COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Rosuvastatina (como sal cálcica) 10 ó 20 mg. Excipientes.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Las concentraciones máximas de Rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 20%.

Distribución: La Rosuvastatina pasa extensamente al hígado, que es el sitio primario de la síntesis del colesterol y del aclaramiento de LDL-C. El volumen de distribución es aproximadamente 134 L. Aproximadamente un 90% de la Rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúminas.

Metabolismo: Solamente una cantidad limitada, aproximadamente un 10% de Rosuvastatina es metabolizada, principalmente al metabolito N-desmetil y al metabolito lactónico. El metabolito N-desmetil es aproximadamente un 50% menos activo que la Rosuvastatina. La forma lactónica se considera clínicamente inactiva. Más de un 90% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es ejercida por la Rosuvastatina.

Eliminación: Aproximadamente un 90% de la Rosuvastatina es eliminada como tal, por las heces, la cantidad restante por la orina. No se presentaron efectos clínicamente relevantes atribuibles a la edad o al sexo sobre la farmacocinética de la Rosuvastatina. En personas con grados variables de insuficiencia renal, o de enfermedad renal leve a moderada, no se observaron influencias sobre la concentración plasmática de Rosuvastatina. En personas con insuficiencia renal severa (Aclaramiento de Creatinina mayor de 30 mL/min) la concentración plasmática aumentó tres veces, comparada con la observada en voluntarios sanos En un estudio en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática no se observaron evidencias de una excesiva concentración plasmática de Rosuvastatina con excepción de dos que presentaban el grado más severo insuficiencia hepática (Puntajes de Child-Pugh de 8 y 9). En estos sujetos el nivel de Rosuvastatina fue 2 veces mayor, comparado con sujetos con puntajes menores de Child-Pugh. Indicaciones La Rosuvastatina está indicada como coadyuvante de la dieta, cuando la respuesta clínica a ésta y al ejercicio es insatisfactoria, en: Hipercolesterolemia (tipo lia, con inclusión de hipercolesterolemia heterocigota familiar). Dislipidemia mixta (tipo Ilb) La Rosuvastatina también está indicada en hipercolesterolemia familar homozigota, sola o como coadyuvante de la dieta o de otros tratamientos de reducción de lípidos, a modo e ejemplo, la aféresis de LDL.

FARMACOLOGÍA: La Rosuvastatina es un selectivo inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril Coenzima A(HMG-CoA) reductasa, enzima limitante de la velocidad de conversión de la HMG-CoA a mevalonato, precursor del colesterol. El sitio primario de acción de la Rosuvastatina es el hígado, en orden a disminuir la producción hepática de colesterol. La Rosuvastatina aumenta el número de receptores hepáticos de la LDL en la superficie celular, con el consecuente aumento de la recaptación y catabolismo de la LDL, e inhibe la síntesis hepática de la VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL. La Rosuvastatina reduce el colesterol LDL elevado, el colesterol total, y los triglicéridos, en tanto que aumenta el colesterol HDL. La Rosuvastatina también disminuye la Apolipoproteína B (Apo B), la nonHDL-C, la nonVLDL-C, la VLDL-TG, y aumenta la ApoA-I. La Rosuvastatina también disminuye la LDL-C/HDL-C, la C/HDL-C total y no HDL-C/HDL-C y la relación ApoB/Apo/A-I.

CONTRAINDICACIONES: La Rosuvastatina está contraindicada en: Hipersensibilidad al fármaco. Enfermedad hepática activa con inclusión de un aumento persistente no explicado de las transaminasas séricas, y cualquier aumento de transaminasas más de tres veces mayor que el límite normal superior. Miopatías. En pacientes que reciben Ciclosporina. Durante el embarazo y la lactancia y en mujeres de edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas observadas con Rosuvastatina son generalmente leves y transitorias. En estudios clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con Rosuvastatina tuvieron que discontinuar el tratamiento debido a reacciones adversas. Las frecuencias de reacciones adversas están clasificadas de acuerdo a los siguientes rangos: Comunes (>1/100, <1/10); Raros (>1/10.000, <1/10) Afecciones del Sistema Nervioso Comunes: Cefalea, mareo. Trastornos de piel y tejidos. Subcutáneos No común: prurito, rash y urticaria. Afecciones del Sistema Gastrointestinal Comunes: Constipación, náusea, dolor abdominal. Afecciones músculo esqueléticas, del tejido conectivo y del Sistema Oseo Comunes: Mialgia. Raro: Miopatía y rabdomiólisis. Afecciones generales. Comunes: Astenia. Afecciones del sistema inmune: Raros: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas tiende a aumentar con el aumento de la dosis. Efectos sobre la musculatura esquelética. Rara vez se ha informado de rabdomiólisis en sujetos que recibieron 80 mg de Rosuvastatina, en estudios clínicos investigacionales, los que ocasionalmente estaban asociados a un deficiencia de la función renal. Todos los casos mejoraron luego de la interrupción del tratamiento. Efectos sobre exámenes clínicos de laboratorio. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, relacionado con la dosis, se observó un aumento de las transaminasas y de CK(creatinquinasa) en un pequeño número de pacientes tratados con Rosuvastatina. En la mayoría de los casos los efectos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Se ha observado proteinuria, mayoritariamente de origen tubular, detectada mediante test con "tira reactiva" ("dipstick"). Las variaciones de la cantidad de proteina en la orina desde nada o traza hasta ++, o mayor, en algún momento durante el tratamiento con dosis de 10 y 20 mg, fueron menores al 1%, y aproximadamente un 3% con dosis de 40 mg. Con dosis de 20 mg se observó una menor variación desde nada o traza hasta +. En la mayor parte de los casos la proteinuria disminuye o desaparece espontáneamente durante la continuación del tratamiento, no siendo predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva.

INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS: Antagonistas de Vitamina K: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la titulación progresiva de la dosis en pacientes tratados simultáneamente con antagonistas de Vitamina K (ej. Warfarin), puede dar lugar a un incremento del INR (International Normalized Ratio). La discontinuación o una titulación dirigida a disminuir la dosis pueden dar lugar a una disminución del INR. En tales casos debe monitorearse el INR. Gemfibrozilo: El uso simultáneo de Rosuvastatina y Gemfibrozilo produjo un aumento dos veces mayor del Cmax y del AUC de Rosuvastatina. Ciclosporina: Durante el uso simultáneo de Rosuvastatina y Ciclosporina, los niveles plasmáticos de Rosuvastatina fueron 7 veces mayor en promedio que las observados voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de Ciclosporina no variaron. Antiácidos: La administración simultánea de Rosuvastatina y suspensiones antiácidas que contienen hidróxidos de aluminio y de magnesio dan lugar a una disminución de aproximadamente 50% de las concentraciones plasmáticas de Rosuvastatina. Este efecto se disminuye administrando el antiácido 2 horas después de la Rosuvastatina. Enzimas del sistema Citocromo P 450: Los resultados obtenidos en estudios in vitro e in vivo, señalan que la Rosuvastatina no es un inhibidor ni un inductor de isoenzimas P 450. Adicionalmente, la Rosuvastatina se presenta como un substrato pobre para dichas isoenzimas. No se han observado interacciones entre Rosuvastatina y Fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y de CYP3A4), ni con Ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Eritromicina: El uso simultáneo de Rosuvastatina y Eritromicina dio lugar a una disminución del 20% del AUC(0-t) y a una disminución del 30% del Cmax de Rosuvastatina. Esta interacción puede deberse a un aumento de motilidad intestinal, causado por la Eritromicina. Anticonceptivos orales: El uso simultáneo de Rosuvastatina y un anticonceptivo oral produjo un aumento de un 25% del AUC de Etinilestradiol y de un 34% del AUC de Norgestrel.

Otros medicamentos: No se presentaron interacciones relevantes con Digoxina, Fenofibrato, agentes antihipertensivos, agentes antidiabéticos y terapias de reemplazo hormonal.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades excesivas de alcohol y/o tienen un historial de enfermedad hepática. -Se recomienda realizar los exámenes de la función hepática antes de iniciar el tratamiento, y tres meses después de iniciado. -Si el nivel de transaminasas sube por encima de tres veces el límite normal superior debe reducirse la dosis y, en caso necesario, discontinuar el tratamiento. -Al igual que con otros inhibidores de la HMG.CoA reductasa, se ha informado de efectos sobre el músculo-esquelético, por ejemplo mialgias y miopatías. Los pacientes deben informar de inmediato al médico si aparecen dolores musculares sin explicación aparente,o debilidad muscular, especialmente si se acompañan de malestar o fiebre, en cuyo caso deben medirse los niveles de creatinquinasa (CK) en dichos pacientes. Si los niveles de CK están marcadamente elevados(>10xULN) o, cuando por razones clínicas se diagnostica o se sospecha una miopatía, debe discontinuarse el tratamiento con Rosuvastatina. En el pequeño grupo de pacientes tratados con Rosuvastatina y simultáneamente con otro tratamiento no se apreciaron efectos músculo-esqueléticos. Se ha observado un aumento en la incidencia de miositis y miopatías en pacientes que reciben simultáneamente otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico con inclusión del gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, fungicidas heterocíclicos nitrogenados de cinco puntas, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos. La Rosuvastatina no debe usarse en pacientes que presentan condiciones serias sugerentes de miopatía o de predisposición a un desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, (por ejemplo sepsis, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas y de electrolitos severas, o convulsiones no-controladas. Rosuvastatina al igual que otros inhibidores de la reductada de HMG-CoA, debe prescribirse con precaución en pacientes con factores pre-disponentes a rabdiomiolisis, tales como: Insuficiencia renal. Hipotiroidismo. Antecedentes personales o de historia familiar de desordenes musculares hereditarios. Historia previa de toxicidad muscular con otro inhibidor de la reductasa HMG-CoA o fibratos. Abuso de alcohol Edad >70 años. Situaciones en las cuales puede suceder un aumento en los niveles plasmáticos (ver Propiedades Farmacocinéticas). Ha sido observada proteinuria, detectada por el test mediante'tira reactiva" ("dipstic"), mayoritariamente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de Rosuvastatina, en particular con dosis de 40 mg, generalmente transitoria, sin pronosticar enfermedad renal aguda o progresiva. La evaluación rutinaria de la función renal debe ser considerada en pacientes tratados con dosis de 40 mg.

Uso durante el embarazo y período de lactancia: No debe usarse la Rosuvastatina durante el embarazo, ni durante el hasta que se haya podido establecer la seguridad de uso. Las mujeres con potencial de embarazo deben tomar las medidas anticonceptivas apropiadas. En atención a que el colesterol y otros productos relacionados con la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial por inhibición de la HMG-CoA reductasa supera al beneficio del tratamiento durante el embarazo. Los datos obtenidos en estudios preclínicos no evidencian un riesgo especial, basado en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogenético. En estudios pre- y post-natales en ratas, se evidenció la existencia de toxicidad reproductiva por disminución del tamaño y peso de las carnadas, y disminución de la sobrevivencia de las ratas jóvenes. Los efectos se observaron a dosis maternales tóxicas, por exposiciones sistémicas, varias veces mayor que el nivel de una exposición terapéutica.

POSOLOGÍA: Previo al comienzo de la administración de Rosuvastatina, el paciente debe someterse a una dieta estándar para la disminución del colesterol, manteniendo esta dieta durante el tratamiento. La dosis es individual, rigiéndose según el objetivo perseguido y la respuesta individual del paciente. La dosis inicial usual es de 10 mg, una vez al día. En caso de una respuesta insuficiente después de 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 20 mg. Exclusivamente en casos de hipercolesterolemia severa, incluyendo aquellos con hipercolesterolemia familiar, puede usarse una dosis de 40 mg, desarrollando un seguimiento rutinario. La administración puede hacerse con o sin alimentos. En personas de edad avanzada no se requiere ajuste de la dosis. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en niños. Por lo tanto, no re recomienda su uso en ellos.

SOBREDOSIS: No hay un tratamiento específico en el caso de una sobredosis. De producirse, el paciente debe ser tratado sintomáticamente con medidas de apoyo según necesidad. Deben monitorearse las funciones hepáticas y los niveles de CK. Es improbable el beneficio de hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: Envases de 30 comprimidos recubiertos.

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ALMACENAMIENTO: Guardar en un lugar fresco y seco, y fuera del alcance de los niños.