COMPOSICIÓN

Cápsulas 200 mg:

Cada CÁPSULA contiene: Indinavir Sulfato, MSD 200 mg.

Cápsulas 400 mg:

Cada CÁPSULA contiene: Indinavir Sulfato, MSD 400 mg.

INDICACIONES: CRIXIVAN está indicado para el tratamiento de adultos con infección por el VIH-1. Los estudios clínicos en adultos han demostrado: disminución en el riesgo de la progresión a una enfermedad definitoria de SIDA o muerte. Aumento en la supervivencia. Reducción duradera en el ARN viral sérico. Aumento duradero en el recuento de células CD4.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Inhibidor específico de la proteasa activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

CONTRAINDICACIONES: CRIXIVAN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes. CRIXIVAN no debe ser administrado concomitantemente con terfenadina, cisaprida, astemizol, triazolam, alprazolam, midazolam, pimozida o derivados de la ergotamina. La inhibición de CYP3A por CRIXIVAN puede resultar en la elevación de la concentración de estos medicamentos en el plasma, potencialmente causando reacciones severas o que amenazan la vida.

EFECTOS COLATERALES

Estudios clínicos: En estudios clínicos controlados hechos en todo el mundo, se administró CRIXIVAN solo o en combinación con otros agentes antirretrovirales (zidovudina, didanosina y/o lamivudina), y se encontró que es generalmente bien tolerado. CRIXIVAN no altera el tipo, frecuencia o severidad de los efectos colaterales principales más conocidos asociados con el uso de zidovudina, didanosina o lamivudina. La mayoría de las experiencias adversas reportadas con CRIXIVAN fueron de una intensidad leve y no resultaron en la discontinuación del tratamiento. La discontinuación del tratamiento debido a cualquier experiencia clínica adversa ocurrió en 5.1% de 196 pacientes tratados solo con CRIXIVAN, en 5.7% de 53 pacientes tratados con CRIXIVAN en combinación con otros agentes antirretrovirales y en 6.8% de 74 pacientes tratados solos con otros agentes antirretrovirales.

Las experiencias clínicas adversas reportadas por los investigadores como posibles, probables o definitivamente relacionadas con el medicamento en =5% de los pacientes, sin considerar la severidad, en tratamiento solo con CRIXIVAN (n = 196) fueron: astenia/fatiga, dolor abdominal, regurgitación ácida, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, linfadenopatías, mareos, cefalea, hiperestesia, insomnio, piel seca, prurito, sarpullido y disgeusia. Muchas de las experiencias adversas más comunes fueron identificadas como condiciones médicas comunes preexistentes o que ocurren frecuentemente en esta población. En estudios clínicos con CRIXIVAN, Nefrolitiasis, incluyendo dolor en el flanco con o sin hematuria (incluyendo hematuria microscópica) se ha reportado en aproximadamente un 9.8% (252/2577) de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de CRIXIVAN, comparado con 2.2% reportado en los grupos control. En general, estos eventos no se asociaron con disfunción renal y resolvieron con hidratación e interrupción temporal de la terapia (por ejemplo 1-3 días).

Experiencia Post-Mercadeo: las siguientes experiencias adversas adicionales se han reportado en la experiencia post-mercadeo sin respecto a la causalidad: cuerpo como un todo/sitio inespecífico: distensión abdominal, redistribución/acumulación de la grasa corporal en áreas tales como la nuca, los senos, el abdomen y el retroperitoneo.

• Sistema cardiovascular: trastornos cardiovasculares incluyendo infarto del miocardio y angina de pecho; desórdenes cerebro vasculares.

• Sistema digestivo: anormalidad en la función hepática; hepatitis, incluyendo reportes raros de falla hepática (ver Precauciones); pancreatitis.

• Hematológico: aumento en sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia; trombocitopenia; anemia incluyendo anemia hemolítica aguda (ver Precauciones).

• Endocrino/Metabólico: diabetes mellitus de inicio reciente o hiperglicemia, o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente (ver Precauciones).

• Hipersensibilidad: reacciones anafilactoideas, vasculitis.

• Sistema Nervioso/psiquiátrico: parestesia oral.

• Piel y apéndices cutáneos: rash, incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Steven Johnson, hiperpigmentación, alopecia, urticaria, uñas encarnadas y/o paroniquia.

• Sistema urogenital: nefrolitiasis, generalmente sin disfunción renal; sin embargo, han habido reportes de nefrolitiasis con disfunción renal incluyendo falla renal aguda (ver Precauciones); cristaluria; nefritis intersticial a veces con depósitos de cristales de indinavir, en algunos pacientes la nefritis intersticial no desapareció después de que discontinuaron su tratamiento con CRIXIVAN.

Hallazgos de pruebas de laboratorio: Las experiencias adversas de laboratorio seleccionadas más frecuentemente (incidencia = 5%) consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento en el grupo tratado solo con CRIXIVAN, fueron cambios en la ALT, la AST, la bilirrubina sérica indirecta, la bilirrubina sérica total y las proteínas urinarias. Solamente un 1% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a estas experiencias adversas de laboratorio cuando eran tratados solo con CRIXIVAN o en combinación con otros agentes antirretrovirales. Hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total = 2,5 mg/dl) reportada predominantemente como bilirrubina indirecta elevada y raramente asociada con elevaciones en la ALT, la AST, o la fosfatasa alcalina, ha ocurrido en pacientes tratados solo con CRIXIVAN o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con CRIXIVAN sin reducción de la dosis y los valores de la bilirrubina disminuyeron gradualmente. En los estudios clínicos con CRIXIVAN se observó piuria asintomática de etiología desconocida en 10.9% (6/55) de los pacientes pediátricos de tres años de edad o mayores que recibieron la dosis recomendada de CRIXIVAN de 500 mg/m 2 cada 8 horas. Algunos de esos eventos se asociaron con aumento leve en creatinina sérica.

Experiencia Post-Mercadeo: Las siguientes experiencias adversas adicionales de laboratorio han sido reportadas: Aumento en los triglicéridos séricos; aumento en el colesterol sérico.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: No es recomendable el uso de CRIXIVAN en combinación con lovastatina o simvastatina. Se debe tomar precaución al usar inhibidores de la proteasa, incluyendo CRIXIVAN, en combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por vía de la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo atorvastatina o cerivastatina). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, puede aumentar cuando inhibidores de la proteasa, como CRIXIVAN, se usan en combinación con estos medicamentos. No se recomienda el uso concomitante de CRIXIVAN con la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o con productos que la contengan. La administración conjunta de CRIXIVAN con Hierba de San Juan ha mostrado disminuir sustancialmente las concentraciones de indinavir y puede llevar a la pérdida de respuesta virológica y a la posible resistencia del virus a CRIXIVAN o a los inhibidores de proteasa.

Pacientes con Condiciones Coexistentes: Ha habido reportes de sangrado espontáneo en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, fue necesario adicionar factor VIII. En muchos de los casos reportados, se continuó o reinició el tratamiento con los inhibidores de la proteasa. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos episodios. (Ver Efectos colaterales: Experiencia Post-Mercadeo).

Pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis: en estos pacientes, la dosis de CRIXIVAN debería disminuirse, debido a una disminución en el metabolismo de CRIXIVAN.

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. CRIXIVAN deberá ser usado en el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Efectos no teratogénicos: en el mono Rhesus, la administración de indinavir a los neonatos causó una exacerbación leve de la hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria postnatal observada en esta especie. La administración de indinavir a las monas Rhesus embarazadas durante el tercer trimestre no causó una exacerbación similar en los neonatos; sin embargo, solamente ocurrió transferencia placentaria limitada de indinavir. Ha ocurrido hiperbilurribinemia tanto en sujetos sanos como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con diferentes niveles de dosificación de CRIXIVAN y se han asociado raramente con aumento en las transaminasas séricas. Sin embargo, debido a un potencial teórico del compuesto para exacerbar la hiperbilirrubinemia transitoria observada en neonatos humanos, debe considerarse cuidadosamente el uso de CRIXIVAN en mujeres embarazadas al momento del parto.

Mujeres en Período de Lactancia: no se sabe si CRIXIVAN se excreta por la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y debido al potencial de las reacciones adversas con CRIXIVAN en los infantes amamantados, debería instruirse a las madres que discontinúen la lactancia si están recibiendo CRIXIVAN.

Uso pediatrico: CRIXIVAN 400 mg no está aprobado para uso en pacientes pediátricos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Con indinavir se realizaron estudios específicos de interacción con medicamentos y éstos incluyeron: Zidovudina, Zidovudina/Lamivudina, Trimetoprim/Sulfametazol, Fluconazol, Isoniazida, Claritromicina, Metadona y un anticonceptivo Oral (noretindrona/etinil estradiol 1/35). No se observaron interacciones clínicamente significativas con estos medicamentos. Sin embargo, interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos son descritos abajo.

Pimozida: la pimozida no debería ser usada junto con indinavir. La inhibición de la isoenzima CYP3A4 por indinavir podría resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de pimozida, que potencialmente podría resultar en un prolongamiento del intervalo QT y arritmias ventriculares asociadas (ver Contraindicaciones).

Rifampicina: la rifampicina es un inductor potente del P450 3A4 el cual disminuye marcadamente las concentraciones plasmáticas de indinavir. Por lo tanto, no deben coadministrarse CRIXIVAN y rifampicina.

Rifabutina: debido a un aumento en las concentraciones plasmáticas de rifabutina y una disminución en las concentraciones plasmáticas de indinavir, una reducción en la dosis de rifabutina y un aumento en la dosis de CRIXIVAN son necesarios cuando rifabutina es coadministrada con CRIXIVAN (ver Posología).

Ketoconazol: debido a un aumento en las concentraciones plasmáticas de indinavir, deberá considerarse una disminución de la dosis de indinavir cuando se coadministran indinavir y ketoconazol.

Itraconazol: el itraconazol es un inhibidor del P-450 3A4 que aumenta la concentración en el plasma de indinavir. Se recomienda la reducción de la dosis de indinavir cuando CRIXIVAN e itraconazol son coadministrados (ver Posología).

Delavirdina: por el aumento de la concentración de indinavir en el plasma (resultados preliminares), se debe considerar la reducción de la dosis de indinavir cuando CRIXIVAN y delavirdina son coadministrados (ver Posología).

Efavirenz: debido a una reducción en la concentración de indinavir en el plasma, se recomienda un aumento en la dosis de CRIXIVAN cuando CRIXIVAN y efavirenz son coadministrados. No es preciso ajustar la dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir (ver Posología).

Ritonavir: la co-administración 2 veces al día a voluntarios de indinavir (800 mg) y ritonavir (100, 200 ó 400 mg) con comida por 2 semanas resultó en aumentos en el ABC24h de indinavir del 178%, 266% y 220% respectivamente, comparado con los valores históricos del ABC24h de indinavir en pacientes que recibieron CRIXIVAN 800 mg cada 8 horas solo. Adicionalmente, la co-administración 2 veces al día de indinavir (400 mg) y ritonavir (400 mg) resultó en aumentos en el ABC2 4h de indinavir del 68%. En el mismo estudio, la co-administración 2 veces al día de indinavir (800 mg) y ritonavir (100 ó 200 mg) resultó en aumentos en el ABC24h de indinavir del 72% y 96%, respectivamente, comparado con las mismas dosis de ritonavir solo. Sin embargo, la co-administración dos veces al día de indinavir (800 ó 400 mg) y ritonavir (400 mg) tuvo un efecto insignificante (disminuciones del 7% y 7%, respectivamente) sobre el ABC24h de ritonavir. Actualmente, no hay datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad del uso de esta combinación en pacientes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: No es recomendable el uso de CRIXIVAN en combinación con lovastatina o simvastatina. Se debe tomar precaución al usar inhibidores de la proteasa, incluyendo CRIXIVAN, en combinación con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados por la vía CYP3A4 (por ej.: atorvastatina o cerivastatina). El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar cuando inhibidores de la proteasa, tal como CRIXIVAN, se usan en combinación con estos medicamentos.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): No se recomienda el uso concomitante de CRIXIVAN con la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o con productos que la contengan. La administración conjunta de CRIXIVAN con Hierba de San Juan ha mostrado disminuir sustancialmente las concentraciones de indinavir y puede llevar a la pérdida de respuesta virológica y a la posible resistencia a CRIXIVAN o a los inhibidores de proteasa.

Otros: calcio antagonistas: Los calcio antagonistas son metabolizados por el CYP3A4, el cual es inhibido por indinavir. La administración conjunta de CRIXIVAN con los calcio antagonistas puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas del calcio antagonista, lo cual puede incrementar o prolongar sus efectos terapéutico y adversos. Si se administran concomitantemente indinavir y didanosina, deben ser administrados por lo menos una hora aparte con el estómago vacío. Otros medicamentos que inducen CYP3A4 menos potentemente que la rifampicina, tales como el fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y dexametasona, deben usarse cuidadosamente junto con indinavir debido a que aquéllos podrían también disminuir las concentraciones plasmáticas de indinavir. Es de esperar que la co-administración de CRIXIVAN con sildenafil incremente sustancialmente las concentraciones plasmáticas del sildenafil y que ello pueda aumentar los efectos adversos asociados con el sildenafil, incluyendo hipotensión, trastornos visuales y priapismo (ver la información para prescribir completa elaborada por el fabricante del sildenafil).

PRECAUCIONES

Nefrolitiasis: ha ocurrido nefrolitiasis en pacientes tratados con CRIXIVAN. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado con insuficiencia renal o falla renal aguda; en la mayoría de estos casos, la insuficiencia renal y la falla renal aguda fueron reversibles. Si ocurren signos y síntomas de nefrolitiasis, incluyendo dolor en el flanco con o sin hematuria (incluyendo hematuria microscópica), puede considerarse la interrupción temporal de la terapia (por ejemplo 1-3 días) durante el episodio agudo de la nefrolitiasis o la discontinuación de la terapia. Se recomienda una hidratación adecuada en todos los pacientes tratados con CRIXIVAN. (Ver Efectos Colaterales y Posología).

Anemia Hemolítica Aguda: se ha reportado anemia hemolítica aguda incluyendo casos con resultados fatales. Una vez que se establece el diagnóstico, deberían instituirse las medidas apropiadas para el tratamiento de la anemia hemolítica que podrían incluir la discontinuación de CRIXIVAN.

Hepatitis: se ha reportado hepatitis, incluyendo casos raros de insuficiencia hepática y de muerte, en pacientes tratados con CRIXIVAN. Debido a que la mayoría de estos pacientes tiene condiciones médicas agregadas y/o han recibido terapia(s) concomitante(s), no se ha establecido una relación causal entre CRIXIVAN y estos eventos.

Hiperglicemia: ha habido reportes de aparición de diabetes mellitus o hiperglicemia o exacerbación de una diabetes mellitus pre-existente que ocurre en pacientes infectados con VIH y que están recibiendo terapia con inhibidores de la proteasa. Muchos de estos reportes ocurrieron en pacientes con condiciones médicas concomitantes, algunos de los pacientes requirieron terapia con agentes que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglicemia. Algunos pacientes requirieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o hipoglicemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. Ha ocurrido cetoacidosis diabética en algunos casos. En la mayoría de los casos, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa mientras que en algunos casos el tratamiento fue discontinuado o interrumpido. En algunos pacientes la hiperglicemia persistió después de haber suspendido el inhibidor de la proteasa, independientemente de si se había reportado diabetes al inicio. No se ha establecido una relación causal entre la terapia con inhibidores de la proteasa y estos eventos.

POSOLOGÍA

Adultos: La dosificación recomendada de CRIXIVAN es de 800 mg (usualmente en 2 cápsulas de 400 mg) oralmente cada 8 horas. El tratamiento con CRIXIVAN debe iniciarse a la dosis recomendada de 2.4 g al día. CRIXIVAN deberá ser usado en combinación con agentes antirretrovirales aprobados (inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa) para el tratamiento de los pacientes con infección por VIH-1; como monoterapia para los pacientes adultos en los cuales el tratamiento con inhibidores nucleósidos y no nucleósidos de la transcriptasa reversa es considerado clínicamente inapropiado. Como CRIXIVAN debe tomarse en intervalos de 8 horas, se debería desarrollar un plan conveniente para el paciente. Para una absorción óptima CRIXIVAN debería ser administrado sin las comidas pero con agua 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Alternativamente, CRIXIVAN puede ser administrado con otros líquidos tales como leche descremada, jugo, café o una comida ligera, por ejemplo tostadas secas con jalea, jugo de manzana y café con leche descremada y azúcar o cereal de maíz, leche descremada y azúcar. Para asegurar una hidratación adecuada, es recomendado que el paciente tome por lo menos 1.5 litro de líquidos durante el curso de las 24 horas. Además de hidratación adecuada, el manejo médico de pacientes que hayan tenido 1 o más episodios de nefrolitiasis puede incluir el interrumpir temporalmente (por ej.: 1-3 días) el tratamiento durante un episodio agudo de nefrolitiasis o suspender el tratamiento.

Tratamiento concomitante:

• Rifabutina: se recomienda reducir la dosis de rifabutina a la mitad de la dosis recomendada (consultar la información para prescribir rifabutina del fabricante) y es recomendado un aumento de la dosis de CRIXIVAN a 1000 mg cada 8 horas cuando CRIXIVAN y rifabutina son coadministrados.

• Ketoconazol: debe considerarse una reducción de la dosis de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se administre ketoconazol concomitantemente.

• Itraconazol: se recomienda que se reduzca la dosis de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se administran concomitantemente 200 mg de itraconazol 2 veces por día.

• Delavirdina: se debe considerar la reducción de la dosis de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se administran 400 mg de delavirdina 3 veces por día.

• Efavirenz: se recomienda que la dosis de CRIXIVAN se eleve a 1000 mg cada 8 horas cuando se administra efavirenz concurrentemente.

Pacientes con enfermedades coexistentes:

• Insuficiencia hepática por cirrosis: la dosis de CRIXIVAN deberá reducirse a 600 mg cada 8 horas en pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis leve a moderada.

SOBREDOSIFICACIÓN: Ha habido reportes de sobredosis en humanos con CRIXIVAN. Los síntomas más comúnmente reportados fueron gastrointestinales (por ej.: náuseas, vómitos, diarrea) y renales (por ej.: nefrolitiasis, dolor en el flanco, hematuria). No se sabe si CRIXIVAN es dializable por el peritoneo o por hemodiálisis.

PRESENTACIONES

Cápsulas 200 mg: Envase conteniendo 180 cápsulas.

Cápsulas 400 mg: Envase conteniendo 180 cápsulas.

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