INDICACIONES: Calcitriol inyectable se indica en el manejo de la hipocalcemia en pacientes sometidos a diálisis renal crónica. Se ha demostrado que reduce significativamente los niveles elevados de hormona paratiroidea. La reducción de la PTH ha demostrado que produce una mejoría en la osteodistrofia renal.

FARMACOLOGIA CLÍNICA: El calcitriol es la forma activa de la vitamina D3 (colecalciferol). La fuente de provisión natural o endógena de vitamina D en el hombre depende principalmente de la radiación ultravioleta para convertir 7-dehidrocolesterol en vitamina D3 en la piel. La vitamina D3 debe ser activada metabólicamente en el hígado y en el riñón antes de que sea totalmente activa sobre los tejidos efectores. La transformación inicial se cataliza por la enzima vitamina D3-25-hidroxilasa presente en el hígado y, el producto de esta reacción es el 25-(OH)D3 (calcifediol).

Este último sufre hidroxilación en la mitocondria renal y esta reacción se activa por la 25-hidroxivitamina D3-1-a-hidroxilasa renal para producir 1,25-(OH)2D3 (calcitriol), la forma activa de la vitamina D3. Los sitios de acción conocidos del calcitriol son intestino, huesos, riñón y glándula paratiroidea.

El calcitriol es la forma más activa conocida de vitamina D3 para estimular el transporte intestinal de calcio. En ratas agudamente urémicas, el calcitriol ha demostrado que estimula la absorción intestinal de calcio. En el hueso, el calcitriol junto con la hormona paratiroidea, estimula la resorción de calcio; y en el riñón, el calcitriol aumenta la reabsorción tubular de calcio. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el calcitriol suprime directamente la secreción y la síntesis de PTH. Puede existir un estado de resistencia a la vitamina D en pacientes urémicos debido a la insuficiencia del riñón para convertir adecuadamente los precursores al compuesto activo, calcitriol. Cuando el calcitriol se administra por inyección en bolo, está rápidamente disponible en el torrente sanguíneo. Se sabe que los metabolitos de la vitamina D son transportados en la sangre, unidos a proteínas plasmáticas específicas.

La actividad farmacológica de una dosis administrada de calcitriol es cercana a 3 a 5 días. Se han identificado dos vías metabólicas para calcitriol, conversión a 1,24,25-(OH)3D3 y a ácido calcitroico.

CONTRAINDICACIONES: Calcitriol inyectable no debe ser administrado a pacientes con hipercalcemia o con evidencia de toxicidad por vitamina D. Este medicamento está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al calcitriol o a cualquiera de sus componentes.

REACCIONES ADVERSAS: Se han informado casos aislados de reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia y enrojecimiento localizado en el sitio de inyección. Ocasionalmente se ha observado leve dolor en el sitio de inyección. Los efectos colaterales de calcitriol inyectable son en general, similares a los observados con la ingesta excesiva de vitamina D. Los signos y síntomas precoces y tardíos de intoxicación por vitamina D asociados con hipercalcemia incluyen:

Precoces: Debilidad, cefalea, somnolencia, náuseas, vómitos, sequedad bucal, constipación, dolor muscular, dolor óseo y gusto metálico.

Tardíos: Poliuria, polidipsia, anorexia, pérdida de peso, nicturia, conjuntivitis (calcificación), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, elevación del nitrógeno ureico en sangre, albuminuria, hipercolesterolemia, SGOT y SGPT elevadas, calcificación ectópica, hipertensión, arritmias cardíacas y, raramente, psicosis manifiesta.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos pediátricos: La seguridad y la eficacia del calcitriol se evaluaron en un estudio de 12 semanas aleatorio, doble ciego, placebo-controlado en 47 pacientes pediátricos, de 2 a 18 años con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis. El paciente más joven que recibió calcitriol tenía 9 años de edad (véase el diagrama 1 para diseño del estudio). La dosis inicial de calcitriol fue de 0.5 mcg, 1.0 mcg, o 1.5 mcg, 3 veces por semana, basada en nivel basal intacto de hormona paratiroides (iPTH) de menos de 500 pg/mL, 500-1000 pg/mL, o mayor de 1000 pg/mL, respectivamente. La dosis de calcitriol se ajustó en incrementos de 0.25 mcg basado en los niveles séricos de iPTH, calcio, y Ca x P. En el análisis primario de eficacia del grupo de 13 a 18 años de edad, 44% (7 fuera de 16) sujetos tratados con calcitriol tenían dos disminuciones consecutivas del 30% desde el nivel basal de iPTH comparado con 16% (3 fuera de 19) de los sujetos placebo (una diferencia de 28% entre los grupos de tratamiento). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Mientras que el análisis estadístico no se realizó en el grupo de 2 a 12 años de edad debido al pequeño tamaño de la muestra, 4 de 5 pacientes con calcitriol (80%) y 2 de 7 pacientes con placebo (29%) alcanzaron este objetivo primario de eficacia, una diferencia de 51% entre los grupos de tratamiento. Uno de los sujetos tratados con calcitriol del grupo de 13 a 18 años de edad de experimentó una hipercalcemia transitoria (11.0 mg/dL). La dosis inicial fue la siguiente: Nivel iPTH Dosis Inicial <500 pg/mL 0.50 mcg 500 to 1000 pg/mL 1.00 mcg >1000 pg/mL 1.50 mcg

ADVERTENCIAS: Debido a que el calcitriol es el metabolito más potente de la vitamina D, durante el tratamiento no se debe usar vitamina D o sus derivados. En pacientes bajo diálisis, se debe usar un compuesto quelante de fosfato no alumínico para controlar los niveles séricos de fósforo. La sobredosificación de cualquier forma de vitamina D es peligrosa. La hipercalcemia progresiva debida a sobredosis de vitamina D y sus metabolitos puede ser tan severa que requiera atención de emergencia. La hipercalcemia crónica puede conducir a una calcificación vascular generalizada, nefrocalcinosis y calcificación de otros tejidos blandos. El resultado del producto de calcio sérico por fosfato (Ca x P) no debe exceder de 70. La evaluación radiográfica de regiones anatómicas sospechosas puede ser útil para su detección precoz.

PRECAUCIONES

Generales: La dosificación excesiva de calcitriol ABBOTT (calcitriol inyectable) induce hipercalcemia y, en algunos casos, hipercalciuria; por lo tanto, al comenzar el tratamiento durante el ajuste de dosis, se deben determinar los niveles séricos de calcio y de fósforo por lo menos dos veces por semana. Si se desarrolla hipercalcemia, la droga se debe discontinuar inmediatamente. Si los niveles de PTH son suprimidos a niveles anormales, se puede desarrollar una enfermedad ósea adinámica. Si no se realiza biopsia ósea por otras razones (diagnóstico), los niveles de PTH se pueden utilizar para indicar la tasa de recambio óseo. Si los niveles de PTH caen por debajo del rango objetivo recomendado (1.5 a 3 veces el límite superior normal) en pacientes tratados con calcitriol, la dosis de calcitriol se debe reducir o discontinuar el tratamiento. La discontinuación de la terapia con calcitriol puede provocar un efecto de rebote, por lo tanto, se recomienda la disminución progresiva a una dosis de mantenimiento. Calcitriol se debe administrar con precaución a pacientes en terapia con digitálicos, debido a que en estos pacientes la hipercalcemia puede precipitar arritmias cardíacas.

Información para el paciente: Se debe informar al paciente sobre adherencia a las instrucciones sobre la dieta y la suplementación de calcio y evitar el uso de drogas sin prescripción médica no aprobadas, incluyendo los antiácidos con magnesio. Los pacientes deben también ser informados cuidadosamente sobre los síntomas de hipercalcemia (ver Reacciones adversas).

Pruebas esenciales de laboratorio: Periódicamente se deben determinar calcio, fósforo, magnesio y fosfatasas alcalinas séricos, y fósforo y calcio urinario de 24 horas. Durante la fase inicial de tratamiento, el calcio y fósforo séricos se deben determinar con mayor frecuencia (dos veces por semana).

Interacciones de la droga: No se deben utilizar concomitante antiácidos con magnesio y calcitriol. Tal uso puede conducir al desarrollo de hipermagnesemia. El uso concurrente de análogos de vitamina D y glucósidos cardíacos puede producir arritmias cardíacas. Los efectos de la vitamina D se pueden reducir en los pacientes que toman barbitúricos o anticonvulsivantes.

Los corticoesteroides pueden contrarrestar los efectos de los análogos de la vitamina D.

Carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogénesis, efectos sobre la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el poder carcinogénico del calcitriol No hay evidencia de mutagenicidad de acuerdo a los estudios mediante el método de Ames. No se informado efectos significativos sobre la fertilidad con el calcitriol oral.

Uso en embarazo:

• Embarazo: Categoría C: Se ha informado que el calcitriol administrado oralmente fue teratogénico en conejos cuando se le administró en dosis de 4 a 15 veces la dosis recomendada para uso humano. Los 15 fetos en 3 camadas en estas dosis mostraron anormalidades externas y esqueléticas. Sin embargo, ningunas de las otras 23 camadas (156 fetos) mostraron anormalidades significativas comparadas con controles.

Estudios teratológicos en ratas no mostraron evidencia de potencial teratogénico. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. calcitriol se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Lactancia materna: Se desconoce si esta droga se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias por el uso de calcitriol en lactantes en amamantamiento, se debe decidir si discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.

Uso en pediatría: Existen datos limitados sobre el uso de calcitriol en pacientes pediátricos. Ver sección de Estudios clinicos. No se ha establecido la eficacia y seguridad de calcitriol en niños.

Trasplante: La tasa de pérdida ósea puede ser excesiva y puede exceder al 5% por año en el período inmediato post-trasplante. No se han establecido las recomendaciones para tratar la pérdida ósea post- trasplante con calcitriol.

Osteoporosis menopáusica secundaria a la disminución de estrógeno: No se ha establecido la eficacia para esta población de pacientes

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis óptima de calcitriol inyectable se debe determinar cuidadosamente para cada paciente. La eficacia del tratamiento con calcitriol se basa en la presunción de que cada paciente está recibiendo una adecuada y apropiada ingesta diaria de calcio. La dosis diaria recomendada de calcio en los adultos es de 800 mg. Para asegurar que cada paciente recibe una ingesta diaria adecuada de calcio, el médico debe ya sea prescribir al paciente un suplemento de calcio o instruir al paciente acerca de una dieta adecuada. La dosis inicial recomendada de calcitriol, dependiendo de la severidad de la hipocalcemia y/o del hiperparatiroidismo secundario, es de 1 mcg (0,02 mcg/kg) a 2 mcg administrados tres veces por semana, aproximadamente día por medio. Dosis tan bajas como 0.5 mcg y tan altas como 4.0 mcg tres veces por semana se han utilizado como dosis inicial. La dosis de calcitriol puede administrarse en bolo por vía endovenosa. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y manifestaciones clínicas del estado de la enfermedad, la dosis se puede incrementar en 0.5 a 1.0 mcg a intervalos de dos a cuatro semanas. Se ha informado el uso de dosificación incremental desde 0.25 mcg a 2.0 mcg y dosis máximas de hasta de 8 mcg tres veces por semana. Durante este período de titulación, se deben obtener, a lo menos dos veces por semana, niveles de calcio y fósforo séricos, y si se observara hipercalcemia o un producto calcio x fósforo mayor de 70, la droga se debe discontinuar hasta que estos parámetros sean normales. Luego, la dosis de calcitriol se reinicia con la menor dosis. Las dosis pueden necesitar reducciones a medida que los niveles de PTH disminuyen en respuesta al tratamiento. Por lo tanto, el incremento de la dosis debe ser individualizado y proporcional con los niveles de PTH, fósforo y calcio séricos. El siguiente es un esquema sugerido de titulación de dosis:

Los productos de administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente en busca de partículas y decoloración antes de su administración. Descartar el remanente no utilizado.

SOBREDOSIFICACIÓN: La administración de calcitriol inyectable por encima de los requerimientos del paciente, puede provocar hipercalcemia, hipercalciuria e hiperfosfatemia. La ingesta elevada de calcio y fosfato concomitantemente con calcitriol puede provocar anormalidades similares.

Tratamiento de la hipercalcemia y de la sobredosificación en pacientes bajo hemodiálisis: El tratamiento general de la hipercalcemia (superior a 1 mg/dL por encima del límite superior del rango normal) consiste en la inmediata interrupción del tratamiento con calcitriol, instituir una dieta con bajo contenido de calcio e interrupción de los suplementos de calcio. Se puede considerar la reducción de la concentración de calcio de la solución de diálisis. Diariamente se deben determinar los niveles de calcio sérico hasta alcanzar la normocalcemia. La hipercalcemia se resuelve normalmente en 2 a 7 días. Cuando los niveles de calcio sérico se hayan normalizado, se puede reiniciar el tratamiento con calcitriol con una dosis 0,5 mcg menor que la del tratamiento anterior. Por lo menos dos veces por semana durante la titulación de dosis se deben obtener niveles séricos de calcio.

Tratamiento de la sobredosis accidental con calcitriol inyectable: El tratamiento de la sobredosis aguda accidental de calcitriol debe consistir en medidas generales de apoyo. Se deben realizar determinaciones seriadas de electrolitos séricos (especialmente calcio), tasa de excreción urinaria de calcio y evaluación de anormalidades electrocardiográficas debidas a hipercalcemia. Este monitoreo es crítico en pacientes que reciben digitálicos. La discontinuación de los suplementos de calcio y el inicio de una dieta con bajo contenido de calcio también están indicadas en sobredosis accidental. Si los niveles elevados de calcio persisten, existe una variedad de alternativas terapéuticas a considerar, dependiendo de las condiciones clínicas del paciente. Los enfoques terapéuticos contemporáneos informados en la literatura médica incluyen: diuresis salina forzada, hemodiálisis contra un dializado libre de calcio y el uso de drogas tales como bifosfonatos, mitramicina, calcitonina, glucocorticoides y nitrato de galio.

DESCRIPCIÓN: Calcitriol inyectable es calcitriol manufacturado sintéticamente y está disponible como una solución acuosa, estéril, isotónica y clara para inyección intravenosa.

Cada 1 mL contiene: Calcitriol 1 o 2 mcg; polisorbato 20,4 mg; cloruro de sodio 1,5 mg; ascorbato de sodio 10 mg agregado; fosfato de sodio dibásico, anhidro 7,6 mg; fosfato de sodio monobásico, monohidrato 1,8 mg; edetato disódico dihidrato 1,1 mg agregado. pH 7 aproximado. No contiene preservativo.

Calcitriol es un compuesto cristalino e incoloro que se encuentra naturalmente en los humanos. Es soluble en los solventes orgánicos, pero relativamente insoluble en agua.

Calcitriol se designa químicamente (5Z, 7E)-9, 10-secocolesta-5,710(19)-trieno-1a, 3ß, 25-triol.

Fórmula molecular: C27H44O3 Otros nombres usados frecuentemente para calcitriol son: 1a, 25-dihidroxicolecalciferol; 1a, 25-dihidroxivitamina D3; 1,25-DHCC; 1,25(OH)2D3 y 1,25-diOHC.

PRESENTACIÓN: N° lista Producto Tamaño 1200 1 mcg ampolla 1 mL

ALMACENAJE: Proteja de la luz. La exposición de productos farmacéuticos al calor debe ser reducida al mínimo. Se recomienda almacenar el producto a temperatura ambiente (25 °C); sin embargo, la breve exposición hasta 40 °C al contrario no afecta el producto. Evite el calor excesivo. Proteja contra congelar.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com