COMPOSICIÓN

Cada ml de SOLUCIÓN OFTÁLMICA ESTÉRIL contiene: Tartrato de brimonidina 0,2% y timolol 0,5% (como maleato), cloruro de benzalconio 0,005% como preservante, excipientes c.s.

INDICACIONES: COMBIGAN está indicado en la reducción de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma crónico de ángulo abierto o hipertensión ocular que no responden satisfactoriamente a monoterapia de reducción de pio o cuando el uso de combigan es considerado apropiado.

CONTRAINDICACIONES: COMBIGAN está contraindicado en pacientes con asma bronquial, historia de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa, bradicardia sinusal, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca evidente, shock cardiogénico, pacientes que estén recibiendo terapia con inhibidores de monoaminooxidasa (mao) o en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento, en neonatos, pacientes en tratamiento con antidepresivos que afectan la transmisión noradrenérgica (por ej.antidepresores tricíclicos y mianserina).

REACCIONES ADVERSAS: las reacciones adversas que se han descrito con mayor frecuencia son hiperemia conjuntival (alrededor del 15% de los pacientes) y sensación de ardor en el ojo (alrededor del 11% de los pacientes). la mayoría de estos casos fueron leves.

Reacciones adversas adicionales que se han visto con uno de los componentes y que pueden también potencialmente producirse con COMBIGAN.

Brimonidina:

• Trastornos oculares: iritis, miosis.

• Trastornos psiquiátricos: insomnio

• Trastornos cardíacos: arritmias (incluidas bradicardia y taquicardia).

• Trastornos vasculares: hipotensión.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: síntomas respiratorios superiores, disnea.

• Trastornos gastrointestinales: síntomas gastrointestinales.

• Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: reacciones alérgicas sistémicas.

Timolol:

• Trastornos oculares: disminución de la sensibilidad corneal, diplopia, ptosis, desprendimiento coroidal (después de cirugía de filtración), cambios refractivos, (en algunos casos, debido a la retirada de terapia miótica).

• Trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, disminución de la líbido.

• Trastornos del sistema nervioso: pérdida de la memoria, aumento de los signos y síntomas de miastenia grave, parestesia, isquemia cerebral.

• Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus.

• Trastornos cardíacos: bloqueo cardíaco, paro cardíaco, arritmias, bradicardia.

• Trastornos vasculares: hipotensión, accidente cerebro vascular, claudicación, fenómeno de raynaud, manos y pies fríos.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: broncoespasmo, (predominantemente en pacientes con enfermedad bronco espástica preexistente), disnea, tos, fallos respiratorios.

• Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsia.

• Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbaciones de psoriasis.

• Trastornos músculos esqueléticos, del tejido conectivo y óseo: lupus eritomatoso sistémico.

• Trastornos renales y urinarios: enfermedad de peyronie.

• Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: edema, dolor pectoral.

ADVERTENCIAS: Si ocurren signos de reacciones serias de hipersensibilidad, el tratamiento debe ser interrumpido.

Como con cualquier otro medicamento oftálmico aplicado tópicamente, las sustancias presentes en esta asociación pueden ser absorbidas a nivel sistémico.

Las mismas reacciones adversas encontradas con la administración sistémica de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden ocurrir con la administración tópica. Por ejemplo, reacciones respiratorias severas, incluyendo deceso debido a bronco espasmo en pacientes con asma bronquial y rara vez deceso asociado a insuficiencia cardiaca, han sido reportadas después de la administración sistémica u oftálmica del timolol.

Cardiacas

• Insuficiencia cardiaca: debido a la presencia de timolol en la fórmula, la insuficiencia cardiaca debe ser controlada adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con combigan. en pacientes con historia de enfermedad cardiaca grave, deben investigarse signos de insuficiencia cardiaca y verificar la frecuencia del pulso.

• Se debe tener precaución al tratar pacientes con enfermedades cardiovasculares y pulmonares severas.

Páncreas

• Diabetes mellitus: los agentes bloqueadores beta adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes sujetos a hipoglicemias espontáneas o en pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil) que estén recibiendo insulina o agentes hipoglicemiantes orales. los agentes bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglicemia aguda.

• oculares

• Glaucoma de ángulo cerrado: combigan no debe ser usado aisladamente en el tratamiento de glaucoma de ángulo cerrado.

PRECAUCIONES

Generales: los pacientes tratados con medicamentos reductores de la presión intraocular (pio) deben ser rutinariamente controlados respecto a la pio.

COMBIGAN debe ser usado con precaución en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, fenómeno de raynaud, hipotensión ortostática o tromboangiítis obliterante.

Hubo informes de queratitis bacteriana asociada con el uso de envases de dosis múltiples de productos oftálmicos de uso tópico. esos envases fueron contaminados inadvertidamente por los pacientes, que, en la mayoría de los casos presentaban una enfermedad a la córnea concomitante o ruptura de la superficie epitelial ocular.

Hipersensibilidad: Debido a la presencia de tartrato de brimonidina en la fórmula, combigan debe ser usado con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros agonistas alfa-adrenoreceptores.

Durante el tratamiento con beta bloqueadores, los pacientes con antecedentes de atopía o una historia de reacción anafiláctica severa a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la estimulación accidental, diagnóstica o terapéutica con tales alergenos. Dichos pacientes pueden no responder a dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas ya que el timolol puede disminuir el efecto beta agonista de la epinefrina. en tales casos se deben considerar alternativas a la epinefrina.

Uso de lentes de contacto: COMBIGAN contiene cloruro de benzalconio como preservante, que puede ser absorbido por las lentes de contacto blandas. por lo tanto, combigan no debe ser administrado mientras se usen estos lentes. los lentes deben ser retirados antes de la aplicación del colirio y no deben ser vueltos a colocar antes de 15 minutos luego de la administración.

Desprendimiento coroidal: Se ha reportado casos de desprendimiento coroidal luego de procedimiento de filtración con la administración de tratamiento supresor de producción de humor acuoso (por ej. timolol, acetazolamida). El tratamiento de los ojos con separación coroidal crónica o recurrente debe incluir la interrupción de todas las formas de tratamiento supresor de producción de humor acuoso y el tratamiento intensivo de la inflamación endógena.

Cirugía mayor: la necesidad o deseo de suspender los agentes bloqueadores beta adrenérgicos antes de una cirugía mayor es controversial. si es necesario, durante la cirugía, los efectos de los agentes bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos pueden ser revertidos por la administración de dosis suficientes de agonistas adrenérgicos.

Tiroides:

• tirotoxicosis: los agentes bloqueadores beta adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos de hipertiroidismo (por ej. taquicardia). los pacientes con sospecha de desarrollar tirotoxicosis deben ser tratados cuidadosamente para evitar una suspensión repentina de los agentes bloqueadores beta adrenérgicos que pueden precipitar una crisis tiroídea.

el timolol usado con anestésicos, puede atenuar la taquicardia refleja y aumentar el riesgo de hipotensión. debe informarse al anestesista de que el paciente está en tratamiento con Combigan.

Músculo- esqueléticas:

• debilidad muscular: Se ha reportado que el bloqueo beta adrenérgico aumenta la debilidad muscular compatible con ciertos síntomas miasténicos (por ej. diplopia, ptosis y debilidad general). Raramente se ha informado que timolol aumente la debilidad muscular en algunos pacientes con miastenia grave o síntomas miasténicos.

Cerebrovasculares: insuficiencia vascular cerebral: debido a los potenciales efectos de los agentes beta bloqueadores en la presión sanguínea y el pulso, estos agentes deben ser usados con precaución en pacientes con insuficiencia cerebrovascular. Si se desarrollan signos o síntomas que sugieran un flujo de sangre cerebral reducido luego del inicio del tratamiento con combigan, se debe considerar una terapia alternativa.

Deterioro hepático y renal: COMBIGAN no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático o renal. Se recomienda precaución al tratar estos pacientes.

Carcinogénesis y mutagénesis: Estudios experimentales de hasta 2 años mostraron que no se observaron efectos carcinogénicos con tartrato de brimonidina.

En un estudio de 2 años con maleato de timolol administrado por vía oral en ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo de feocromocitomas adrenales en ratas machos que recibieron 300 mg/kg/día (aproximadamente 25.000 veces mayor que la exposición sistémica diaria recomendada en humanos).

El tartrato de brimonidina y maleato de timolol no fueron mutagénicos o clastogénicos en una serie de estudios in vitro e in vivo.

Embarazo: no existen estudios adecuados y bien controlados de combigan en mujeres embarazadas. debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predicativos de la respuesta humana, combigan debe ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: timolol ha sido detectado en la leche humana luego de la administración oral y oftálmica. no se conoce si la brimonidina es excretada en la leche humana, aunque en estudios en animales, se ha observado que brimonidina es excretada en la leche. Debido a las potenciales reacciones adversas serias del timolol o tartrato de brimonidina en lactantes, se deberá evaluar la posibilidad de suspender el tratamiento o amamantamiento, considerando la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: el uso de combigan en pacientes pediátricos actualmente no es recomendado. se ha reportado varias reacciones adversas serias en relación con la administración de solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0,2% en niños entre 28 días a 3 meses la seguridad y eficacia en niños y adolescentes no ha sido demostrada.

Uso geriátrico: no se han observado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

Operación de maquinarias y manejo de automóviles: COMBIGAN, como otros medicamentos similares puede potencialmente causar fatiga y/o somnolencia en algunos pacientes. Pacientes que vayan a ejercer actividades de riesgo, como manejar automóviles u operar maquinarias, deben ser informados respecto a la posibilidad de una disminución en la alerta mental durante el tratamiento.

Interacciones con otros medicamentos: antihipertensivos/glucósidos cardiacos: debido a la brimonidina, COMBIGAN puede reducir el pulso y la presión arterial, se aconseja tener precaución al utilizar medicamentos concomitantes tales como antihipertensivos y/o glucósidos cardiacos.

Agentes bloqueadores beta adrenérgicos: los pacientes que están recibiendo un agente bloqueador beta adrenérgico oralmente y COMBIGAN deben ser observados por potenciales efectos aditivos de bloqueo beta adrenérgico, tanto sistémicos como en la presión intraocular. No se recomienda el uso concomitante de dos agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

Antagonistas del calcio o medicamentos depletores de catecolaminas: se recomienda una cuidadosa observación del paciente al administrar maleato de timolol en pacientes que están recibiendo medicamentos bloqueadores del canal del calcio orales u intravenosos o medicamentos depletores de catecolamina, tales como reserpina o agentes bloqueadores beta adrenérgicos. Existe la posibilidad de efectos aditivos y la producción de hipotensión, disturbios en la conducción atrioventricular, insuficiencia ventricular izquierda y/o bradicardia marcada.

Depresores del SNC: aunque no se han realizado estudios específicos sobre la interacción con combigan, se debe considerar la posibilidad de un efecto aditivo o potenciador con depresores del snc (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes o anestésicos).

Epinefrina: ocasionalmente se ha reportado que puede ocurrir midriasis resultante del uso concomitante de timolol y epinefrina.

Quinidina: se ha reportado el bloqueo beta adrenérgico potenciado (p. ej., frecuencia cardiaca disminuida) durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol, probablemente debido a que la quinidina inhibe el metabolismo del timolol a través de las enzima del citocromo p-450, cyp2d6.

clonidina: los agentes bloqueadores beta adrenérgicos pueden exacerbar una hipertensión de rebote que puede seguir a la suspensión de clonidina. no hay reportes de exacerbación de hipertensión de rebote con maleato de timolol oftálmico.

Antidepresivos tricíclicos: se ha reportado que los antidepresivos tricíclicos han disminuido el efecto hipotensor de la clonidina sistémica. no se sabe si el uso concomitante de estos agentes con combigan en humanos pueda conducir a interferencia con el efecto reductor de la pio.

No hay datos disponibles sobre el nivel de catecolaminas circulantes después de la administración de combigan. sin embargo, se aconseja tener precaución en pacientes que estén tomando antidepresivos tricíclicos que pueden o no pueden afectar el metabolismo y la recaptación de aminas circulantes.

Se debe tener precaución al utilizar concomitantemente con productos de contraste iodados o con lidocaína administrada por vía intravenosa.

la cimetidina, la hidralazina y el alcohol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de timolol.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es una gota de combigan en el(los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día, con un intervalo aproximado de 12 horas entre las dosis.

Si más de un producto oftálmico de uso tópico se está usando, los diferentes productos deben ser instilados al menos con una diferencia de 10 minutos.

Venta bajo receta médica.

SOBREDOSIS: No se dispone de datos de sobredosis con COMBIGAN.

Brimonidina: en casos en que se ha usado brimonidina como parte del tratamiento médico del glaucoma congénito, se han descrito síntomas de sobredosis con brimonidina, como hipotensión, bradicardia, hipotermia y apnea, en algunos neonatos que estaban recibiendo brimonidina.

Se ha descrito que las sobredosis orales de otros alfa-2-agonistas causan síntomas como hipotensión, astenia, vómitos, letargo, sedación, bradicardia, arritmias, miosis, apnea, hipotonía, hipotermia, depresión respiratoria y ataques.

Timolol: los síntomas de sobredosis sistémicas con timolol son: bradicardia, hipotensión, bronco espasmo, cefalea, mareos y paro cardíaco. un estudio de pacientes mostró que timolol no se dializa fácilmente.

Si se produce sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

PRESENTACIÓN: Frasco gotario plástico de 5 o 10 ml.

ALLERGAN LABORATORIOS LTDA.

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