FORMULACIÓN

CHIROCAÍNA Solución Inyectable 5 mg/mL

Cada mL de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

CHIROCAÍNA Solución Inyectable 7.5 mg/mL

Cada mL de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

INDICACIONES

Adultos

La levobupivacaína en los adultos esta indicada para:

• Anestesia quirúrgica:

– Mayor: Epidural (incluyendo cesárea) y de nervios periféricos.

– Menor: Infiltración local, bloqueo peribulbar en cirugía oftalmológica.

• Manejo del dolor:

– Infusión epidural continua, para administración única o múltiple en bolo para analgesia post operatoria, trabajo de parto o dolor crónico.

– Para analgesia epidural continua, la levobupivacaína se puede administrar conjuntamente con el fentanilo, morfina o clonidina epidural.

Niños

La levobupivacaína está indicada para infiltración analgésica (bloqueo ilioinguinal/iliohipogástrica).

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: La levobupivacaína es un miembro de la clase amino amida de anestésicos locales. Los anestésicos locales bloquean la generación y la conducción de los impulsos nerviosos aumentando el umbral de excitación eléctrica en el nervio, retardando la propagación del impulso nervioso, y reduciendo el índice de ascenso del potencial de acción. En general, la progresión de la anestesia se relaciona con el diámetro, la mielinización, y la velocidad de conducción de las fibras nerviosas afectadas. Clínicamente, el orden de la pérdida de función del nervio es la siguiente: 1) dolor; 2) temperatura; 3) tacto; 4) propiocepción; y 5) tono músculo esquelético.

Farmacodinámica: De la levobupivacaína se puede esperar una acción de características farmacodinámicas similares a otros anestésicos locales. La absorción sistémica de anestésicos locales puede producir efectos sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. Se han reportado cambios en la conducción cardíaca, excitabilidad, refractariedad, contractilidad, y resistencia vascular periférica con concentraciones sanguíneas alcanzadas con dosis terapéuticas. Las concentraciones tóxicas sanguíneas deprimen la conducción y la excitabilidad cardíaca, pueden conducir al bloqueo aurículoventricular, a arritmias ventriculares, y a falla cardíaca, dando por resultado a veces, la muerte. Además, se deprime la contractilidad del miocardio y ocurre vasodilatación periférica, conduciendo a disminución del gasto cardíaco y de la presión arterial.

Después de la absorción sistémica, los anestésicos locales pueden producir estímulo, depresión, o ambas del sistema nervioso central. El estímulo evidente del sistema nervioso central se manifiesta generalmente como inquietud, temblores, y escalofríos, progresando a las convulsiones. La depresión del sistema nervioso central en última instancia puede progresar al coma y al paro cardiorespiratorio. Sin embargo, los anestésicos locales tienen un efecto sedante primario en la médula y en centros más altos. La etapa de depresión puede ocurrir sin una etapa de excitación previa.

En estudios no clínicos de farmacología que comparaban la levobupivacaína y la bupivacaína en especies animales, la toxicidad del sistema nervioso central (CNS) y cardíaca de la levobupivacaína era menor que la de la bupivacaína. Los efectos arritmogénicos fueron observados en animales en dosis más altas de levobupivacaína que de bupivacaína. La toxicidad del sistema nervioso central ocurrió con ambas drogas en dosis menores y en concentraciones plasmáticas más bajas que aquellas dosis y concentraciones plasmáticas asociadas con cardiotoxicidad.

En dos estudios de infusión intravenosa en ovejas conscientes, las dosis convulsivas de levobupivacaína encontradas fueron perceptiblemente más altas que para la bupivacaína. Después de la administración de repetidos bolos intravenosos, la dosis convulsivas media (±SD) para la levobupivacaína y la bupivacaína era 9,7 (7,9) mg/kg y 6,1 (3,4) mg/kg respectivamente. Las concentraciones séricas medias totales asociadas eran 3,2 mcg/mL y 1,6 mcg/mL. En un segundo estudio a los tres minutos después de una infusión intravenosa, la dosis convulsiva media (95% Cl) para la levobupivacaína fue de 101 mg (87 a 116 mg) y para la bupivacaína 79 mg (72 a 87 mg).

Un estudio en voluntarios humanos fue diseñado para determinar los efectos de la levobupivacaína y de la bupivacaína en el electroencefalograma (EEG) después de una dosis intravenosa (40 mg) que fue preestablecida para estar debajo del umbral para causar síntomas en el sistema nervioso central (CNS). En este estudio, la levobupivacaína disminuyó la alta energía alfa en las regiones parietales, temporales y occipital, pero en un grado inferior que la bupivacaína. La levobupivacaína no tenía ningún efecto en alta energía alfa en las regiones frontales y centrales, ni produjo aumento en la energía theta observada en algunos electrodos después de la bupivacaína.

En otro estudio, 14 sujetos recibieron infusiones de levobupivacaína o de bupivacaína intravenosa hasta que ocurrieron síntomas significativos en el CNS (entumecimiento de la lengua, mareo, tinitus, vértigos, visión borrosa, o espasmo muscular). La dosis media en la cual los síntomas del CNS ocurrieron era 56 mg (rango entre 17,5 a 150 mg) para la levobupivacaína y 48 mg (rango entre 22,5 a 110 mg) para la bupivacaína. Los objetivos primarios del estudio fueron la contractilidad cardíaca y parámetros electrocardiográficos estándares. Ambas drogas produjeron aumentos transitorios en el ritmo cardíaco, en la presión sistólica y diastólica, pero el cambio en la presión diastólica era perceptiblemente menor con levobupivacaína que con bupivacaína. La función cardíaca medida por bioimpedanciometría eléctrica transtorácica demostró diferencias significativas en donde la levobupivacaína produjo poca reducción en el índice de choque, índice de aceleración, y la fracción de eyección.

En un estudio doble ciego, randomizado, de grupo paralelo realizado en 22 voluntarios masculinos sanos para comparar los efectos de la levobupivacaína y la bupivacaína en la dispersión del QT y la señal promedio de ECG. El objetivo del estudio era determinar el efecto de la levobupivacaína y de la bupivacaína en la despolarización y la repolarización del miocardio medido por la duración de QRS de señal promedio ECGs, la dispersión del QT, y otras variables del ECG. Durante la dosificación doble ciego, los sujetos recibieron levobupivacaína o bupivacaína en dosis tolerables que se extendían a partir de los 30 mg a 120 mg.

Los resultados demostraron que diez de once sujetos con bupivacaína experimentaron síntomas del CNS comparados con seis de once sujetos con levobupivacaína. En esos sujetos que recibieron más de 75 mg de droga randomizada, los máximos cambios del intervalo de QTc de la línea de fondo eran estadísticamente perceptiblemente más bajos para la levobupivacaína (3 ±11 mseg) que la bupivacaína (24 ± 17 mseg, p=0.022). No se consideró ningún otro cambio estadísticamente significativo en parámetros cardíacos.

Estudios clínicos: El programa de estudios clínicos incluyó a 1220 pacientes quienes recibieron levobupivacaína en 31 estudios clínicos. La levobupivacaína se ha estudiado como anestésico local en adultos administrada como bloqueo epidural para casos quirúrgicos, incluyendo la cesárea; en bloqueo de nervios periféricos; y para el control postoperatorio del dolor. Los estudios clínicos han demostrado que la levobupivacaína y la bupivacaína presentan similares efectos anestésicos (ver Farmacología clínica).

Administración central:

• Administración epidural en la cesárea: En un estudio, la levobupivacaína y la bupivacaína, 0,50% fueron evaluadas como bloqueo epidural en 62 pacientes sometidas a cesárea en un estudio comparativo randomizado, doble ciego. Las medias (± SD) de tiempo de bloqueo sensorial medido en T4 a T6 era 10±8 minutos para la levobupivacaína y de 6±4 minutos para la bupivacaína. La duración media de bloqueo sensorial y de bloqueo motor era 8 ± 1 y 4 ±1 hora para la levobupivacaína y de 7±1 y 4±1 hora para la bupivacaína, respectivamente. Noventa y cuatro por ciento de pacientes que recibían levobupivacaína y 100% de las pacientes que recibían bupivacaína alcanzaron un bloqueo adecuado para la cirugía. En un segundo estudio bupivacaína-controlado en cesárea que implicaba a 62 pacientes, el tiempo promedio de inicio del bloqueo sensorial T4 a T6 para la levobupivacaína y la bupivacaína eran 10±7 minutos y 9±7 minutos, respectivamente, con el 94% de pacientes de levobupivacaína y el 91% de pacientes de bupivacaína alcanzaron un bloqueo bilateral adecuado para la cirugía. El tiempo promedio de término de la regresión del bloqueo sensorial era de 8±2 horas para ambos tratamientos.

• Administración epidural durante el parto y el trabajo de parto: La levobupivacaína 0,25% fue evaluada como inyecciones intermitentes vía catéter epidural en 68 pacientes durante el trabajo de parto en un estudio comparativo randomizado, doble ciego con bupivacaína 0,25%. La duración media del alivio del dolor en el subconjunto de pacientes que recibieron 0,25% de levobupivacaína que tenían alivio era 49 minutos; para las pacientes con bupivacaína la duración media era de 51 minutos. Después de las primeras inyecciones, el 91% de las pacientes que recibieron levobupivacaína y el 90% de las pacientes que recibieron bupivacaína alcanzaron alivio del dolor.

• Administración epidural para la cirugía: Concentraciones de levobupivacaína de 0,50% y 0,75% administradas por inyección epidural fueron evaluadas en 85 pacientes sometidos a cirugía de miembro inferior o cirugía abdominal mayor en comparaciones randomizadas, doble ciego con bupivacaína. La anestesia necesaria para la cirugía fue alcanzada en casi todos los pacientes en cualquier tratamiento. En los pacientes que tenían cirugía abdominal, el tiempo promedio (± SD) al inicio del bloqueo sensorial era de 14±6 minutos para la levobupivacaína y de 14±10 minutos para la bupivacaína. Con respecto a la duración del bloqueo, el tiempo de término de la regresión era 551±88 minutos para la levobupivacaína y de 506±71 minutos para la bupivacaína.

• Manejo del dolor post operatorio: El control del dolor postoperatorio fue evaluado en 324 pacientes en cuatro estudios incluyendo un estudio de rango de dosis y tres estudios que evaluaban bupivacaína conjuntamente con fentanilo, morfina o clonidina epidural. El estudio de rango de dosis evaluó la levobupivacaína en concentraciones de 0,0625%, 0,125%, y 0,25% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica; la concentración más alta fue significativamente más eficaz que las otras dos concentraciones. Los estudios combinados de levobupivacaína en el manejo post operatorio del dolor probaron 0,125% de levobupivacaína conjuntamente con fentanilo 4 mcg/mL, levobupivacaína 0,125% conjuntamente con clonidina 50 mcg/hora en cirugía ortopédica, y levobupivacaína 0,25% y morfina 0,005% en cirugía abdominal. En estos estudios, la variable de eficacia fue el tiempo para alcanzar la analgesia durante el período de infusión epidural de 24 horas. En los estudios, el tratamiento combinado proporcionó un mejor control del dolor que la clonidina, opiáceos o sólo anestésico local.

• Administración en nervio periférico: Se evaluó la eficacia anestésica de la levobupivacaína cuando se usó como bloqueador de nervios periféricos. Estos estudios clínicos incluyen estudios de bloqueo del plexo braquial (por acercamiento supraclavicular), estudios de infiltración anestésica (para la reparación inguinal de la hernia), y estudios de bloqueo peribulbar.

• Bloqueo del plexo braquial: Fue comparada la levobupivacaína 0,25% y 0,50% con bupivacaína 0,5% en 74 pacientes que recibieron bloqueo del plexo braquial (supraclavicular) para cirugía electiva. En el grupo tratado con levobupivacaína 0,25%, el 68% de los pacientes alcanzaron un bloqueo satisfactorio y en el grupo tratado con levobupivacaína 0,50%, el 81% de los pacientes alcanzaron un bloqueo satisfactorio para la cirugía. En el grupo tratado con bupivacaína 0,5%, el 74% de los pacientes alcanzaron un bloqueo satisfactorio para la cirugía.

• Anestesia para infiltración: La levobupivacaína 0,25% fue evaluada en 68 pacientes en dos estudios clínicos randomizados, doble ciego, controlados con bupivacaína para la anestesia por infiltración durante cirugía y para el manejo del dolor postoperatorio en pacientes sometidos a reparación de hernia inguinal. No se observó ninguna diferencia clara entre los tratamientos.

• Anestesia por bloqueo peribulbar: Se realizaron dos estudios clínicos para evaluar levobupivacaína y bupivacaína al 0,75% en 110 pacientes para bloqueo peribulbar en cirugía oftálmica del segmento anterior, incluyendo catarata, glaucoma, y cirugía de injerto, y para el manejo postoperatorio del dolor. En un estudio, con una inyección de diez mL (10 mL) de levobupivacaína o de bupivacaína al 0,75% se produjo un bloqueo adecuado para la cirugía en un tiempo medio de diez minutos. En el segundo estudio, una dosis de cinco mL (5 mL) de levobupivacaína o bupivacaína 0,75% se inyectó en una técnica que se asemejaba más a un bloqueo retrobulbar, dió lugar a un tiempo medio de bloqueo adecuado de dos minutos para ambos tratamientos. El dolor postoperatorio fue reportado en menos de diez por ciento de los pacientes totales.

Farmacocinética:

Tabla 1. Valores de parámetros farmacocinéticos de la levobupivacaína después de la administración de levobupivacaína 40 mg y aquellos de los enantiómeros R(+)- y S(-)- de la bupivacaína racémica, después de la administración de bupivacaína 40 mg intravenoso en voluntarios sanos (media ± SD)

Después de la infusión intravenosa de dosis equivalentes de levobupivacaína y de bupivacaína, los valores del clearance promedio, el volumen de distribución, y la vida media terminal de la levobupivacaína fueron similares. No se encontró ningún nivel perceptible de R(+)- bupivacaína después de la administración de levobupivacaína.

Una comparación de las estimaciones del ABC y Cmáx plasmáticos entre la levobupivacaína y la bupivacaína en los estudios clínicos fase III que implicaban la administración de corta duración de cualquiera de los agentes, encontró que ninguno de las dos exposiciones o Cmáx totales plasmáticas se diferenció entre las dos drogas cuando se compararon dentro de los estudios. Entre los estudios, los valores se diferenciaron algo, probablemente debido a las diferencias en los sitios de inyección, volumen, y la dosis total administrada en cada uno de los estudios. Estos datos sugieren que la levobupivacaína y la bupivacaína tienen un perfil farmacocinético similar. Los datos farmacocinéticos de los estudios fase III se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Valores de los parámetros farmacocinéticos de la levobupivacaína y de la bupivacaína en pacientes con las drogas respectivas administradas epiduralmente y para el bloqueo del plexo braquial.

Entre 0,5% y 0,75% de levobupivacaína administrada epiduralmente en dosis de 75 mg y 112,5 mg respectivamente, la media de Cmáx y ABC0-24 de levobupivacaína fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. Igualmente, entre 0,25% y 0,5% de levobupivacaína usados para el bloqueo del plexo braquial en dosis de 1 mg/kg y de 2 mg/kg respectivamente, la media de Cmáx y ABC0-24 de la levobupivacaína eran aproximadamente proporcionales a la dosis.

La concentración del plasma de levobupivacaína que sigue a la administración terapéutica depende de la dosis y también de la vía de administración porque la absorción del sitio de la administración es afectada por la vascularización del tejido. Los peak máximos en sangre fueron alcanzados aproximadamente 30 minutos después de la administración epidural, y dosis sobre 150 mg dieron lugar a niveles medios de Cmáx de hasta 1,2 mcg/mL.

La unión a proteínas plasmáticas de la levobupivacaína evaluada in vitro encontró que era >97% en las concentraciones entre 0,1 y 1 mcg/mL. La asociación de levobupivacaína con células sanguíneas humanas era muy baja (0 al 2 %) sobre el rango de concentración 0,01 a mcg/mL y aumentó hasta el 32 % en 10 mcg/mL. El volumen de distribución de la levobupivacaína después de la administración intravenosa era 67 litros.

La levobupivacaína se metaboliza extensamente sin detectar levobupivacaína sin cambios en orina y heces. En estudios in vitro con [C14] la levobupivacaína demostró que la isoforma CYP3A4 y la isoforma CYP1A2 median el metabolismo de la levobupivacaína a desbutil levobupivacaína y 3-hidroxi levobupivacaína respectivamente. In vivo, la 3-hidroxi levobupivacaína parece experimentar transformación adicional a conjugaciones de glucurónido y de sulfato. La inversión metabólica de la levobupivacaína a R(+)-bupivacaína no fue evidenciada tanto in vitro como in vivo.

Después de la administración intravenosa, la recuperación de dosis radiomarcada de levobupivacaína era esencialmente cuantitativa con un total medio de cerca del 95 % que fue recuperada en orina y heces en 48 horas. De este 95 %, cerca de 71 % estaban en orina mientras que 24 % estaban en heces. El período medio de eliminación de la radiactividad total en plasma era 3,3 horas. El clearance medio y la vida media terminal de levobupivacaína después de la infusión intravenosa fue de 39 litros/ hora y 1,3 horas, respectivamente.

• Ancianos: Hay datos limitados disponibles que indican que hay algunas diferencias en Tmáx, Cmáx, y ABC en lo que respecta a edad (entre las grupos de edad <65, 65 a 75, y >75 años), estas diferencias son pequeñas y varían dependiendo del sitio de administración.

• Sexo: El pequeño número de sujetos ya sea en los grupos de hombres y mujeres y las diversas vías de administración (los datos no pudieron ser reunidos) en los diversos estudios no permitieron la evaluación de las diferencias de género en la farmacocinética de la levobupivacaína.

• Pediatría: No hay datos disponibles de la farmacocinética de levobupivacaína en la población pediátrica.

• Relación Materno/Fetal: La relación de la concentración de las venas umbilicales y materna de la levobupivacaína tuvo rangos desde 0,252-0,303 después de la administración epidural de levobupivacaína para la cesárea. Éstos están dentro del rango observado normalmente para la bupivacaína.

• Madres que amamantan: Se sabe que algunas drogas anestésicos locales se excretan en la leche humana y se debe tener precaución cuando se administra a mujeres que amamantan. La excreción de la levobupivacaína o de sus metabolitos en leche humana no se ha estudiado (ver Precauciones).

• Insuficiencia renal: No hay estudios especiales realizados en pacientes con insuficiencia renal. La levobupivacaína sin cambios no se excreta en la orina. Aunque no hay evidencia que la levobupivacaína se acumule en pacientes con insuficiencia renal, algunos de sus metabolitos se pueden acumular porque son excretados principalmente por el riñón.

• Insuficiencia hepática: No hay estudios especiales realizados en pacientes con insuficiencia hepática. La levobupivacaína es eliminada sobre todo por el metabolismo hepático y los cambios en la función hepática pueden tener consecuencias significativas. La levobupivacaína se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa, y las dosis repetidas pueden necesitar ser reducidas debido a retardo en la eliminación.

CONTRAINDICACIONES: Las contraindicaciones generales relacionadas con la anestesia regional se deben considerar con el uso de cualquier agente anestésico regional, incluyendo levobupivacaína. Las soluciones de levobupivacaína están contraindicadas en persona con una sensibilidad conocida a los agentes anestésicos locales del tipo amida.

La levobupivacaína no se debe utilizar para la anestesia regional intravenosa (e.j. bloqueo de Bier). Además, la solución de levobupivacaína 7,5 mg/mL no se debe emplear para los procedimientos obstétricos, ni se debe utilizar en el bloqueo paracervical en obstetricia. Las contraindicaciones para el uso en bloqueo de Bier, bloqueo paracervical, y uso de levobupivacaína 0,75% en procedimientos obstétricos se basan en experiencias documentadas con bupivacaína. La levobupivacaína no se ha probado en tales casos.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones a la levobupivacaína son características asociadas a otros anestésicos del tipo amida. Una causa importante de las reacciones adversas a este grupo de drogas se asocia a los excesivos niveles plasmáticos, o a los altos niveles dermatomales, que pueden ser debido a la sobredosis, por inyección intravascular accidental, o retraso en la degradación metabólica. Los acontecimientos adversos reportados se derivan de los estudios realizados en los Estados Unidos y en Europa. La droga de referencia fue principalmente bupivacaína. Los estudios fueron realizados usando una variedad de premedicaciones, sedantes, y de procedimientos quirúrgicos de variada magnitud. Un total de 1220 pacientes fueron expuestos a levobupivacaína. En el recuento de evento adverso se consideró a cada paciente una vez para cada tipo de evento.

En estudios fase II/III, el 78% de los pacientes que recibieron levobupivacaína reportaron por lo menos un acontecimiento adverso.

De esos pacientes que recibieron concentraciones de levobupivacaína al 0,75%, el 85% reportaron por lo menos un acontecimiento adverso.

Eventos adversos que ocurrieron en >5% de todos los pacientes tratados con levobupivacaína en estudios fase II/III (N=1141)

Acontecimientos adversos reportados con una incidencia =1% en estudios fase II/III controlados con bupivacaína

Los siguientes eventos adversos fueron reportados durante el programa clínico con levobupivacaína en más de un paciente y que ocurrió con una incidencia total <1%, y que fueron considerados clínicamente relevante

Las reacciones a levobupivacaína son similares a la de otros anestésicos locales del tipo amida. Los sistemas implicados pueden incluir el sistema nervioso central, el sistema cardiovascular, y el sistema respiratorio (ver Advertencias, Precauciones y Sobredosificación).

Las incidencias de reacciones adversas neurológicas asociadas al uso de anestésicos locales puede estar relacionada con la dosis total del anestésico administrado y son dependientes también de la droga usada en particular, la vía de administración, y del estado físico del paciente. Muchos de estos efectos se pueden relacionar con las técnicas anestésicas locales, con o sin la contribución de la droga.

Las reacciones alérgicas son raras y pueden ocurrir como resultado de sensibilidad al anestésico local. Estas reacciones se caracterizan por signos tales como urticaria, prurito, eritema, angioedema (incluyendo edema laríngeo), taquicardia, estornudo, náuseas, vómitos, vértigo, síncope, sudor excesivo, fiebre elevada, y posiblemente, sintomatología anafilactoidea (incluyendo hipotensión severa). Se ha reportado sensibilidad cruzada entre los miembros del grupo de anestésico local tipo amida.

Reportes postmarketing: Se ha reportado anafilaxia. Han ocurrido informes muy escasos de convulsiones después de la administración intravenosa accidental.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: La levobupivacaína se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben otros anestésicos locales o agentes estructuralmente relacionados con los anestésicos locales del tipo amida puesto que los efectos tóxicos de estas drogas podrían ser aditivos. Estudios in vitro indican que la isoforma CYP3A4 y la isoforma CYP1A2 son mediadores del metabolismo de levobupivacaína a desbutil levobupivacaína y a 3-hidroxi levobupivacaína, respectivamente. Así, los agentes concomitantes que se administrarán con levobupivacaína que son metabolizados por esta familia de isoenzimas pueden interactuar potencialmente con levobupivacaína. Aunque no se han realizado estudios clínicos, es probable que el metabolismo de la levobupivacaína se pueda afectar por los inductores conocidos de CYP3A4 (tales como fenitoína, fenobarbital, rifampicina), los inhibidores de CYP3A4 (antimicóticos azólicos, e.j. ketoconazol; ciertos inhibidores de la proteasa, e.j. ritonavir; antibióticos macrólidos, e.j. eritromicina; y antagonistas del canal de calcio, e.j. verapamilo), inductores de CYP1A2 (omeprazol) e inhibidores de CYP1A2 (furafilina y claritromicina).

Se pueden requerir ajustes en la dosificación cuando la levobupivacaína se administra concomitantemente con los inhibidores de CYP3A4 y CYP1A2, pues los niveles sistémicos de levobupivacaína pueden elevarse dando por resultado toxicidad.

La levobupivacaína se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciben agentes antiarrítmicos con actividad anestésica local, e.j. mexiletina, o los agentes antiarrítmicos clase III puesto que su uso puede ser aditivo.

Carcinogenesis, mutagénesis, y daño en la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales con la mayoría de los anestésicos locales, incluyendo levobupivacaína, para evaluar el poder carcinogénico. La mutagenicidad no fue observada en análisis de mutación bacteriana, análisis de mutación de las células del linfoma del ratón, aberraciones de cromosomas en linfocitos sanguíneos humanos, y micro núcleos en la médula de ratones tratados. Los estudios realizados con levobupivacaína en ratas en 30 mg/kg/día (180 mg/m2/día) no demostraron un efecto sobre la fertilidad o rendimiento reproductivo general en dos generaciones. Esta dosis es aproximadamente la mitad de la dosis máxima recomendada en humanos (570 mg/personas) basado en el área de superficie corporal (352 mg/m2).

Embarazo

Embarazo Categoría B: Los estudios de teratogenicidad en ratas (180 mg/m2/día) y conejos (220 mg/m2/día) no demostraron evidencia de ningún efecto nocivo sobre la organogénesis o el temprano desarrollo fetal. Las dosis usadas eran aproximadamente la mitad de la dosis máxima recomendada para humanos (570 mg/persona o 352 mg/m2) basado en el área de superficie corporal. No hubo efectos relacionados con el tratamiento sobre el desarrollo fetal tardío, parto, lactancia, viabilidad neonatal, o el crecimiento de la cría en un estudio perinatal y postnatal en ratas en niveles de dosis hasta aproximadamente la mitad de la dosis máxima recomendada para humanos basada en el área superficie corporal. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas de los efectos de la levobupivacaína en el desarrollo fetal. La levobupivacaína se debe utilizar durante el embarazo solamente si las ventajas compensan los riesgos.

Trabajo de parto y parto: Los anestésicos locales, incluyendo levobupivacaína, cruzan rápidamente la placenta, y cuando se utilizan para bloqueo epidural, pueden causar variados grados de toxicidad materna, fetal, y neonatal. La incidencia y grado de toxicidad dependen del procedimiento realizado, del tipo y de la cantidad de droga usada, y de la técnica de administración de la droga. Las reacciones adversas en las parturientas, el feto, y el recién nacido implican alteraciones del sistema nervioso central, del tono vascular periférico, y de la función cardíaca.

La hipotensión materna, bradicardia fetal y las desaceleraciones fetales son resultado de la anestesia regional con levobupivacaína para alivio del dolor en obstetricia. Los anestésicos locales producen vasodilatación bloqueando los nervios simpáticos. La administración de líquidos intravenosos, la elevación de las piernas de las pacientes y la posición sobre el lado izquierdo uterino ayudará a prevenir la disminución de la presión arterial. El ritmo cardíaco fetal debe también ser monitoreado continuamente y la monitorización fetal electrónica es altamente recomendable.

La solución de 7,5 mg/mL no se recomienda para el uso obstétrico debido a su alto riesgo de acontecimientos cardiotóxicos basado en experiencia con bupivacaína. No hay experiencia de levobupivacaína 7,5 mg/mL en cirugía obstétrica.

Lactancia: Algunas drogas anestésicas locales se excretan en la leche materna y se debe tener precaución cuando la levobupivacaína se administra a una mujer que amamanta. La excreción de la levobupivacaína o de sus metabolitos en la leche humana no se ha estudiado. Los estudios en ratas demostraron que cantidades pequeñas de levobupivacaína se pueden detectar en las crías después de la administración de levobupivacaína a las madres (ver Precauciones).

ADVERTENCIAS: En la ejecución del bloqueo con levobupivacaína, es posible la inyección involuntaria intravenosa y puede dar lugar a paro cardíaco. A pesar de la detección rápida y el tratamiento apropiado, se puede requerir resucitación prolongada. La resucitabilidad relativa a bupivacaína se desconoce en este momento y no se ha estudiado. Como con todos los anestésicos locales del tipo amida, la levobupivacaína se debe administrar en dosis incrementales. Puesto que la levobupivacaína no se debe inyectar rápidamente en grandes dosis, no se recomienda para situaciones de emergencia, donde es necesario un inicio rápido de la anestesia quirúrgica.

Históricamente, se ha reportado que las pacientes embarazadas tienen alto riesgo para arritmia cardíaca, paro cardíaco/circulatorio y muerte cuando la bupivacaína fue inadvertidamente inyectada rápidamente intravenosa. Para la cesárea, soluciones de levobupivacaína de 5 mg/mL (0,5%) se recomiendan en dosis hasta 150 mg.

Los anestésicos locales deben ser administrados solamente por especialistas que estén capacitados en el diagnóstico y manejo de la toxicidad relacionada con la droga y de otras emergencias agudas que pueden presentarse en la administración del bloqueo. Se debe asegurar la disponibilidad inmediata de oxígeno, de drogas de rescate, de equipo de resucitación cardiopulmonar, y de los recursos de personal requeridos para el manejo apropiado de reacciones tóxicas y de emergencias relacionadas (ver Precauciones y Reacciones adversas).

El retraso en el manejo apropiado de la toxicidad relacionada con la droga, baja ventilación de cualquier causa, y/o sensibilidad alterada puede conducir al desarrollo de acidosis, paro cardíaco, y posiblemente a la muerte.

Es esencial la aspiración de la sangre o el líquido cerebroespinal (cuando sea aplicable) hecha antes de inyectar cualquier anestésico local, antes de la dosis original y de todas las dosis subsecuentes, evitar la inyección intravascular o intratecal. Sin embargo, una aspiración negativa no asegura contra la inyección intravascular o intratecal. La levobupivacaína se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciben otros anestésicos o agentes locales relacionados estructuralmente con los anestésicos locales del tipo amida, puesto que los efectos tóxicos de estas drogas son aditivas.

Al contemplar un bloqueo periférico del nervio, donde son necesarios grandes volúmenes de anestésico local, se debe tener precaución al usar las concentraciones más altas de mg/mL de levobupivacaína. Estudios en animales demuestran toxicidad del CNS y cardíaca que se relacionan con la dosis, así, volúmenes iguales de una concentración más alta será más probable de producir toxicidad cardíaca.

PRECAUCIONES: El uso seguro y eficaz de anestésicos locales depende de la dosificación apropiada, de la técnica correcta, de precauciones adecuadas, y de la preparación para las emergencias.

El equipo de Resucitación, oxígeno, y drogas de reanimación deben estar disponibles para uso inmediato (ver Advertencias y Reacciones adversas). Se debe utilizar la dosis más baja que da lugar a anestesia eficaz para evitar alto nivel plasmático o dermatomal y efectos adversos serios. Las inyecciones se deben hacer lenta y gradualmente incrementadas, con aspiraciones frecuentes antes y durante la inyección para evitar la inyección intravascular. Cuando se utiliza la técnica de catéter continuo, las aspiraciones con la jeringa deben realizarse también antes y durante cada inyección adicional. Durante la administración de la anestesia epidural, se recomienda una dosis de prueba con un anestésico local de inicio rápido, éste se administra inicialmente y el paciente debe estar monitoreado por la toxicidad del sistema nervioso central y cardiovascular, así como para signos de administración involuntaria intratecal antes de proceder. Cuando las condiciones clínicas lo permiten, se debe considerar el uso de soluciones anestésicas locales que contienen epinefrina para la dosis de prueba porque los cambios circulatorios compatibles con epinefrina pueden también servir como señal de peligro de una inyección intravascular involuntaria. Una inyección intravascular sigue siendo posible incluso si las aspiraciones para la sangre son negativas.

Las reacciones adversas sistémicas que siguen a la sobredosis o a la inyección intravascular accidental reportadas con los agentes anestésicos locales de larga acción implican efectos en el CNS y cardiovasculares.

La inyección de dosis repetidas de anestésicos locales pueden causar aumentos significativos en los niveles plasmáticos con cada una de ellas debido a la lenta acumulación de la droga o de sus metabolitos o a la lenta degradación metabólica. La tolerancia a los niveles elevados de la sangre varía con la condición física del paciente. Los anestésicos locales se deben también utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia, o función cardiovascular deteriorada, especialmente bloqueo cardíaco.

Se debe realizar un monitoreo cuidadoso y constante de los signos vitales cardiovasculares y respiratorios (ventilación adecuada) y del estado de conciencia de los pacientes después de cada inyección anestésica local. El médico debe tener en cuenta que la inquietud, ansiedad, habla incoherente, mareo, entumecimiento y hormigueo de la boca y los labios, gusto metálico, zumbido, vértigo, visión borrosa, temblores, espasmo muscular, depresión, o somnolencia pueden ser muestras tempranas de toxicidad del sistema nervioso central.

Los anestésicos locales del tipo amida, tales como la levobupivacaína, son metabolizados por el hígado, por lo tanto, estas drogas, especialmente en dosis repetidas, se deben utilizar cautelosamente en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con enfermedad hepática severa, debido a su inhabilidad de metabolizar los anestésicos locales normalmente, están en un mayor riesgo de desarrollar concentraciones plasmáticas tóxicas. Los anestésicos locales se deben también utilizar con precaución en pacientes con disfunción cardiovascular ya que tienen menos capacidad para compensar los cambios funcionales asociados con la prolongación de la conducción A-V causada por estas drogas.

Muchas drogas usadas durante la conducción de la anestesia se consideran agentes desencadenantes de la hipertermia maligna. Los anestésicos locales del tipo amida no se ha informado que desencadenen esta reacción.

Anestesia epidural: Durante la anestesia epidural, la levobupivacaína se debe administrar con incremento de volúmenes de tres a cinco mililitros (3 a 5 mL), con suficiente tiempo entre las dosis para detectar manifestaciones tóxicas de inyección intravascular o intratecal accidental. Se deben también realizar aspiraciones con la jeringa antes y durante cada inyección adicional en técnicas de catéter continuo. Una inyección intravascular sigue siendo posible incluso si las aspiraciones son negativas. Durante la administración de la anestesia epidural, se recomienda la administración inicial de una dosis de prueba y controlar los efectos antes de que se administre la dosis completa.

Se recomienda una dosis de prueba de un anestésico amida de corta duración, como tres mL (3 mL) de lidocaína, para detectar la administración intratecal accidental. Esta se manifestará dentro de algunos minutos con muestras de bloqueo subaracnoideo (e.j. disminución de la sensibilidad en nalgas, paresia de las piernas o, en el paciente sedado, ausencia del reflejo rotuliano). La inyección intratecal accidental de anestésicos locales puede conducir a la anestesia espinal muy alta, posible apnea, hipotensión severa y pérdida de conciencia .

Una inyección intravascular o intratecal es posible, incluso si los resultados de la dosis de prueba son negativos. La dosis de prueba en sí misma puede producir una reacción tóxica sistémica, un bloqueo subaracnoideo extenso, o efectos cardiovasculares.

Uso en área de cabeza y cuello: Los anestésicos locales en dosis pequeñas inyectados en áreas de cabeza y cuello pueden producir reacciones adversas similares a la toxicidad sistémica observada con las inyecciones intravasculares accidentales de grandes dosis. La administración de la inyección requiere extremo cuidado. Se ha reportado confusión, convulsiones, depresión respiratoria, y/o paro respiratorio y estímulo o depresión cardiovascular. Estas reacciones pueden ser debidas a la inyección intraarterial del anestésico local con flujo retrógrado a la circulación cerebral. Los pacientes que reciben estos bloqueos deben tener constantemente monitorización respiratoria y circulatoria. Deben estar inmediatamente disponibles el equipo y el personal de reanimación para tratar las reacciones adversas. Las dosis recomendadas no deben ser excedidas (ver Dosificación y administración).

Información para el paciente: Cuando se juzgue conveniente, los pacientes deben ser informados por adelantado de que pueden experimentar la pérdida temporal de la sensación y actividad motora en la zona anestesiada del cuerpo después de la administración correcta de la anestesia regional. También, cuando se juzgue conveniente, el médico deberá comunicar cualquier otra información incluyendo reacciones adversas del prospecto de levobupivacaína.

Geriatría: Del número total de sujetos en estudios clínicos de levobupivacaína, 16% eran de 65 años o más, mientras que el 8% eran de 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. La otra experiencia clínica divulgada no ha identificado diferencias entre los pacientes mayores y los más jóvenes, pero la mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser eliminada.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La inyección rápida de un volumen grande de solución anestésica local debe ser evitada y las dosis fraccionadas (incremental) se deben utilizar siempre. Se debe administrar la menor dosis y concentración requerida para producir el resultado deseado. La dosis de cualquier anestésico local difiere con el procedimiento anestésico, el área que se anestesiará, la vascularidad de los tejidos, el número de segmentos neuronales que se bloquearán, la intensidad del bloqueo, el grado de relajación requerida del músculo, la duración deseada de la anestesia, tolerancia individual, y de la condición física del paciente. Requieren atención especial los pacientes en condiciones generales deterioradas debido al envejecimiento o a otros factores de compromiso, tales como función cardiovascular deteriorada, enfermedad avanzada del hígado, o disfunción renal severa.

Para reducir el riesgo de reacciones adversas potencialmente serias, se debe procurar optimizar la condición del paciente antes de que se realicen los principales bloqueos, y por consiguiente se debe ajustar la dosificación. Utilice una dosis adecuada de prueba (3 a 5 mL) de una solución anestésica local de corta acción que contenga epinefrina antes de la inducción del bloqueo completo del nervio. Esta dosis de prueba se debe repetir si se mueve al paciente por si se ha desplazado el catéter epidural. Se recomienda que se permita un tiempo adecuado para el inicio de la anestesia después de la administración de cada dosis de prueba.

Agentes desinfectantes que contengan metales pesados, que causan liberación de iones (mercurio, zinc, cobre, etc.) no se deben utilizar para la desinfección de la piel o de la membrana mucosa, ya que han sido relacionados con incidentes de hinchazón y edema.

Cuando se desea la desinfección química de la superficie del envase, se recomienda alcohol isopropilo (91%) o alcohol etílico (70%). Se recomienda que la desinfección química se logre limpiando la ampolla a fondo con el algodón o gasa que se han humedecido con el alcohol recomendado, antes del uso.

Estos productos se planean para uso único y no contienen preservantes; cualquier solución remanente de un envase abierto debe ser desechada.

Para procedimientos y técnicas específicos, refiérase a los libros contemporáneos estándares.

Compatibilidad de levobupivacaína y mezclas: La levobupivacaína puede no ser compatible con soluciones alcalinas que tengan un pH mayor de 8.5. Los estudios han mostrado que la levobupivacaína es compatible con inyección de cloruro de sodio al 0,9% USP y con soluciones salinas que contengan morfina, fentanilo, y clonidina. Estudios de compatibilidad con otros productos parenterales no se han estudiado.

Estabilidad de la dilución: La levobupivacaína diluida de 0.625 a 2.5 mg de levobupivacaína por mL en 0,9% de cloruro de sodio para inyección, es física y químicamente estable cuando se almacenó en bolsas de PVC (cloruro de polivinilo) a temperatura ambiente hasta por 24 horas. Se debe utilizar técnica aséptica para preparar los productos diluidos. Las mezclas de levobupivacaína se deben preparar para uso de un paciente solamente y utilizar en el plazo de 24 horas de la preparación. La porción no usada de levobupivacaína diluida se debe desechar después de cada uso.

Nota: Los productos parenterales se deben examinar visualmente por material particulado y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Las soluciones que no son claras y descoloridas no deben ser utilizadas.

Vida útil:

• Vida útil después de la primera abertura: El producto se debe utilizar inmediatamente.

• Vida útil después de dilución: Estabilidad química y física en uso se ha demostrado por siete días en 20 a 22 °C. Estabilidad química y física en uso con clonidina, morfina, o fentanilo se ha demostrado por 40 horas en 20 a 22 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no es utilizado inmediatamente, los tiempos de almacenaje y las condiciones previas de uso son de responsabilidad del usuario y normalmente no serían más de 24 horas en 2 a 8 °C, a menos que la reconstitución/dilución haya ocurrido en condiciones asépticas controladas y validadas.

Dosis recomendadas

Las dosis en la tabla son aquellas consideradas necesarias para producir un bloqueo adecuado y se deben mirar como pautas para el uso. ocurren variaciones individuales en el inicio y la duración.

Dosis epidural de hasta 375 mg tiene que ser administrada gradualmente a los pacientes durante un procedimiento quirúrgico.

La dosis máxima en 24 horas para el bloqueo intraoperatorio y el manejo postoperatorio del dolor fue de 695 mg.

La dosis máxima administrada como infusión epidural postoperatoria en 24 horas fue de 570 mg.

La dosis máxima administrada a los pacientes en una sola inyección fraccionada para bloqueo del plexo braquial fue de 300 mg.

Para la cesárea, la dosis máxima recomendada es 150 mg.

En niños, la dosis máxima recomendada para infiltración analgésica (bloqueo ilioinguinal, iliohipogástrico) es 1,25 mg/kg/lado.

CÓMO SE PRESENTA

CHIROCAÍNA Solución inyectable (levobupivacaína) 5,0 mg en cada mL: Tamaño10 mL Ampolla plástica no reutilizable.

CHIROCAÍNA Solución inyectable (levobupivacaína) 7,5 mg en cada mL: Tamaño 10 mL Ampolla plástica no reutilizable.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com

SOBREDOSIFICACIÓN: Las emergencias agudas por anestésicos locales se relacionan generalmente con los altos niveles plasmáticos o los altos niveles dermatomales (médula alta) encontrados durante el uso terapéutico de anestésicos locales o a la inyección intratecal o intravascular involuntaria de la solución anestésica local (ver Reacciones adversas, Advertencias y Precauciones). Hubo un caso de sospecha de inyección intravascular accidental que ocurrió durante el programa de estudio clínico. Este paciente recibió 19 mL de levobupivacaína al 0,75% (142,5 mg) y experimentó excitación del CNS que fue tratada con tiopental. No se observó ningún cambio cardíaco anormal y recuperaron al paciente sin secuelas.

Manejo de las emergencias por anestésicos locales

La primera consideración es la prevención, que se logra mejor por la inyección de levobupivacaína en incrementos graduales, monitoreo cuidadoso y constante de los signos vitales cardiovasculares y respiratorios y del estado de conciencia de los pacientes después de cada inyección de anestésico local y durante la infusión continua. En la primera muestra del cambio, se debe administrar oxígeno, y otras medidas según lo autorizado.

DESCRIPCIÓN: La levobupivacaína para inyección contiene un sólo enantiómero de clorhidrato de bupivacaína que químicamente se describe como (S)-1-butil-2-piperidilformo-2, el clorhidrato 6`-xilidide y se relaciona químicamente y farmacológicamente con la clase de amino amidas de los anestésicos locales.

En el clorhidrato de levobupivacaína, el S-enantiómero de bupivacaína, es un polvo cristalino blanco con una fórmula molecular de C18H28N2O•HCl, un peso molecular de 324,9.

La solubilidad del clorhidrato de levobupivacaína en agua es de cerca de 100 mg por mL en 20 °C, el coeficiente de partición (alcohol oleil/agua) es 1624 y el pKa es 8,09. El pKa del clorhidrato de levobupivacaína es igual que el del clorhidrato de bupivacaína y el coeficiente de partición es muy similar al del clorhidrato de bupivacaína (1565).

Levobupivacaína es una solución incolora estéril, no-pirógena, (pH 4,0-6,5) que contiene clorhidrato de levobupivacaína equivalente a 5,0 mg/mL, 7,5mg/mL de levobupivacaína, cloruro de sodio para isotonicidad, y agua para inyección. El hidróxido de sodio y/o el ácido clorhídrico puede ser agregado para ajustar pH. La levobupivacaína está preservada libre y está disponible en ampollas de 10 mL para una dosis.

ALMACENAJE: El almacenaje de la levobupivacaína es a 15 a 30 °C (59 a 86 °F).