecte las concentraciones sanguíneas de exenatida (ver farmacocinética, metabolismo y eliminación).

Pacientes Geriátricos: Análisis farmacocinéticos de población de pacientes cuyas edades fluctuaron entre 22 y 73 años sugiere que la edad no influencia las propiedades farmacocinéticas de la exenatida.

Pacientes Pediátricos: No se ha estudiado la exenatida en pacientes pediátricos. Género Un análisis farmacocinético de población de pacientes hombres y mujeres sugiere que el género no influencia la distribución y eliminación de la exenatida.

Raza: Un análisis farmacocinético de población de pacientes que incluyeron la raza caucásica, hispánica y negra sugiere que la raza no influencia significativamente la farmacocinética de exenatida.

Obesidad: Un análisis farmacocinético de población de pacientes obesos (IMC = 30 kg/m2) y no obesos sugiere que la obesidad no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de exenatida.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Glucosa Postprandial En pacientes con diabetes tipo 2, BYETTA„¥ reduce las concentraciones de glucosa plasmática postprandial. Glucosa en ayunas En un estudio cruzado de una sola dosis en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperglucemia en ayunas, una liberación inmediata de insulina siguió a la inyección de BYETTA„¥. Las concentraciones de glucosa en plasma fueron significativamente reducidas con BYETTA„¥ comparadas con el placebo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acción Las incretinas, como el péptido glucagon-simil 1 (GLP-1), mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa y muestran otras acciones antihiperglucemiantes luego de su liberación a la circulación desde el intestino. La exenatida es un agente incretina mimético que imita el aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa y muchas otras acciones antihiperglucemiantes de las incretinas. La secuencia de aminoácidos de la exenatida se superpone parcialmente a la del GLP-1 humano. La exenatida ha mostrado unirse y activar el receptor humano conocido de GLP-1 in vitro. Esto lleva a un incremento tanto en la síntesis de insulina dependiente de la glucosa, como a la secreción in vivo de insulina a partir de las células beta pancreáticas por mecanismos que involucran al AMP cíclico y/o otras vías de señalamiento intracelular. La exenatida promueve la liberación de insulina a partir de células beta en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Cuando se administra in vivo, la exenatida imita ciertas acciones antihiperglucemiantes del GLP-1. BYETTA„¥ mejora el control glucémico reduciendo las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandiales en pacientes con diabetes de tipo 2 a través de las acciones descritas a continuación. Secreción de insulina dependiente de la glucosa: BYETTA„¥ tiene efectos agudos en la respuesta de las células beta pancreáticas a la glucosa y produce la liberación de insulina sólo en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. Esta secreción de insulina disminuye a medida que descienden las concentraciones de glucosa en sangre y se acercan a la euglucemia. Primera fase de secreción de insulina: en individuos sanos ocurre una importante secreción de insulina durante los primeros 10 minutos después de la administración de glucosa intravenosa (IV). Esta secreción, conocida como la “primera fase de secreción de insulina”, está ausente de manera característica en pacientes con diabetes tipo 2. La pérdida de la primera fase de secreción de insulina es un defecto temprano de las células beta en la diabetes tipo 2. La administración de BYETTA„¥ a concentraciones plasmáticas terapéuticas restaura la primera fase de secreción de insulina en respuesta a un bolo IV de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. Tanto la primera fase de secreción de insulina como la segunda fase de secreción de insulina se incrementaron significativamente en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con BYETTA„¥ comparados con la solución salina (p <0.001 para ambos). Secreción de glucagon: En pacientes con diabetes tipo 2, BYETTA„¥ modera la secreción de glucagon y disminuye las concentraciones de glucagon sérico durante periodos de hiperglucemia. Las menores concentraciones de glucagon llevan a disminuir la salida hepática de glucosa y disminuir la demanda de insulina. Sin embargo, BYETTA„¥ no altera la respuesta normal de glucagon a la hipoglucemia. Vaciado gástrico: BYETTA„¥ enlentece el vaciado gástrico, reduciendo con ello la tasa a la cual aparece la glucosa derivada de la comida en la circulación. Ingesta de alimentos: tanto en animales como en humanos, la administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de alimentos.

CONTRAINDICACIONES

BYETTA„¥ está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a exenatida o a alguno de los componentes del producto.

REACCIONES ADVERSAS

Uso con metformina y/o sulfonilurea En todos los ensayos clínicos, 1857 pacientes recibieron BYETTA„¥. De esos, 840 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados por 6 meses o más y 272 fueron tratados por 12 meses o más. En los ensayos clínicos controlados de 30 semanas realizados con BYETTA„¥ se registró un episodio de hipoglucemia como evento adverso si el paciente reportaba síntomas asociados con la hipoglucemia acompañados de una medición de glucosa sanguínea de <60 mg/dL o si los síntomas eran reportados subjetivamente sin una medición de glucosa asociada. En pacientes tratados con BYETTA„¥ y una sulfonilurea o BYETTA„¥ con metformina más una sulfonilurea, la hipoglucemia pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA„¥ como de la sulfonilurea. La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron leves a moderados en intensidad y todos se resolvieron con la administración oral de un carbohidrato. Raramente se observó hipoglucemia en pacientes tratados con una combinación de BYETTA„¥ y metformina y fue similar en incidencia para pacientes tratados con placebo y metformina (Tabla 1).

Tabla 1: Incidencia (%) de hipoglucemiaa por terapia
antidiabética concomitante

a En tres ensayos clínicos de 30 semanas controlados por placebo. BYETTA„¥ y el placebo fueron administrados antes de las comidas de la mañana y noche. Eventos adversos con una incidencia de =5% (excluyendo la hipoglucemia; ver tabla 1) que ocurrieron más frecuentemente en pacientes tratados con BYETTA„¥ comparados con los pacientes tratados con placebo se resumen en la tabla 2.

Tabla 2: Eventos adversos frecuentes emergentes del tratamiento (=5% Incidencia y mayor incidencia con tratamiento con BYETTA„¥) excluyendo hipoglucemia

a En ensayos clínicos de 30 semanas controlados por placebo. Los eventos adversos asociados con BYETTA„¥ fueron generalmente leves a moderados en intensidad. El evento adverso más frecuentemente reportado fue una náusea leve a moderada que ocurría de forma dependiente de la dosis. Con una terapia continuada, la frecuencia y severidad disminuyó en el tiempo en la mayoría de pacientes que experimentaron náusea. Los eventos adversos reportados en =1.0 a <5.0% de pacientes que recibieron BYETTA„¥ y reportados más frecuentemente que con placebo incluyeron astenia (mayormente reportado como debilidad), menor apetito, enfermedad de reflujo gastroesofágico e hiperhidrosis. Los pacientes en los estudios de extensión de 52 semanas experimentaron tipos similares de eventos adversos observados en los ensayos controlados de 30 semanas. La incidencia de discontinuación debida a eventos adversos fue de 7% para pacientes tratados con BYETTA„¥ y 3% para pacientes tratados con placebo. El evento adverso más común que llevó a la discontinuación de pacientes tratados con BYETTA„¥ fue la náusea (3% de los pacientes) y los vómitos (1%). Para pacientes tratados con placebo, menos del <1% discontinuó debido a náusea y 0% debido a vómitos. En ensayos clínicos controlados por placebo donde se adicionaba BYETTA„¥ a metformina y/o a una sulfonilurea, el 38% de los pacientes tuvieron títulos bajos de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. En una pequeña proporción de pacientes (6%) tuvo títulos altos de anticuerpos anti-exenatida. En la mitad de ellos la respuesta glucémica a BYETTA„¥ estuvo atenuada; los restantes tuvieron una respuesta glucémica comparable a la de los pacientes sin presencia de anticuerpos. Si hubiera un empeoramiento del control glucémico o falla en alcanzar el control glucémico deseado, una terapia antidiabética alternativa debe ser considerada. Uso con tiazolidinedionas En el estudio controlado por placebo de 16 semanas donde se adicionaba BYETTA„¥ a una tiazolidinediona, con o sin metformina, la incidencia y tipos de eventos adversos observados fueron similares a los observados en los estudios controlados de 30 semanas con metformina y/o una sulfonilurea. No se reportaron eventos adversos serios en el brazo del placebo. Dos eventos adversos serios llamados dolor de pecho y neumonitis hipersensible crónica fueron reportados en el brazo de BYETTA„¥. La incidencia de discontinuación debida a eventos adversos fue de 16% para pacientes tratados con BYETTA„¥ y 2% para pacientes tratados con placebo. El evento adverso más común que llevó a la discontinuación de pacientes tratados con BYETTA„¥ fue la náusea (9% de los pacientes) y los vómitos (5%). Para pacientes tratados con placebo, menos del 1% discontinuó debido a náusea. Escalofríos (n = 4) y reacciones en el sitio de inyección (n = 2) ocurrieron solo en los pacientes tratados con BYETTA„¥. Dos pacientes que reportaron reacciones en el sitio de la inyección tuvieron altos títulos de anticuerpo anti-exenatida. En ensayos clínicos controlados por placebo donde se adicionaba BYETTA„¥ a una tiazolidinediona, con o sin metformina, el 9% de los pacientes tuvieron títulos altos de anticuerpos anti-exenatida a las 16 semanas. Comparada con la de los pacientes que no desarrollaron anticuerpos anti-exenatida, en promedio, la respuesta glucémica en los pacientes con títulos altos de anticuerpos estuvo atenuada. La respuesta glucémica de los pacientes a BYETTA„¥ debe ser monitoreada. Si hubiera un empeoramiento del control glucémico o falla en alcanzar el control glucémico deseado, una terapia antidiabética alternativa debe ser considerada.

OTROS EVENTOS ADVERSOS

Desde la introducción del producto en el mercado, los siguientes eventos adversos fueron reportados:

Generales: Reacción en el sitio de la inyección (< 1/10); disgeusia; somnolencia (< 1/1000) y aumento del INR (Cociente Internacional Normalizado) con el uso concomitante con warfarina (algunos reportes se asociaron con sangrado).

Alergia/Hipersensibilidad: Prurito generalizado y/o urticaria, rash macular o papular angioedema (< 1/ 1000); raros reportes de reacción anafiláctica (< 1/ 10,000). -

Gastrointestinales: Náuseas, vómitos y/o diarrea que resultan en deshidratación con algunos reportes asociados con la elevación de la creatinina en suero/falla renal aguda que pueden ser revertidos si se tratan apropiadamente; distensión abdominal, dolor abdominal, eructo, constipación, flatulencia y pancreatitis aguda.

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

A continuación se detallan las interacciones de BYETTA„¥ con otros productos medicinales:

Digoxina: La coadministración de dosis repetidas de BYETTA„¥ (10 mcg BID) disminuyó la Cmax de digoxina oral (0.25 mg QD) en 17% y retrasó el Tmax en aproximadamente 2.5 h; sin embargo, la exposición farmacocinética general en estado estable (ABC) no cambió.

Lovastatina: El ABC y la Cmax de la lovastatina disminuyeron aproximadamente 40% y 28%, respectivamente, y el Tmax se retrasó alrededor de 4 h cuando se administró BYETTA„¥ (10 mcg BID) de manera concomitante con una dosis única de lovastatina (40 mg) comparada con la lovastatina administrada sola. En los ensayos clínicos de 30 semanas de BYETTA„¥ el uso de BYETTA„¥ en pacientes que ya recibían inhibidores de la HMG-CoA reductasa no se asoció con cambios consistentes en los perfiles lipídicos comparados a los basales.

Lisinopril: En pacientes con hipertensión leve a moderada estabilizados con lisinopril (5 a 20 mg/día), BYETTA„¥ (10 mcg BID) no alteró la Cmax o ABC en estado estable de lisinopril. El Tmax de lisinopril en estado estable se retrasó en 2 h. No hubo cambios en la presión sanguínea sistólica y diastólica de 24 horas.

Acetaminofeno: Cuando se administró acetaminofeno de 1000 mg en elixir con 10 mcg de BYETTA„¥ (0 h) y 1 h, 2 h, y 4 h después de la inyección de BYETTA„¥ los ABC del acetaminofeno disminuyeron en 21%, 23%, 24%, y 14%, respectivamente; la Cmax disminuyó en 37%, 56%, 54%, y 41%, respectivamente; el Tmax se incrementó de 0.6 h en el periodo de control a 0.9 h, 4.2 h, 3.3 h, y 1.6 h, respectivamente. Las ABC, Cmax y Tmax del acetaminofeno no cambiaron significativamente cuando se administró acetaminofeno 1 h después de la inyección de BYETTA„¥.

Warfarina: En un estudio clínico farmacológico controlado en voluntarios sanos, se observó un retraso de aproximadamente 2 horas en el Tmax de warfarina cuando ésta fue administrada 30 minutos luego de exenatida. No se observaron eventos clìnicos relevantes en cuanto a Cmax o ABC (área bajo la curva) (ver Advertencias y Precauciones especiales de uso y Reacciones adversas). El efecto de BYETTA„¥ para disminuir la velocidad del vaciado gástrico puede reducir la extensión y tasa de absorción de las drogas administradas oralmente. BYETTA„¥ debe ser usada con precaución en pacientes que reciben medicaciones orales que requieren una rápida absorción gastrointestinal. Para medicaciones orales dependientes de concentraciones en umbral para eficacia, tales como contraceptivos y antibióticos, los pacientes deben ser advertidos de tomar esas drogas al menos 1 h antes de la inyección de BYETTA„¥. Si tales drogas son administradas con alimentos, los pacientes deben ser advertidos de tomarlos con una comida o refrigerio cuando BYETTA„¥ no sea administrada. El efecto de BYETTA„¥ en la absorción y efectividad de los contraceptivos orales no ha sido esquematizado.

EFICACIA CLÍNICA

Uso con metformina y/o sulfonilurea. Un total de 1494 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con BYETTA„¥ en ensayos clínicos controlados de corto y largo plazo y en ensayos clínicos abiertos de largo plazo. Se realizaron tres ensayos de 30 semanas, doble ciego, controlados por placebo para evaluar la seguridad y eficacia de BYETTA„¥ en pacientes con diabetes tipo 2 cuyo control glucémico era inadecuado sólo con metformina o sólo con una sulfonilurea o metformina en combinación con una sulfonilurea. Un total de 1446 pacientes fueron divididos aleatoriamente en esos tres ensayos: 991 (68.5%) eran Caucásicos, 224 (15.5%) eran Hispanos, y 174 (12.0%) eran Negros. Los valores medios de HbA1c basales para los ensayos fueron desde 8.2% hasta 8.7%. Después de un periodo inicial de 4 semanas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir BYETTA„¥ 5 mcg dos veces al día (BID), BYETTA„¥ 10 mcg BID, o placebo BID antes de las comidas de la mañana y noche, adicionalmente a su agente antidiabético oral previo. Todos los pacientes asignados a BYETTA„¥ empezaron un periodo de inicio al tratamiento con 5 mcg BID por 4 semanas. Después de 4 semanas, los pacientes siguieron recibiendo BYETTA„¥ de 5 mcg BID o se incrementó su dosis a 10 mcg BID. Los pacientes asignados al placebo recibieron placebo BID a lo largo del estudio. El resultado primario de cada estudio fue un cambio medio en la HbA1c basal a las 30 semanas. HbA1c La adición de BYETTA„¥ a un régimen de metformina, una sulfonilurea, o ambos, resultó en reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en la semana 30 comparadas con pacientes que recibieron placebo además de esos agentes en ensayos controlados. Adicionalmente, se observó un efecto estadísticamente significativo de la dosis entre los grupos de 5-mcg y 10-mcg de BYETTA„¥ para el cambio de la HbA1c basal en la semana 30 en los 3 estudios. Glucosa en ayunas y postprandial El uso a largo plazo de BYETTA„¥ en combinación con la metformina, una sulfonilurea, o ambas, redujo las concentraciones de glucosa en plasma postprandial de forma estadísticamente significativa dependiente de la dosis hacia la semana 30. Una reducción estadísticamente significativa a partir de la línea base tanto en las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandial se observó en la semana 30 en ambos grupos de BYETTA„¥ comparados con el placebo en datos combinados desde los tres ensayos controlados. El cambio en la concentración de glucosa en ayunas en la semana 30 comparada con la basal fue de -8 mg/dL para BYETTA„¥ 5 mcg BID y -10 mg/dL para BYETTA„¥ 10 mcg BID, comparada con +12 mg/dL para el placebo. El cambio en la concentración de glucosa postprandial de 2 h luego de la administración de BYETTA„¥ a la semana 30 comparada con la línea base fue de -63 mg/dL para 5 mcg BID y -71 mg/dL 10 mcg BID, comparada con +11 mg/dL para el placebo. Proporción de pacientes que lograron HbA1c =7% BYETTA„¥ en combinación con metformina, una sulfonilurea, o ambas, resultaron en una proporción mayor y estadísticamente significativa de pacientes que lograron una HbA1c =7% en la semana 30 comparados con pacientes que recibieron placebo en combinación con esos agentes. Peso corporal En los tres ensayos controlados, se asoció un descenso en el peso corporal basal en la semana 30 asociado con BYETTA„¥ 10 mcg BID comparado con el placebo BID en pacientes con diabetes tipo 2. Resultados clínicos de un año El grupo de 163 pacientes de los ensayos de 30 semanas controlados con placebo que completaron un total de 52 semanas de tratamiento con BYETTA„¥ 10 mcg BID tuvieron cambios en la HbA1c a partir de la línea base de -1.0% y -1.1% a las 30 y 52 semanas de tratamiento respectivamente, con cambios asociados desde la glucosa plasmática en ayunas basal de -14.0 mg/dL y -25.3 mg/dL, y cambios en el peso corporal de -2.6 kg y -3.6 kg. Este grupo tuvo valores basales similares a aquellos de toda la población controlada en el ensayo. Uso con Tiazolidinedionas En un estudio randomizado, doble ciego, controlado por placebo de 16 semanas de duración, BYETTA„¥ (n = 121) o un placebo (n = 112) fue añadido al tratamiento existente con tiazolidinediona (pioglitazona o rosiglitazona) con o sin metformina en pacientes con diabetes tipo II con inadecuado control glucémico. BYETTA„¥ o el placebo fue inyectado subcutáneamente antes de las comidas de la mañana y noche. 79% de los pacientes estaban tomando tiazolidinediona y metformina y 21% estaban tomando una tiazolidinediona sola. La mayoría de los pacientes (84%) eran Caucásicos, 8% eran Hispanos y 3% eran Negros. Los valores medios de HbA1c basales fueron similares para BYETTA„¥ y el placebo (7.9%). Los pacientes asignados al placebo recibieron el placebo dos veces al día (BID) a lo largo del estudio. Todos los pacientes asignados a BYETTA„¥ iniciaron el tratamiento con una dosis de 5 mcg BID por 4 semanas y luego se incrementó a 10 mcg BID por 12 semanas más. La adición de BYETTA„¥ resultó en reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en la semana 16 comparadas con las de pacientes que recibieron placebo. Los efectos del tratamiento fueron similares en ambos subgrupos (tiazolidinediona sola y tiazolidinediona mas metformina).

El cambio en la concentración de glucosa en ayunas en la semana 16 comparada con la basal fue estadísticamente significativo comparado con placebo (-21 mg/dL para BYETTA„¥ 10 mcg BID comparado con +4 mg/dL para el placebo).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica. BYETTA„¥ no es un sustituto de la insulina en pacientes que la requieren. BYETTA„¥ no debe ser usado en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. BYETTA„¥ no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas. El uso concomitante de BYETTA„¥ con insulina derivados de la fenilalanina D, meglitinidas, o inhibidores de la alfa glucosidasa no ha sido estudiado. BYETTA„¥ no está recomendado para el uso en pacientes con enfermedad renal terminal o daño renal severo (clearance de creatinina <30 mL/min; (ver Farmacocinética), poblaciones especiales). En pacientes con enfermedad renal terminal que reciben diálisis, una dosis simple de BYETTA„¥ de 5 mcg no sería bien tolerada debido a los efectos colaterales gastrointestinales. BYETTA„¥ no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con efectos adversos gastrointestinales como náusea, vómitos y diarrea. Por tanto, el uso de BYETTA„¥ no se recomienda en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa. El desarrollo de dolor abdominal severo en pacientes tratados con BYETTA„¥ debe ser investigado porque podría ser una señal de advertencia de una condición mas seria. Consistente con las propiedades inmunogénicas de los productos farmacéuticos proteicos y péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida luego del tratamiento con BYETTA„¥. En la mayoría de pacientes que desarrollaron anticuerpos, los títulos de anticuerpos disminuyeron con el tiempo. Los pacientes que reciban BYETTA„¥ deben ser observados para signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad. En una pequeña proporción de pacientes, la formación de anticuerpos anti exenatida a altos títulos, podría resultar en una falla en el adecuado mejoramiento del control glicérico. Si hay empeoramiento en el control glicérico o falla en alcanzar el control glicérico se debe considerar una terapia alternativa antidiabética. BYETTA„¥ no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad. Este medicamento contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas. Desde la introducción al mercado, fueron reportados algunos casos espontáneos de aumento del Cociente Internacional Normalizado (sus siglas en inglés, INR) con el uso concomitante de warfarina y exenatida, algunas veces asociado con sangrado (ver Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interaccióin y Reacciones adversas). Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA„¥ en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol Hipoglucemia En los ensayos clínicos controlados de 30 semanas realizados con BYETTA„¥ se registró un episodio de hipoglucemia como evento adverso si el paciente reportaba síntomas asociados con la hipoglucemia acompañados de una medición de glucosa sanguínea de <60 mg/dL o si los síntomas eran reportados subjetivamente sin una medición de glucosa asociada. Cuando se usó BYETTA„¥ en combinación con metformina, no se observó un incremento en la incidencia de hipoglucemia sobre el placebo en combinación con metformina. Por el contrario, cuando se usó BYETTA„¥ en combinación con una sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia se incrementó sobre la del placebo en combinación con una sulfonilurea o la del placebo en combinación con metformina y sulfonilurea. Por lo tanto, los pacientes que recibían BYETTA„¥ en combinación con una sulfonilurea pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, puede considerarse la reducción de la dosis de la sulfonilurea (ver Dosis y administracion). BYETTA„¥ no alteró las respuestas hormonales de contrarregulación a la hipoglucemia inducida por insulina en un estudio aleatorio, doble ciego controlado en sujetos sanos. Cuando exenatida fue utilizada en combinación con tiazolidinedionas, la incidencia de hipoglucemia (11%) fue similar a la rama de tratamiento con placebo más tiazolidinedionas (7%). Embarazo y lactancia Embarazo categoría C La exenatida ha demostrado causar un crecimiento fetal y neonatal reducido y efectos esqueléticos en ratones a exposiciones sistémicas 3 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). La exenatida ha mostrado causar efectos esqueléticos en conejos a exposiciones sistémicas 12 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. BYETTA„¥ debe ser usado durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican los potenciales riesgos al feto. En ratones hembras con dosis subcutáneas de 6, 68, o 760 mcg/kg/día que empezaron 2 semanas antes y durante la gestación hasta el día 7 de la misma, no hubo efectos adversos fetales a dosis de hasta 760 mcg/kg/día, exposiciones sistémicas de hasta 390 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). En ratones hembra preñadas con dosis de 6, 68, 460, o 760 mcg/kg/día con días de gestación del 6 al 15 (organogénesis), se observaron labios palatinos (algunos con agujeros) y osificación esquelética irregular de huesos de la costilla y cráneo a 6 mcg/kg/día, una exposición sistémica 3 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/kg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). En conejas preñadas con dosis de 0.2, 2, 22, 156, o 260 mcg/kg/día con días de gestación del 6 al 18 (organogénesis), se observaron osificaciones esqueléticas irregulares a 2 mcg/kg/día, una exposición sistémica 12 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/kg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). En ratones hembra preñadas con dosis de 6, 68, o 760 mcg/kg/día con días de gestación 6 al día 20 de lactancia (destete), se observó un mayor número de muertes neonatales en los días post parto 2-4 en madres que recibieron 6 mcg/kg/día, una exposición sistémica 3 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/kg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). Lactancia No se conoce si la exenatida se excreta por la leche humana. Muchas drogas son excretadas en la leche humana y dado el potencial de exenatida para provocar reacciones adversas clínicamente significativas en infantes, debe tomarse una decisión sobre si se discontinua la producción de leche para el consumo o si se discontinua la droga, tomando en consideración la importancia de la misma para la madre lactante. Estudios en ratones lactantes han demostrado que la exenatida está presente en bajas concentraciones en la leche (menos o igual al 2.5% de la concentración en plasma maternal luego de la dosis subcutánea). Debe tomarse precauciones cuando se administra BYETTA„¥ a mujeres lactantes.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

BYETTA„¥ debe mantenerse refrigerada entre 2 y 8º C, protegida de la luz. El inyector (dispositivo) prellenado debe ser descartado 30 días después de su primer uso, aún si queda droga en el mismo. No congelar. No usar BYETTA„¥ si ha sido congelado.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y ALTERACIÓN DE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de 104 semanas de carcinogenicidad en ratas machos y hembras a dosis de 18, 70, o 250 mcg/kg/día administrada por inyección de bolo SC. Se observó un incremento de la incidencia de adenomas benignos de células C tiroideas en ratas hembras en todas las dosis de exenatida. La incidencia en ratas hembras fue de 8% y 5% en los dos grupos controlados y de 14%, 11%, y 23% en los grupos de baja, media y alta dosis con exposiciones sistémicas de 5, 22, y 130 veces, respectivamente, resultando la exposición humana de la dosis recomendada máxima de 20 mcg/día, basada en el área bajo la curva (ABC). En un estudio de 104 semanas de carcinogenicidad en ratones a dosis de 18, 70, o 250 mcg/kg/día administrados por inyección de bolo subcutánea, no se observó incidencia de tumores a dosis de hasta 250 mcg/kg/día, resultando una exposición sistémica de hasta 95 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/día, basada en el área bajo la curva (ABC).

Mutagénesis: La exenatida no fue mutagénica o clastogénica, con o sin activación metabólica, en la matriz de mutagenicidad bacterial. AMES o la matriz de aberración cromosómica en células ováricas de hámsteres chinos. La exenatida fue negativa en la matriz de micronúcleos de ratón in vivo.

Alteración de la fertilidad: Estudios de fertilidad en ratones con dosis subcutáneas de 6, 68 o 760 mcg/kg/día, los machos fueron tratados por 4 semanas antes y en el momento del apareamiento y las hembras fueron tratadas 2 semanas antes y en el momento del apareamiento hasta el día de gestación 7. No se observaron efectos adversos en la fertilidad a 760 mcg/kg/día, una exposición sistémica de 390 veces la exposición humana resultante de la dosis máxima recomendada de 20 mcg/día, basada en el ABC.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Para las instrucciones de uso del inyector (dispositivo) prellenado que contiene exenatida, remítase al Manual del Usuario. BYETTA„¥ es un líquido claro, incoloro y no debe ser usado si aparecen partículas en la solución o si la solución se ve turbia o coloreada. BYETTA„¥ no debe ser usada más allá de la fecha de expiración. No existen datos sobre la seguridad y eficacia de una inyección intramuscular de BYETTA„¥.

NO REPITA EL TRATAMIENTO SIN INDICACION MEDICA NO RECOMIENDE ESTE MEDICAMENTO A OTRA PERSONA MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

El médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para cada caso en particular, no obstante, la posología y administración recomendada se detallan a continuación.

La terapia con BYETTA„¥ debe ser iniciada con 5 mcg por dosis, administrada dos veces al día dentro del periodo de 60 minutos antes de las comidas de la mañana y la noche (o antes de las 2 comidas principales del día separadas aproximadamente 6 horas o más). BYETTA„¥ no debe ser administrado después de una comida. Si una dosis (inyección) es omitida, el tratamiento debe ser continuado con la siguiente dosis programada. Sobre la base de la respuesta clínica, la dosis de BYETTA„¥ puede ser incrementada a 10 mcg dos veces al día después de 1 mes de inicio de la terapia. Cada dosis debe ser administrada por inyección subcutánea en el muslo, abdomen o parte superior del brazo. No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de BYETTA„¥. BYETTA„¥ es recomendado para el uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya reciben metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona, una combinación de metformina y una sulfonilurea o una combinación de metformina y una tiazolidinediona y tienen un control glucémico subóptimo. Cuando se añade BYETTA„¥ a la terapia con metformina o tiazolidinedionas, la dosis previa de metformina o tiazolidinediona puede ser continuada de la misma forma a menos que requiera ajuste de la dosis de metformina o tiazolidinediona debido a hipoglucemia cuando se usa con BYETTA„¥. Cuando se añade BYETTA„¥ a la terapia con sulfonilurea, puede considerarse una reducción en la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Precauciones, hipoglucemia).

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad de BYETTA„¥ en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico BYETTA„¥ fue estudiado en 282 pacientes de 65 años de edad y mayores y en 16 pacientes de 75 años o más.

No se observaron diferencias de seguridad o efectividad entre esos pacientes y los más jóvenes.

SOBREDOSIS

En un estudio clínico de BYETTA„¥ tres pacientes con diabetes tipo 2 experimentaron una sola sobredosis de 100 mcg vía subcutánea (10 veces la dosis máxima recomendada). Los efectos de la sobredosis incluyeron náuseas severas, vómitos severos y concentraciones de glucosa en sangre rápidamente declinantes. Uno de los tres pacientes experimentó una hipoglucemia severa que requirió administración parenteral de glucosa. Los tres pacientes se recuperaron sin complicaciones. En el caso de sobredosis, el tratamiento de soporte adecuado debe ser iniciado de acuerdo a los signos y síntomas clínicos del paciente.

CLASIFICACIÓN TERAPEUTICA:Agente Antidiabético

DESCRIPCIÓN

BYETTA„¥ (Exenatida) en inyección mejora el control glucémico en personas con diabetes mellitus tipo 2. BYETTA„¥, (Exenatida) mejora la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte de las células beta pancreáticas, suprime la secreción inadecuadamente elevada de glucagon y disminuye la velocidad del vaciado gástrico. BYETTA„¥ (Exenatida) se diferencia en su estructura química y su acción farmacológica de la insulina, sulfonilureas (incluyendo los derivados de la fenilalanina D y meglitinidas), biguanidas, tiazolidinedionas, e inhibidores de la alfa-glucosidasa. La exenatida es una amida péptida de 39 aminoácidos. La exenatida tiene como fórmula empírica C184H282N50O60S y un peso molecular de 4186.6 Daltons. A continuación se muestra la secuencia de aminoácidos para la exenatida. H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 BYETTA„¥ (Exenatida) es una solución estéril isotónica para inyección subcutánea preservada en un cartucho de vidrio contenido en un inyector (dispositivo) prellenado.

PRESENTACION

BYETTA„¥es proporcionado como solución estéril para inyección subcutánea con 250 mcg/mL de exenatida preservada en un cartucho de vidrio contenido en un inyector (dispositivo) prellenado. Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: 5 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 1.2 mL 10 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 2.4 mL

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La información mostrada corresponde a la última IPPA (información para prescribir amplia) proporcionada por el laboratorio,
por lo que podría no estar actualizada