COMPOSICIÓN

Ingredientes activos: Besilato de amlodipino, atorvastatina cálcica forma I cristalina. Los comprimidos para administración oral contienen besilato de amlodipino y atorvastatina cálcica forma I cristalina equivalente a 5 mg/10 mg, 5 mg/20 mg, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, como potencias de dosificación de amlodipino/atorvastatina, respectivamente.

Lista de excipientes: CADUET contiene los siguientes excipientes: carbonato de calcio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropil celulosa, agua purificada, dióxido de silicio coloidal (anhidro), estearato de magnesio, Opadry II blanco 85F28751 u Opadry II azul 85F10919.

INDICACIONES

Indicado en pacientes para los cuales el tratamiento con ambos, atorvastatina y amlodipino, es apropiado.

Usos:

• Amlodipino:

– Hipertensión: amlodipino está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede emplearse sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

– Angina estable crónica: amlodipino está indicado para el tratamiento de la angina estable crónica, para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada o sospechada y para el tratamiento de la hipertensión. Amlodipino puede ser usado sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos o antianginosos.

– Angina vasoespástica (angina prinzmetal o variante): amlodipino está indicado para el tratamiento de angina vasoespástica confirmada o sospechada. Amlodipino puede ser usado como monoterapia o en combinación con otras drogas antianginosas.

• Atorvastatina:

– Hipercolesterolemia heterocigoto familiar y no familiar: atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para reducir el C-total elevado, C-LDL, Apo B y niveles de TG y para aumentar el HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigoto familiar y no familiar) y dislipidemia mixta/Fredickson tipo IIa y IIb).

– Niveles de TG séricos elevados: atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles TG séricos elevados. (Fredickson tipo IV).

– Disbetalipoprotrinemia primaria: atorvastatina está indicada para el tratamiento de pacientes con disbetalipoprotrinemia primaria (Fredickson tipo III) que no responden apropiadamente a la dieta.

– Hipercolesterolemia familiar homocigota: atorvastatina está indicada para reducir C-total y C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un adyuvante a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo: aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no estuviesen disponibles.

– Pacientes pediátricos: atorvastatina está indicada como un adyuvante a la dieta para reducir el C-Total y niveles de Apo B en niños y niñas posmenárquicas, entre 10 y 17 años, con hipercolesterolemia familiar heterocigoto si luego de una prueba apropiada de terapia basada en una dieta los siguientes hallazgos se encuentran presentes: a) C-LDL se mantiene >190 mg/dl o b) C-LDL se mantiene >160 mg/dl y existen antecedentes familiares que confirman enfermedad cardiovascular prematura o dos o más factores de riesgo cardiovascular se encuentran presentes en los pacientes pediátricos.

– Tratamiento a pacientes hipertensos con colesterol normal o moderadamente elevado (menor a 250 mg/dl) y que tienen asociados al menos otros tres factores de riesgo cardiovascular clásicos para: reducir el riesgo de enfermedad coronaria cardíaca fatal e infarto al miocardio no fatal. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina pectoris.

FARMACOCINÉTICA

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción: En estudios con amlodipino/atorvastatina: después de la administración oral de amlodipino/atorvastatina, se observaron dos concentraciones plasmáticas máximas distintas. La primera dentro de 1 a 2 horas de la administración que se atribuye a la atorvastatina y la segunda, entre 6 y 12 horas después de la administración que se atribuye a amlodipino. La rapidez y grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina de la combinación amlodipino/atorvastatina no son considerablemente diferentes de la biodisponibilidad de amlodipino y la atorvastatina provenientes de la administración concomitante de comprimidos de amlodipino y atorvastatina, según la evaluación por Cmáx: 101% (IC 90%: 98, 104) y ABC: 100% (IC 90%: 97, 103) para el componente amlodipino y Cmáx: 94%(IC 90%: 85, 104) y ABC: 105% (IC 90%: 99, 111) para el componente atorvastatina, respectivamente. La biodisponibilidad del componente amlodipino de la combinación amlodipino/atorvastatina no resultó afectada bajo el estado de alimentación según la evaluación por Cmáx: 105% (IC 90%: 99, 111) y ABC: 101% (IC 90%: 97, 105) en ayunas. Aunque el alimento disminuye la rapidez y el grado de absorción de la atorvastatina proveniente de amlodipino/atorvastatina aproximadamente en un 32% y 11%, respectivamente, según la evaluación por Cmáx: 68% (IC 90%: 60, 79) y ABC: 89% (IC 90%: 83, 95) en ayunas, se han observado reducciones similares en las concentraciones plasmáticas en el estado de alimentación con la atorvastatina administrada como monoterapia sin una reducción del efecto sobre la LDL-C (ver más abajo). En estudios con amlodipino: amlodipino se absorbe bien luego de la administración oral de dosis terapéuticas, alcanzando niveles sanguíneos máximos entre 6 y 12 horas después de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta se encuentra entre un 64 y 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han mostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a proteinas plasmáticas. La absorción de amlodipino no se ve alterada por el consumo de alimento. En estudios con atorvastatina: la atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se presentan dentro de una a dos horas. La magnitud de la absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Los comprimidos de atorvastatina son entre un 95% a un 99% biodisponibles comparados con soluciones. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo de primer paso hepático. Aunque el alimento disminuye la rapidez y grado de absorción del fármaco en aproximadamente un 25% y 9%, respectivamente, según la evaluación de Cmáx y ABC, la reducción de LDL-C es similar, ya sea que la atorvastatina se administre con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para Cmáx y ABC) después de la administración del fármaco en la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es la misma, sin importar la hora del día en que se administró el fármaco (ver Dosificación).

Distribución: En estudios con atorvastatina: el volumen promedio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. La atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas en >98%. Una proporción sangre/plasma de aproximadamente 0,25 indica una penetración deficiente del fármaco en los globulos rojos. Basado en observaciones en ratas, es probable que la atorvastatina cálcica sea excretada en la leche humana.

Metabolismo y excreción: En estudios con amlodipino: la vida media de eliminación plasmática terminal es de aproximadamente 35 a 50 horas y es consistente con la administración una vez al día. Los niveles plasmáticos del estado estacionario se alcanzan después de 7 a 8 días de una administración consecutiva de la dosis. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos con un 10% de compuesto de partida y un 60% de metabolitos excretados en la orina. En estudios con atorvastatina: la atorvastatina se metaboliza ampliamente a derivados orto y parahidroxilados y varios productos de beta oxidación. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa mediante los metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente un 70% de la actividad inhibitoria circulante para la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina a través del citocromo hepático P-450 3A4, lo que es consistente con aumentos de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos luego de la administración concomitante con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima. Además, se indica en estudios in vitro que la atorvastatina es un inhibidor débil del citocromo P-450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina no produjo un efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de terfenadina, un compuesto metabolizado predominantemente por el citocromo P-450 3A4; por lo tanto, es improbable que la atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otro sustrato del citocromo P-450 3A4 (ver Interacciones). En animales, el metabolito orto-hidroxi sufre una posterior glucuronidación. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la bilis luego del metabolismo hepático y extrahepático, sin embargo, la droga no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media promedio de eliminación plasmática de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, aunque la vida media de la actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de un 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en la orina luego de la administración oral. Poblaciones especiales: insuficiencia hepática: en estudios con atorvastatina: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan marcadamente (aproximadamente 16 veces en Cmáx y 11 veces en ABC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B) (ver Contraindicaciones). Insuficiencia renal (ver Dosificación). En estudios con amlodipino: los cambios de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de deterioro renal. Amlodipino no es dializable. En estudios con atorvastatina: la enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas de atorvastatina o sus efectos sobre los lípidos. De este modo, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal.

Género: En estudios con atorvastatina: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren (aproximadamente 20% mayor para Cmáx y 10% menor para ABC) de aquéllas en hombres. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en los efectos sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Ancianos: En estudios con amlodipino: el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en ancianos y pacientes jóvenes. En pacientes ancianos la depuración de amlodipino tiende a disminuir lo que resulta en aumentos de ABC y vida media de eliminación. Los aumentos en el ABC y la vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados. Amlodipino es igualmente bien tolerado cuando se utiliza en dosis similares en ancianos o pacientes jóvenes. En estudios con atorvastatina: las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para ABC) en sujetos ancianos sanos (>65 años) que en adultos jóvenes sanos. El estudio ACCESS evaluó específicamente pacientes ancianos respecto de alcanzar sus metas de tratamiento NCEP. El estudio incluyó 1.087 pacientes menores de 65 años, 815 pacientes mayores de 65 años y 185 pacientes sobre 75 años. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o el logro de la meta en el tratamiento de lípido entre pacientes ancianos y la población total.

Pediátrica: En un estudio clínico de exposición crónica, 73 pacientes pediátricos hipertensos entre 12 meses y 17 años, amlodipino fue dosificado en un promedio diario de 0,17mg/kg. El clearance para sujetos con un peso medio de 45kg fueron 23,7 l/hr y 17,6 l/hr para hombres y mujeres respectivamente. Este es un rango similar al publicado que estima 24,8 l/hr en un adulto de 70kg. El promedio estimado para el volumen de distribución para un paciente de 45kg fue 1.130 l (25,11 l/kg). La manutención del efecto de la presión sanguínea sobre el intervalo de 24 horas de dosificación fue observado con pocas diferencias en el pick y en la depresión de la variación del efecto. Al comparar con los parámetros farmacocinéticas de adultos con los de este estudio se indicó que una dosificación diaria de una vez al día es apropiada.

Datos preclínicos de seguridad: Carcinogénesis: en estudios con amlodipino: las ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proporcionar niveles de dosis diaria de 0,5; 1,25; y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones, similar a, y para ratas el doble* de la dosis máxima clínicamente recomendada de 10 mg basada en mg/m2) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para ratones pero no para ratas. En estudios con atorvastatina: la atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la más alta dosis en humanos (80mg/día) basada en mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor basada en valores de ABC(0-24). En un estudio de 2 años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y de carcinomas hepatocelulares en hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, la cual fue 250 veces mayor que la dosis más elevada en humanos basada en mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue 6 a 11 veces mayor basada en ABC(0-24). La totalidad de las otras drogas químicamente similares en esta clase han inducido tumores en ratones y ratas en múltiplos de 12 a 125 veces las más altas dosis clínicamente recomendadas, sobre la base de mg/kg de peso corporal.

Mutagénesis: En estudios con amlodipino: los estudios de mutagénesis no revelaron efectos relacionados con la droga ya sea a nivel de genes o de cromosomas. En estudios con atorvastatina: la atorvasatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro análisis in vitro con y sin activación metabólica o en 1 prueba in vivo. Resultó negativa en la prueba Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, y en el análisis de mutación precoz HGPRT in vitro en células pulmonares de hámster chino. La atorvastatina no produce aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en la prueba in vitro con células de pulmón de hámster chino y resultó negativa en la prueba in vivo de micronúcleo de ratón. Alteración de la fertilidad: en estudios con amlodipino: no hubo efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos tratados por 64 días y hembras tratadas por 14 días antes del apareamiento) en dosis de hasta 10mg/kg/día (8 veces* la dosis humana máxima recomendada de 10mg sobre la base de mg/m2). *Sobre la base de un peso del paciente de 50 kg. En estudios con atorvastatina: no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas macho a los que se administraron dosis de atorvastatina de hasta 175mg/kg/día o en ratas hembra a las que se administró dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son 100 a 140 veces la dosis máxima humana recomendada sobre la base de mg/kg. La atorvastatina no causó efectos adversos sobre la esperma o parámetros seminales o sobre la histopatología del órgano reproductivo en perros a los que se administró dosis de 10, 40 o 120 mg/kg por dos años.

FARMACOLOGÍA

Propiedades farmacodinámicas:

• Farmacodinamia de amlodipino/atorvastatina: El componente besilato de amlodipino de amlodipino/atorvastatina se describe químicamente como (R.S.) 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridinadicarboxilato bencenosulfonato. Su fórmula empírica es C20H25CIN2O5ÃC6H6O3S. El componente atorvastatina cálcica de amlodipino/atorvastatina se describe químicamente como [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)- ?, d(-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1 H pirrol-1-ácido heptanoico, sal cálcica (2:1) trihidrato. La fórmula empírica de la atorvastatina cálcica es (C33H34FN2O5)CaÃ3H2O.

• Mecanismo de amlodipino/atorvastatina: La atorvastina/amlodipino combina dos mecanismos de acción: la acción antagonista de la dihidropiridina cálcica (antagonista del ion calcio o bloqueador de canal lento de calcio) de amlodipino y la inhibición de la HMG-CoA reductasa de la atorvastatina. El componente amlodipino de amlodipino/atorvastatina inhibe el influjo transmembrana de los iones calcio en el músculo liso vascular y en el músculo cardíaco. El componente atorvastatina de amlodipino/atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitadora de la velocidad que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Estudios clínicos de terapia combinada de amlodipino y atorvastatina en pacientes con hipertensión y dislipidemia: en un estudio controlado con placebo, doble ciego de 1.660 pacientes con hipertensión y dislipidemia comórbidas, se comparó el tratamiento de una vez al día de ocho dosis de combinación de amlodipino y atorvastatina (5/10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80, o 10/80 mg) con la administración de amlodipino solo (5 mg o 10 mg), atorvastatina sola (10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg) o placebo.

• Además de la hipertensión y dislipidemia concomitante, el 15% de los pacientes tenían diabetes mellitus, 22% eran fumadores y 14% tenían antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular. A las ocho semanas, la totalidad de los ocho grupos de tratamiento de combinación demostraron reducciones relacionadas con la dosis, estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica (SBP), presión arterial diastólica (DBP) y LDL-C comparado con placebo, sin modificaciones completas del efecto de ambos componentes sobre la SBP, DBP y LDL-C (ver tabla a continuación).

Eficacia del tratamiento combinado en la reducción de la presión arterial sistólica

Eficacia del tratamiento combinado en la reducción de la presión arterial diastólica

Eficacia del tratamiento combinado para reducir la ldl-c (% de cambio)

En un estudio abierto, 1.220 pacientes con comorbilidad de hipertensión y dislipidemia recibieron dosis electivas de ajuste con amlodipino/atorvastatina durante un período de 14 semanas. Para ingresar al estudio los pacientes requerían tener una presión arterial no controlada (hayan estado o no utilizando medicación antihipertensiva durante el reclutamiento; a los pacientes se les permitió continuar con su anterior antihipertensivo, menos bloqueadores del canal de calcio, durante un período de ajuste de la dosis de 14 semanas) aunque podían ingresar teniendo o no controlada la LDL-C. Como resultado, ningún paciente ingresó al estudio tanto con la presión arterial y la LDL-C controlada y ninguna estaba controlada en el 62% de los pacientes. El tratamiento con amlodipino/atorvastatina redujo la presión arterial promedio en -17,1 mmHg la sistólica y -9,6 mmHg la distólica, y disminuyó la LDL-C en -32,7% dando como resultado el control de la presión arterial y de la LDL-C en un 58% de estos pacientes (presión arterial y LDL-C controlada se definen como <140/90 mmHg y <160 mg/dl, respectivamente para pacientes sólo con comorbilidad de hipertensión y dislipidemia; <140/90 mmHg y <130 mg/dl para pacientes con comorbilidad de hipertensión y dislipidemia más un adicional factor de riesgo cardiovascular, excluyendo una conocida enfermedad coronaria o diabetes mellitus; y <130/85 mmHg y <100 mg/dl para pacientes con comorbilidad de hipertensión y dislipidemia más una conocida cardiopatía, diabetes mellitus u otra enfermedad ateroesclerótica). Sólo el 13% de los pacientes en este estudio utilizaron la combinación amlodipino/atorvastatina como terapia inicial para la comorbilidad de hipertensión y dislipidemia, mientras que el componente amlodipino de la combinación amlodipino/atorvastatina se usó como terapia agregada para tratar la hipertensión en el 56% de los pacientes, incluyendo aquellos para los que el componente atorvastatina de la combinación amlodipino/atorvastatina correspondió a la terapia inicial para la dislipidemia (20%), una sustitución de la atorvastatina tomada previamente (18%) o a un cambio a partir de otra estatina (18%). Cuando al momento de la inscripción, se evaluó de acuerdo con el uso de medicaciones antihipertensivas y reductoras de lípidos, se demostró que la presión arterial y la LDL-C fueron controladas para el 65% de los pacientes que utilizaron amlodipino/atorvastatina como terapia inicial para la hipertensión y dislipidemia mórbidas concomitantes y para el 55% a 64% de los pacientes en que el componente amlodipino de la combinación amlodipino/atorvastatina constituyó una terapia adicional para la hipertensión (55% para aquellos pacientes que habían utilizado previamente medicaciones para disminuir los lípidos que no fuera atorvastatina, 58% para aquellos pacientes que habían utilizado previamente atorvastatina y un 64% para aquellos pacientes que no habían utilizado previamente medicaciones para reducir los lípidos).

Farmacodinamia: Farmacodinamia de amlodipino: amlodipino es un inhibidor del influjo de los iones calcio (bloqueador de canal lento o antagonista del ion calcio) e inhibe el influjo transmembrana de los iones calcio en el músculo cardíaco y músculo liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado completamente el mecanismo exacto por medio del cual amlodipino alivia la angina; sin embargo, amlodipino reduce la carga isquémica total mediante las siguientes dos acciones.

1. Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón. Debido a que el ritmo cardíaco permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno.

2. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente también involucra la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias en las regiones normales e isquémicas. Esta dilatación aumenta la entrega de oxígeno del miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina de prinzmetal o angina variante) y suaviza la vasoconstricción coronaria inducida por el fumar. En pacientes con hipertensión, la administración de una dosis diaria proporciona disminuciones clínicamente significativas de la presión arterial en las posiciones supino y de pie durante un intervalo de 24 horas. Debido a la lenta aparición de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino. En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día aumenta el tiempo de ejercicio total, el tiempo para la aparición de angina y el tiempo de depresión del segmento ST en 1 mm y disminuye la frecuencia de ataque de angina y el consumo de comprimidos de nitroglicerina. Amlodipino no se ha asociado con ningún efecto metabólico adverso ni con cambios de los lípidos plasmáticos y resulta adecuada en pacientes con asma, diabetes y gota. Uso en pacientes con arteriopatía coronaria (CAD): se estudiaron los efectos de amlodipino sobre la morbimortalidad cardiovascular, la evolución de aterosclerosis coronaria y la aterosclerosis de la carótida en la Evaluación Aleatorizada Prospectiva de los Efectos Vasculares del Estudio de NORVASC (PREVENT). Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo realizado en 825 pacientes con arteriopatía coronaria definida arteriográficamente por tres años. La población incluyó pacientes con un infarto miocárdio previo (MI) (45%), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) antes de iniciar el estudio (42%) o antecedentes de angina (69%). La severidad de la CAD fluctuó desde la enfermedad que compromete 1 vaso (45% de los pacientes) a la enfermedad que compromete 3 o más vasos (21%). Se excluyeron de este estudio los pacientes con hipertensión no controlada (DBP >95mmHg). Los eventos cardiovasculares mayores fueron juzgados por un comité de criterios de valoración, sin conocimiento del tratamiento (a ciegas). Aunque no hubo efectos demostrables sobre la velocidad de avance de las lesiones coronarias, la amlodipino detuvo el avance del engrosamiento de la íntima-media de la carótida. Se observó una significativa reducción (-31%) en los pacientes tratados con amlodipino en el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, MI, derrame cerebral, PTCA, bypass arterial coronario con injerto (CABG), hospitalización por angina inestable y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Además, en los pacientes tratados con amlodipino se observó una reducción significativa (-42%) de los procedimientos de revascularización (PTCA y CABG). Se observó un número menor de hospitalizaciones (-33%) para angina inestable en pacientes tratados con amlodipino que en el grupo tratado con placebo.

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV NYHA han demostrado que amlodipino no conduce a un deterioro clínico de acuerdo con lo medido por la tolerancia a los ejercicios, fracción de expulsión ventricular izquierda y sintomatología clínica. Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para evaluar los pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV NYHA que recibieron digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) demostró que amlodipino no conduce a un aumento del riesgo de mortalidad o morbimortalidad combinada en pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio complementario, por tiempo prolongado y controlado por placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV NYHA sin síntomas clínicos o con hallazgos objetivos que sugirieran una enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de inhibidores ACE, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad cardiovascular o total. En esta misma población, amlodipino se asoció con un incremento de los informes de edema pulmonar a pesar de no existir una diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca comparada con placebo. Uso en pacientes pediátricos (6-17 años): la eficacia de amlodipino en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 años fue demostrado en un estudio de 8 semanas, randomizado, de retiro, doble ciego, placebo controlado en 268 pacientes con hipertensión. Todos los pacientes fueron randomizados en ramas de 2,5 o 5 mg de amlodipino o placebo para unas 4 semanas adicionales. Comparado con la línea base, el tratamiento con amlodipino 5mg una vez al día, resultó en reducciones estadísticamente significativas en presiones sanguíneas sistólicas y diastólicas. Placebo-ajustado, reducción promedio en la presión sistólica sanguínea establecida, fue estimada para ser 5 mmHg para la dosis de 5 mg de amlodipino y 3,3 mg de Hg para la dosis de 2,5 mg de amlodipino. Un subgrupo de análisis indicó que pacientes pediátricos más jóvenes entre 6 y 13 años, tuvieron una eficacia de resultados comparables a aquellos de los pacientes pediátricos entre 14 y 17 años. Farmacodinamia de la atorvastatina: la atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitadora de la velocidad encargada de la conversión de la -3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina reduce el C-total (colesterol total), LDL-C (colesterol unido a lipoproteína de baja densidad) y Apo B (apolipoproteína B). La atorvastatina también reduce la VLDL-C (colesterol unido a lipoproteína de muy baja densidad) y los TG (triglicéridos) y produce aumentos variables de la HDL-C (colesterol unido a lipoproteína de alta densidad). La atorvastatina disminuye los niveles de colesterol plasmático y lipoproteína mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y por el aumento del número de receptores hepáticos de LDL sobre la superficie celular para incrementar la captura y catabolismo de la LDL. La atorvastatina reduce la producción de la LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina produce un profundo y sostenido incremento de la actividad de los receptores LDL junto con un cambio ventajoso en la calidad de las partículas LDL circulantes. La atorvastatina es efectiva en la reducción de la LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que no responde normalmente a una medicación reductora de lípidos. La atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El sitio de acción principal de la atorvastatina es el hígado, que es el sitio principal de síntesis de colesterol y depuración de LDL. La reducción de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de la droga que con la concentración sistémica de la droga. La individualización de la dosificación de la droga debe basarse en la respuesta terapéutica (ver Dosificación). En un estudio de respuesta a la dosis, la atorvastatina (10-80mg) redujo el C-total (30%-46%), la LDL-C (41%-61%), la Apo B (34%-50%) y los TG (14%-33%). Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta, incluyendo los pacientes con diabetes mellitus no insulino dependientes. En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina reduce el C-total, la LDL-C, la VLDL-C, la Apo B, los TG y el colesterol no unido a HDL, aumentando la HDL-C. En pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina reduce la IDL-C (colesterol unido a lipoproteína de densidad intermedia). En pacientes con hiperlipoproteinemia tipos IIa y IIb Fredrickson reunidos en 24 estudios controlados, los aumentos porcentuales promedio respecto al valor basal de la HDL-C para atorvastatina (10-80mg) fueron de 5,1-8,7%, no relacionados con la dosis. Adicionalmente, los análisis de este conjunto de datos demostró significativas disminuciones relacionadas con la dosis en las relaciones HDL-C/C-total y LDL-C/HDL-C, que fluctuaron desde -29 a -44% y -37 a -55%, respectivamente. Los efectos de la atorvastatina sobre los eventos isquémicos y la mortalidad total fueron estudiados en el estudio Reducción de la Isquemia al Miocardio con Disminución Intensiva del Colesterol (MIRACL). Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se realizó en 3.086 pacientes con síndromes coronarios agudos; angina inestable o infarto al miocardio sin onda Q. Los pacientes fueron tratados con atención médica estándar que incluye dieta y ya sea 80 mg diarios de atorvastatina o placebo por un promedio de 16 semanas. Los niveles finales de LDL-C, C-total, HDL-C y TG fueron respectivamente 72, 147, 48, 139mg/dl en el grupo atorvastatina y 135, 217, 46 y 187 mg/dl respectivamente en el grupo placebo. La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un 16%. Se redujo significativamente en un 26% el riesgo de experimentar una rehospitalización por angina de pecho con evidencia documentada de isquemia miocárdica. La atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar dentro del rango de la LDL-C basal. Además, la atorvastatina redujo el riesgo de eventos de isquemia y muerte en grados similares en pacientes con MI sin onda Q y angina inestable, así como en pacientes hombres y mujeres y en pacientes <65 años y >65 años. Prevención de complicaciones cardiovasculares: en el ensayo ASCOT-LLA, el efecto de la atorvastatina en enfermedad coronaria cardíaca fatal y no fatal fue evaluado en 10.305 pacientes hipertensos de 40 a 80 años (Promedio 63 años), sin un infarto al miocardio previo y con niveles de CT <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Adicionalmente todos los pacientes tenían al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: género masculino, edad mayor a 65 años, fumador, diabético, historia de enfermedad coronaria cardíaca en un primer grado relativa, CT:HDL >6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento cerebrovascular previo, anormalidad del ECG específico, proteinuria/albuminuria. En estos estudios, doble ciego, placebo controlado, los pacientes fueron tratados con una terapia antihipertensiva. (Objetivo PA <140/90 mmHg para pacientes no diabéticos, <130/80mmHg para pacientes diabéticos) distribuidos en n = 5.168 con atorvastatina 10 mg diarios y n = 5.137 con placebo. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina comparado al placebo excedió la significancia umbral durante un análisis interino, el ASCOT-LLA fue terminado tempranamente a los 3,3 años en vez de los 5 años. Adicionalmente la presión sanguínea fue bien controlada y similar en pacientes asignados con atorvastatina y con placebo. Estos cambios persistieron a través del período de tratamiento.

La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no han sido significativamente reducidas aunque se ha observado una tendencia favorable. Aterosclerosis: en el estudio REVERSAL (reversión de la aterosclerosis con dosis agresivas para reducir los lípidos), el efecto de atorvastatina 80 mg y pravastatina 40 mg en aterosclerosis coronaria fue determinado por ultrasonido intravascular (IVUS), durante angiografía, en pacientes con enfermedad coronaria cardíaca. En este estudio clínico randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado, IVUS fue realizado a línea base y a 18 meses en 502 pacientes. En el grupo de atorvastatina (n=253), el cambio porcentual promedio desde la línea base en el volumen de ateroma total (principal criterio del estudio) fue del -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y + 2,7% (p=0,001) en el grupo de pravastatina (n=249). Los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos comparados con la pravastatina (p=0,02). En el grupo de atorvastatina, el LDL-C fue reducido en un promedio de 2,04 mmol/l + 0.8 (78,9 mg/dl + 30) desde una línea base de 3,89 mmol/l + 0,7 (150mg/dl + 28) y en el grupo de la pravastatina, el LDL-C fue reducido a un promedio de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) desde la línea base 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 26) (p<0,0001). Atorvastatina también redujo significativamente el promedio de CT en 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0.0001), el promedio de los niveles de TG en 20% (pravastatina: -6,8%, p <0,0009) y la apolipoproteina B en 39,1% (pravastatina: -22,0%, p <0,0001). Atorvastatina incrementó el HDL-C promedio en 2,9% (pravastatina: + 5,6%, p=NS). Hubo un 36,4% de reducción promedio en CRP en el grupo de la atorvastatina comparado a una reducción a 5,2% en el grupo de la pravastatina (p<0,0001). Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento fueron comparables. Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: en un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido por una fase en régimen abierto, 187 niños y niñas posmenárquicas entre 10-17 años (edad promedio 14,1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia severa fueron distribuidos aleatoriamente con atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) por 26 semanas y luego todos recibieron atorvastatina por 26 semanas. Para la inclusión en el estudio se requería 1) un nivel basal de LDL-C >190 mg/dl o 2) un nivel basal de LDL-C >160 mg/dl y antecedentes familiares positivos de FH o enfermedad cardiovascular prematura confirmada en un pariente de primer o segundo grado. El valor basal promedio de LDL-C fue 218,6 mg/dl (rango: 138,5-385 mg/dl) en el grupo con atorvastatina comparado con 230 mg/dl (rango: 160-324,5 mg/dl) en el grupo placebo. La dosificación de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg por las primeras 4 semanas elevándose a 20 mg si el nivel de LDL-C era >130 mg/dl. El número de pacientes tratados con atorvastatina que necesitó elevar la dosis a 20 mg después de la semana 4 durante la fase doble ciego fue 80 (57,1%). La atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de C-total, LDL-C, triglicéridos y apolipoproteína B durante las 26 semanas de la fase doble ciego (ver Tabla 5).

TABLA 5: Efectos reductores de lípidos de la atorvastatina en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia severa: (cambio porcentual promedio respecto al valor basal del criterio de valoración en la población con intención de tratar):

Tabla 5.

Efectos reductores de lípidos de la atorvastatina en niños y niñas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia severa (cambio porcentual promedio respecto al valor basal del criterio de valoración en la población con intención de tratar)

El valor promedio de LDL-C alcanzado fue 130,7mg/dl (rango: 70-242 mg/dl) en el grupo con atorvastatina comparado con 228,5 mg/dl (rango: 152-385 mg/dl) en el grupo placebo durante las 26 semanas de la fase doble ciego. En este estudio limitado y controlado, no hubo un efecto detectable sobre el desarrollo o maduración sexual en niños o sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. No se ha estudiado el uso de atorvastatina en estudios clínicos controlados que involucren pacientes prepúberes o pacientes menores de 10 años. No se ha estudiado en estudios controlados la seguridad y eficacia de dosis por sobre 20 mg en niños. No se ha establecido que la eficacia a largo plazo de la terapia con atorvastatina en la niñez reduzca la morbilidad y mortalidad en la adultez.

CONTRAINDICACIONES

Amlodipino/atorvastatina está contraindicado en pacientes que tienen:

1. Conocida hipersensibilidad a dihidropiridinas, amlodipino, atorvastatina o a cualquiera de los componentes de esta medicación.

2. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicadas de las transaminasas séricas que superan tres veces el límite superior normal.

3. En pacientes embarazadas, que están amamantando o en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas apropiadas. Amlodipino/atorvastatina debiera ser administrada a mujeres en edad fértil sólo cuando resulta altamente improbable que tales pacientes puedan concebir y hayan sido informadas de los potenciales peligros para el feto. Si la paciente quedase embarazada durante el tratamiento, se debiera discontinuar y dar parte a la paciente del peligro potencial para el feto.

Embarazo y lactancia: Amlodipino/atorvastatina está contraindicado en el embarazo debido al componente atorvastatina.

Las mujeres en edad fértil debieran utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. Amlodipino/atorvastatina debiera ser administrado a mujeres fértiles sólo cuando resulta altamente improbable que tales pacientes puedan concebir y hayan sido informadas de los potenciales peligros para el feto. Amlodipino/atorvastatina está contraindicada mientras se está amamantando debido al componente atorvastatina. No se tiene conocimiento si la atorvastatina es excretada en la leche humana.

Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes, las mujeres que toman amlodipino/atorvastatina no debieran amamantar a sus hijos.

No se ha establecido la seguridad de amlodipino en el embarazo o lactancia humana. Amlodipino no ha demostrado ser tóxico en estudios de reproducción animal más que retraso en el dar a luz y un parto prolongado en ratas a un nivel de dosis cincuenta veces la recomendada en humanos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: Sobre la base de la información disponible de amlodipino y atorvastatina, es poco probable que esta medicación deteriore la habilidad del paciente para conducir y usar maquinarias.

EFECTOS INDESEABLES: En 1.092 pacientes tratados en forma simultánea para hipertensión y dislipidemia se ha evaluado la seguridad de la terapia de combinación con amlodipino y atorvastatina en estudios controlados por placebo y doble ciego. En estudios clínicos, no se han observado eventos adversos característicos de la terapia de combinación amlodipino y atorvastatina. Los eventos adversos se han limitado a aquellos que fueron reportados anteriormente con amlodipino y/o atorvastatina (favor de ver a continuación las respectivas experiencias de evento adverso). En general, la terapia de combinación con amlodipino y atorvastatina fue bien tolerada. Los eventos adversos han sido en su mayor parte leves o moderados en severidad. En estudios clínicos controlados, la discontinuación de la terapia debida a eventos adversos o valores de laboratorio fuera de los normal fue sólo necesaria en un 5,1% de los pacientes tratados con amlodipino y atorvastatina, en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. La siguiente información se basa en los estudios clínicos y la experiencia obtenida posterior a la comercialización con amlodipino y atorvastatina. Experiencia con amlodipino: amlodipino es bien tolerado en dosis de hasta 10 mg diarios. En estudios clínicos controlados con placebo que involucraron pacientes con hipertensión o angina, los efectos laterales más comúnmente observados fueron: sistema nervioso autónomo: rubor. Cuerpo como un todo: fatiga. Cardiovascular, general: edema. Sistema nervioso periférico y central: mareos, dolor de cabeza. Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas. Frecuencia/ritmo cardíaco: palpitaciones. Psiquiátricos: somnolencia. En estos estudios clínicos, no se observaron patrones de anormalidades en los análisis de laboratorio relacionados con amlodipino. Pacientes pediátricos (6-17 años): amlodipino es bien tolerado en los niños. Eventos adversos fueron similares a los vistos en adultos.

En un estudio de 268 niños, los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron dolor de cabeza, astenia, mareos, dolor abdominal, vasodilatación y epistaxis. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Eventos adversos severos (predominantemente dolor de cabeza) fueron experimentados por 7,2% con amlodipino 2,5 mg, 4,5% con amlodipino 5 mg y 4,6% con placebo.

La causa más común de discontinuación del estudio fue hipertensión no controlada. No hubo discontinuaciones debido a anormalidades de laboratorio. No hubo cambios significativos en la razón cardíaca.

En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales con amlodipino: sistema nervioso autónomo: boca seca, aumento de la sudoración.

Cuerpo como un todo: Astenia, dolor de espalda, malestar, dolor, aumento/disminución del peso, Cardiovascular, general: hipotensión, síncope, Sistema nervioso periférico y central: hipertonía, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, tremor.

Endocrinos: Ginecomastía. Gastrointestinales: hábitos alterados del intestino, dispepsia (incluyendo gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómitos. Metabólicos/nutricionales: hiperglicemia. Musculoesqueléticos: artralgia, calambres musculares, mialgia. Plaquetas/hemorragia/coagulación: púrpura, trombocitopenia. Psiquiátricos: impotencia, insomnio, cambios de humor, Respiratorios: tos, disnea, rinitis. Piel/anexos: alopecia, decoloración de la piel, urticaria. Organos de los sentidos: alteración del gusto, tinnitus. Urinarios: frecuencia urinaria aumentada, alteración de la micción, nocturna. Vasculares (extracardíacos): vasculitis. Visión: alteraciones visuales. Leucocito/sistema retículo endotelial: leucopenia. Hepatobiliares: hepatitis, ictericia y se ha reportado también, con muy poca frecuencia, una elevación de las enzimas hepáticas (la mayoría en concordancia con colestasis).

Se han reportado, en asociación con el uso de amlodipino, algunos casos bastante graves que han requerido hospitalización.

En muchos casos, la asociación causal es incierta, y rara vez: reacción alérgica incluyendo prurito, exantema, angioedema y eritema multiforme.

Como con otros bloqueadores del canal de calcio, los siguientes eventos adversos han sido reportados en raras ocasiones y no se pueden distringuir de la evolución natural de la enfermedad subyacente: infarto al miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) y dolor de pecho o torácico.

Experiencia con atorvastatina: la atorvastatina es generalmente bien tolerada.

Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes discontinuaron los estudios clínicos debido a efectos atribuidos a la atorvastatina.

Los efectos adversos más frecuentes (1%) asociados con la terapia con atorvastatina, en pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados fueron:

Desórdenes psiquiátricos: insomnio.

Desórdenes del sistema nervioso: dolor de cabeza. Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, constipación, flatulencia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: astenia.

En estudios clínicos con atorvastatina se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales: trastornos en el metabolismo y nutrición: hipoglucemia, hiperglucemia, anorexia. Desórdenes del sistema nervioso: neuropatía periférica, parestesia. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, vómitos.

Desórdenes hepatobiliares: hepatitis, ictericia colestásica.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia, prurito, exantema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, miocítis, calambres musculares.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: impotencia. No todos los efectos indicados anteriormente han sido asociados causalmente con una terapia con atorvastatina.

Pacientes pediátricos (edad 10-17 años): pacientes tratados con atorvastatina tuvieron un perfil de experiencias adversas generalmente similar a aquellos pacientes tratados con placebo, las experiencias adversas más comúnmente observadas en ambos grupos, a pesar de la contribución de la causalidad, fueron las infecciones.

En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales con atorvastatina: trastornos de la sangre y sistema linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune: reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxis). Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso. Desórdenes del sistema nervioso: hipoestesia, amnesia, mareos.

Trastornos del oído y laberínticos: tinnitus.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, exantema buloso, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: dolor al pecho, edema periférico, malestar, fatiga.

INTERACCIONES

Los datos provenientes de estudios de interacción droga-droga que involucraron 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en sujetos sanos indican que la farmacocinética de amlodipino no resulta alterada cuando las drogas se administran en forma concomitante. El efecto de amlodipino sobre la farmacocinética de la atorvastatina no mostró ningún efecto sobre la Cmáx: 91% (intervalo de confianza del 90%: 80 a 103%), pero el ABC de la atorvastatina aumentó en 18% (intervalo de confianza del 90%: 109 a 127%) en presencia de amlodipino. No se han realizado estudios de interacción de droga con amlodipino/atorvastatina y otras drogas, aunque se han llevado a cabo estudios utilizando los componentes individuales amlodipino y atorvastatina, como se describe a continuación: En estudios con amlodipino: se ha administrado en forma segura amlodipino con diuréticos tiazida, alfabloqueadores, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, drogas antiinflamatorias no esteroidales, antibióticos y drogas hipoglicémicas orales. Datos in vitro provenientes de estudios en plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas de las drogas analizadas (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina). En los siguientes estudios listados abajo no hubo cambios significativos en la farmacocinética ni de amlodipino ni de otra droga cuando fueron coadministradas. Estudios especiales: efecto de otros agentes sobre amlodipino: cimetidina: la administración concomitante de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino. Jugo de toronja: la administración concomitante de 240 ml de jugo de toronja con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de la amlodipino. Aluminio/magnesio (antiácido): la administración concomitante de un antiácido aluminio/magnesio con una dosis única oral de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino. Sildenafil: una dosis única de 100 mg de sildenafil en pacientes con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando amlodipino y el sildenafil se utilizaron en combinación, cada agente ejerció en forma independiente su propio efecto reductor de la presión arterial. Estudios especiales: efecto de amlodipino sobre otros agentes: digoxina: la administración concomitante de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o depuración renal de digoxina en voluntarios sanos. Etanol (alcohol): la administración de dosis únicas y múltiples de 10mg de amlodipino no tuvieron un efecto significativo sobre la farmacocinética del etanol. Warfarina: la administración concomitante de amlodipino con warfarina no cambió el tiempo de respuesta a la protrombina. Ciclosporina: los estudios farmacocinéticos con ciclosporina han demostrado que amlodipino no altera significativamente la farmacocinética de la ciclosporina. Interacciones droga/prueba de laboratorio: ninguna conocida. En estudios con atorvastatina: el riesgo de miopatía durante el tratamiento con drogas inhibidoras de la HMG-CoA reductasa resulta incrementado con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, anfúngicos azoles o niacina (ver Advertencias: Efectos musculoesqueléticos). Antiácidos: la administración concomitante de atorvastatina con una suspensión de antiácido oral que contiene hidróxido de magnesio y aluminio, disminuyó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente un 35%; sin embargo, no resultó alterada la reducción de la LDL-C. Antipirina: debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se esperan interacciones con otras drogas metabolizadas a través de las mismas isoenzimas del citocromo. Colestipol: las concentraciones de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente un 25%) cuando el colestipol se administró con atorvastatina. Sin embargo, los efectos de reductor de LDL-C fueron mayores cuando la atorvastatina fue administrada en forma concomitante con colestipol que cuando cualquiera de las drogas se administró sola. Digoxina: cuando se administraron concomitantemente dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastaina, no resultaron afectadas las concentraciones plasmáticas de digoxina en el estado de equilibrio. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron en aproximadamente un 20% luego de la administración de digoxina con 80mg de atorvastatina diariamente. Los pacientes que toman digoxina deben monitorearse de manera apropiada. Eritromicina/claritromicina: la administración concomitante de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día) conocidos inhibidores del citocromo P-450 3A4, estuvo asociada con concentraciones plasmáticas elevadas (40%) de atorvastatina (ver Advertencias: Efectos musculoesqueléticos). Azitromicina: la administración concomitante de atorvastatina (10 mg por día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Terfenadina: la administración concomitante de atorvastatina y terfenadina no produjo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la terfenadina. Anticonceptivos orales: la administración concomitante con un anticonceptivo oral que contiene noretindrona y etinil estradiol aumentó los valores AUC para noretindrona y etinil estradiol en aproximadamente un 30% y un 20%. Se deben considerar estos aumentos cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que toma atorvastatina. Warfarina: se realizó un estudio de interacción atorvastatina con warfarina y no se observaron interacciones clínicamente significativas. Cimetidina: se realizó un estudio de interacción atorvastatina con cimetidina y no se observaron interacciones clínicamente significativas. Inhibidores de la proteasa: la administración concomitante de atorvastatina e inhibidores de la proteasa, conocidos por inhibir el citocromo P-450 3A4, estuvo asociada con elevaciones de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Otras terapias concomitantes: en estudios clínicos, la atorvastatina se utilizó de manera concomitante con agentes antihipertensivos y terapia de reemplazo de estrógenos sin evidenciar interacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos. Incompatibilidades. No aplicable.

ADVERTENCIAS

Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: en un estudio por tiempo prolongado, controlado con placebo (PRAISE-2) de pacientes tratados con amlodipino con insuficiencia cardíaca NYHA III y IV de etiología no isquémica, amlodipino se asoció con un aumento de los reportes de edema pulmonar a pesar de no existir una diferencia significativa en la incidencia de un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca comparado con placebo (ver Farmacodinamia). Uso en pacientes con deterioro de la función hepática (ver Contraindicaciones): efectos hepáticos: como con otros agentes reductores de lípidos de la clase inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha reportado aumentos moderados (>3 x sobre el límite superior a normal [ULN]) de las transaminasas séricas luego de la terapia con atorvastatina. Se monitoreó la función hepática durante los estudios clínicos de atorvastatina previo y posterior a la comercialización en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg. En el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos, se observaron aumentos persistentes de las transaminasas séricas (>3 x ULN en dos o más ocasiones). La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. Un paciente en los estudios clínicos presentó ictericia. Los aumentos no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas. Cuando se redujo la dosificación de atorvastatina o el tratamiento con la droga fue interrumpido o discontinuado, los niveles de transaminasas retornaron o se acercaron a los niveles, previo al tratamiento sin secuelas. 18 a 30 pacientes con aumentos persistentes en los test de función hepática continuaron su tratamiento con una dosis reducida de atorvastatina. Las pruebas de función hepática debieran realizarse antes de iniciar el tratamiento, a las 12 semanas luego de iniciada la terapia y de cualquier elevación de la dosis, y de allí en periódicamente (por ej. bianualmente). Se debieran realizar pruebas de función hepática a aquellos pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera daño hepático. Se debiera monitorear a los pacientes que desarrollen niveles aumentados de transaminasas hasta que la(s) anormalidad(es) sea(n) resuelta(s). Se recomienda reducir la dosis o retirar el uso de amlodipino/atorvastatina si persiste un aumento de ALT o AST mayor que tres veces el límite superior a normal. La atorvastatina puede causar una elevación de las transaminasas (ver Efectos indeseables). Se debe utilizar con precaución amlodipino/atorvastatina en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicados de las transaminasas, son contraindicaciones para el uso de amlodipino/atorvastatina (ver Contraindicaciones).

Efectos musculoesqueléticos: se ha reportado mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (ver Efectos indeseables). Una miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular asociada con un aumento de los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) >10 x ULN, debiera tenerse en consideración en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcada elevación de la CPK. Se debiera aconsejar a los pacientes respecto de informar con prontitud cualquier inexplicable dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. Debiera discontinuarse la terapia con amlodipino/atorvastatina si se presentan niveles marcadamente elevados de CPK o si se diagnostica o se tiene sospecha de miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa resulta aumentado con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antifúngicos azoles. Muchas de estas drogas inhiben el metabolismo del citocromo P-450 3A4 y/o el transporte de la droga. CYP 3A4 es de las principales isoenzimas hepáticas que están involucradas en la biotransformación de la atorvastatina. Los médicos que consideran la terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azoles o dosis de niacina reductoras de lípidos, deben sopesar cuidadosamente los potenciales beneficios y riesgos y debieran monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los meses iniciales de terapia y durante cualquier período de aumento de la dosificación de cualquiera de las drogas. En tales situaciones, se pueden considerar determinaciones periódicas de la creatina fosfoquinasa (CPK), aunque no existe garantía de que dicho monitoreo impedirá la aparición de miopatía severa (ver Interacciones). La atorvastatina/amlodipino puede causar una elevación de la creatina fosfoquinasa debido al componente atorvastatina (ver Efectos indeseables). Como con otras drogas de la clase de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a una mioglobinuria. Se debiera aplazar o discontinuar temporalmente la terapia con amlodipino/atorvastatina en cualquier paciente con una condición grave aguda que sugiere de una miopatía o que tenga un factor de riesgo predisponente para el desarrollo de una insuficiencia renal secundaria a una rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda severa, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas severas, endocrinas y de electrolitos y convulsiones incontroladas). Se debe mantener el control de la hipertensión con dosis apropiadas de amlodipino.

DOSIFICACIÓN

Consideraciones generales: El amlodipino/atorvastatina es un producto de combinación cuyo objetivo es tratar condiciones cardiovasculares concomitantes, hipertensión/angina y dislipidemia.

El rango de dosificación para amlodipino/atorvastatina es de 5 mg/10 mg hasta una dosis máxima de 10 mg/80 mg una vez al día.

Se deben individualizar las dosis de inicio y de mantención sobre la base de la efectividad y tolerancia de cada componente individual en el tratamiento de la hipertensión/angina y dislipidemia. Se deben consultar las pautas actuales de tratamiento para establecer los objetivos del tratamiento para los pacientes basándose en sus características basales.

La dosis se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimento. Como un componente que interviene en múltiples factores de riesgo, se debe utilizar el amlodipino/atorvastatina en forma conjunta con medidas no farmacológicas, incluyendo una dieta apropiada, ejercicio y una reducción del peso en pacientes obesos, abandono del hábito de fumar y tratamiento de problemas médicos subyacentes, cuando ha sido inadecuada la respuesta a estas medidas. Después de iniciar el tratamiento y/o el ajuste de la dosis de amlodipino/atorvastatina, se deben analizar los niveles lipídicos y medir la presión arterial dentro de las 2 a 4 semanas, y de acuerdo con los resultados obtenidos se debe ajustar la dosis de los componentes amlodipino y atorvastatina.

El ajuste para la respuesta de la presión arterial se puede efectuar en forma más rápida si se justifica desde el punto de vista clínico.

Terapia inicial: Se puede utilizar el amlodipino/atorvastatina para iniciar el tratamiento en pacientes con hiperlipidemia y ya sea con hipertensión o angina. La dosis de inicio recomendada de amlodipino/atorvastatina se debe basar en la combinación apropiada de recomendaciones para los componentes amlodipino y atorvastatina considerados en forma separada. La dosis máxima del componente amlodipino de la asociación amlodipino/atorvastatina es de 10 mg una vez al día.

La dosis máxima del componente atorvastatina de la asociación amlodipino/atorvastatina es de 80 mg una vez al día. Terapia de sustitución: se puede sustituir el amlodipino/atorvastatina por sus componentes ajustados en forma individual. Se les puede administrar a los pacientes una dosis equivalente de amlodipino/atorvastatina o una dosis de amlodipino/atorvastatina con cantidades aumentadas de amlodipino, atorvastatina o ambas para los efectos antianginosos adicionales, disminución de la presión arterial o un efecto reductor de los lípidos.

Se puede usar amlodipino/atorvastatina para proporcionar una terapia adicional a aquellos pacientes que ya utilizaban uno de sus componentes.

Como terapia inicial para una indicación y continuación del tratamiento para la otra, la dosis de inicio recomendada de amlodipino/atorvastatina se debe seleccionar sobre la base de la continuación del componente que está siendo utilizado previamente y la dosis de inicio recomendada para el componente que está siendo adicionado. Medicación concomitante (ver Interacciones): el componente amlodipino del amlodipino/atorvastatina ha sido administrado concomitantemente en forma segura con diuréticos tiazidas, alfabloqueadores, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada y con nitroglicerina sublingual. También se ha administrado en forma segura el amlodipino/atorvastatina con los medicamentos antes mencionados.

El componente atorvastatina del amlodipino/atorvastatina se puede utilizar en combinación con una resina fijadora del ácido biliar para el efecto aditivo sobre la disminución de los lípidos. Se debe evitar la combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fibratos (ver Advertencias e Interacciones). Poblaciones especiales y consideraciones especiales para la dosificación: enfermedad arterio coronaria (CAD) (estudios con amlodipino): para pacientes con enfermedad arterio coronaria el rango de dosificación recomendada es de 5-10 mg de amlodipino una vez al día.

En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes requirieron 10 mg una vez al día (ver Farmacodinamia amlodipino-Uso en pacientes con enfermedad arterio coronaria (CAD). Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) (estudios de la atorvastatina): la mayoría de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Se evidencia una respuesta terapéutica dentro de dos semanas y se obtiene la respuesta máxima dentro de cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica. Hipercolesterolemia familiar homocigota (estudios de la atorvastatina): en un estudio con fines humanitarios de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayor parte de los pacientes tuvieron una respuesta con 80 mg de atorvastatina con una reducción superior al 15% en la LDL-C. (18%-45%). Uso en pacientes con deterioro de la función hepática: no se debiera utilizar amlodipino/atorvastatina en pacientes con deterioro hepático (ver Contraindicaciones y Advertencias). Uso en pacientes con deterioro de la función renal: en pacientes con la función renal deteriorada no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Uso en pacientes ancianos: En pacientes de edad avanzada no se requiere ningún ajuste de la dosis. Uso en niños: no hay estudios que conduzcan a determinar la seguridad o efectividad de amlodipino/atorvastatina (producto combinado) en poblaciones pediátricas. Estudios con amlodipino: la dosis oral antihipertensiva recomendada en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años es 2,5 mg a 5 mg una vez al día. Dosis que exceden los 5mg diarios no han sido estudiadas en pacientes pediátricos (ver Farmacodinamia y Farmacocinética). El efecto de amlodipino en la presión sanguínea en pacientes menores de 6 años no es conocida. Estudios con atorvastatina: hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10-17 años): la dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día.

La máxima dosis recomendada es 20 mg/día (en esta población de pacientes no se han estudiado dosis superiores a 20 mg). Las dosis deben individualizarse de acuerdo con la meta recomendada de la terapia (ver Indicaciones y Farmacodinamia). Se deben realizar ajustes a intervalos de 4 semanas o más.

SOBREDOSIFICACIÓN

No existe información en humanos sobre la sobredosis con amlodipino/atorvastatina. Debido a que amlodipino y la atorvastatina se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, no resulta esperable que una hemodiálisis aumente de manera significativa la depuración de amlodipino/atorvastatina (ver también Farmacocinética-Insuficiencia renal). Datos adicionales acerca de la ingestión de amlodipino sugieren que una sobredosis importante podría resultar en una excesiva vasodilatación periférica y posiblemente en una taquicardia refleja. Se ha reportado una notoria y probablemente prolongada hipotensión sistémica que podría llegar hasta un ataque con consecuencias fatales. Se ha demostrado que la administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce significativamente la absorción de amlodipino. En algunos casos puede resultar valioso realizar un lavado gástrico. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de amlodipino demanda un activo apoyo cardiovascular que incluye un monitoreo frecuente de la función cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y diuresis. Puede ser de utilidad un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no exista contraindicación para su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Datos adicionales sobre la ingestión de atorvastatina sugieren que no existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y se deben establecer las medidas de apoyo que sean necesarias.

PRESENTACIÓN

Los comprimidos de CADUET se presentan en envases con blíster de aluminio/aluminio (blíster) que contienen 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 o 200 comprimidos recubiertos. No todos los tamaños de envase pueden encontrarse comercializados.

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CONSERVACIÓN

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de almacenamiento. Vida útil: 2 años.