COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla contiene: Razoxane 500 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICA

Prevención de la cardiotoxicidad en pacientes bajo terapia citotóxica con regímenes quimioterápicos conteniendo doxorrubicina.

FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA

Existe considerable evidencia para sugerir que la cardiotoxicidad dosis-dependiente que se presenta durante la administración de doxorrubina, puede ser debida a la sobrecarga oxidativa de los radicales libres hierro dependientes, inducida por doxorrubicina, sobre el músculo cardíaco relativamente no protegido.

Razoxane, un análogo de EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), es hidrolizado en las células cardíacas y transformado en el compuesto de anillos abiertos.

La hidrólisis de razoxane en el miocardio protege contra la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, por transferir iones metálicos desde sus complejos, potencialmente peligrosos, con doxorrubicina y por prevenir el complejo doxorrubicina-fe+++ del ciclo redox formando radicales reactivos.

Como la cardiotoxicidad y las actividades antitumorales de doxorrubicina están mediadas a través de diferentes mecanismos, razoxane no afecta a la eficacia antitumoral de doxorrubicina.

Farmacocinética: Después de la administración I.V., la cinética en el suero de razoxane sigue un modelo bicompartimental abierto. los valores medios de tiempo medio alfa son de aproximadamente 15 minutos y los valores medios de tiempo medio beta, de aproximadamente 140 minutos. el volumen aparente de distribución es de 1,11/kg. la distribución en los tejidos es rápida, apareciendo los niveles más altos del fármaco precursor inalterado y del producto de hidrólisis en hígado y riñón. razoxane no penetra en el líquido cerebroespinal en una extensión clínicamente significativa. la recuperación urinaria total de razoxane inalterado es del orden del 40%. el aclaramiento del fármaco puede reducirse en los pacientes con bajo aclaramiento de creatinina. no se ha observado una unión significativa a las proteínas séricas, menos del 2% de razoxane se une a las proteínas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a razoxane.

INTERACCIONES

Razoxane puede potenciar la toxicidad inducida por quimioterapia o radiación, requerimiento de un control cuidadoso de los parámetros hematológicos durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Razoxane no debe mezclarse con ningún otro fármaco durante la infusión.

No se conocen incompatibilidades con otros fármacos o materiales. Sin embargo, razoxane no se debe mezclar con otros fármacos durante la infusión.

Efectos colaterales: A las dosis recomendadas para la cardioprotección, no se ha observado que razoxano aumente la incidencia o gravedad de los signos clinicos de toxicidad de un regimen quimioterápico estándar consistente en 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida, con la excepción de una pequeña pero definida acentuación de leucopenia y trombocitopenia.

A dosis mucho más elevadas (4500 mg/m2, Máxima Dosis Tolerada (MDT) se ha observado leucopenia pasajera, de leve a moderada, tromocitopenia trnasitoria leve, náuseas, vómitos, alopecía y elevaciones transitorias en los valores de la función hepática.

Otras toxicidades informadas, a dosis de razoxano a nivel de MDT fueron malestar, fiebre baja, aclaramiento renal incrementado de hierro y zinc, anemia, coagulación snaguinea normal, elevación transitoria de los niveles de triglicéridos y amilasa en suero y un descenso transitorio en el nivel de calcio en suero.

PRECAUCIONES

Desde el momento en que se ha informado de disfunción hepática después de las dosis de razoxane que excedían 4-5 veces la dosis recomendada para su uso como cardioprotector, se recomienda que se realicen los controles rutinarios de la función hepática en pacientes con trastornos conocidos de dicha función hepática.

Puesto que la disfunción renal puede aumentar la velocidad de eliminación de razoxane, se deben controlar los pacientes con función renal inicial alterada por los signos de toxicidad hematológica.

Como otros fármacos citotóxicos, razoxane se debe administrar bajo la dirección de médicos con experiencia en la terapia citotóxica.

Se ha informado sobre reacciones en la piel tras el contacto con razoxane. se deben tomar precauciones en la manipulación y preparación del polvo y la solución; se recomienda el uso de guantes. si el polvo o la solución de razoxane entran en contacto con la piel o las mucosas, lavar inmediatamente con agua el área afectada.

Precauciones especiales: Razoxane solamente se debe administrar a pacientes sometidos a terapia citotóxica con regímenes quimioterápicos conteniendo doxorrubicina.

Regularmente, se deben tomar muestras para realizar un control hematológico, particularmente durante los dos primeros ciclos de terapia. La leucopenia y la trombocitopenia revierten rápidamente cuando se interrumpe la terapia.

Para asegurar que se realiza la cardioprotección potencial completa de razoxane, es esencial que el tratamiento de razoxane se inicie al mismo tiempo que la administración de la primera dosis de doxorrubicina.

Carcinogénesis, mutagénesis: Se ha demostrado que razoxane posee actividad mutagénica. el potencial carcinogénico de razoxane no se ha investigado. no se han informado tumores secundarios después de la terapia con razoxane. Sin embargo, se ha informado que icrf-159, la mezcla racémica de razoxane, está asociada con el desarrollo de tumores secundarios después de la administración durante un período de tiempo prolongado.

Embarazo y lactancia: No existe ninguna información concluyente acerca de si razoxano puede afectar adversamente a la fertilidad huana, con origen teratogénico.

Sin embargo, datos experimentales sugieren que razoxano puede afectar al feto y, además, no debe ser administrado a mujeres embarazadas o a madres lactante.

No debe administrarse razoxano a personas fertiles que no utilicen un método contraceptivo eficaz.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Razoxane se administra por infusión I.V. corta durante 15 minutos, aproximadamente media hora antes de la administración de doxorrubicina. Se recomienda que razoxane se administre a una dosis de 1.000 mg/m2 cuando se utilice el régimen de dosificación normalmente utilizando doxorrubicina de 50 mg/m2, cada 21 días.

El tratamiento de razoxane se debe iniciar simultáneamente con la primera dosis de doxorrubicina y debe repetirse cada vez que se administre doxorrubicina.

No existen recomendaciones especiales de dosificación para las personas de edad avanzada.

No está establecido la seguridad y eficacia de razoxane en niños.

Para constituir el contenido de cada frasco ampolla, debe disolverse en 25,0 ml de agua estéril para inyecciones. El contenido del frasco ampolla se disolverá en pocos minutos con agitación suave. La solución resultante tiene un ph de aproximadamente 1,6.

Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el punto de inyección, no debe infundirse razoxane sin dilución posterior.

Los contenidos del número apropiado de frascos ampolla se deben mezclar asépticamente y diluir hasta un volumen de 200-500 ml con solución ringer lactato o solución de lactato sódico 1,6 m usp.

Razoxane no contiene ningún conservante antimicrobiano y se debe administrar dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución.

Nota: Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si existen partículas y decoloración, previamente a la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

SOBREDOSIS

Los signos y síntomas de sobredosis probablemente consisten en leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia.

No existe ningún antídoto específico y el tratamiento debe ser sintomático.

Efectos sobre la capacidad para la conducción y el uso de máquinas: Es improbable que razoxane afecte la capacidad para conducir o utilizar maquinas, se ha observado que tenga ningún efecto sobre el sistema nervioso central.

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 1 frasco ampolla.

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CONSERVACIÓN

Almacenar el producto liofilizado por debajo de 25 °C. proteger de la luz y de la humedad.

La solución reconstituida es estable durante 8 horas. sin embargo, se recomienda que se almacene protegiéndolo de la luz a 2-8 °C, y que se utilice dentro de las 6 horas. Cualquier solución no utilizada debe descartarse. Puesto que razoxane no contiene ningún conservante antimicrobiano se recomienda iniciar la administración de la solución inmediatamente después de la reconstitución.