COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA): Tramadol es administrado como un racemato y ambas formas [-] y [+], tanto de tramadol como del M1 se encuentran en la circulación. Tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más prolongada cuando es comparado con paracetamol. Un estudio farmacocinético de dosis única de tramadol/paracetamol a voluntarios no evidenció interacciones de droga entre tramadol y paracetamol. Con dosis orales múltiples a estado constante, la biodisponibilidad de tramadol y del metabolito M1 fue menor para la combinación en comprimidos comparado con tramadol sólo. La reducción de AUC fue del 14% para tramadol (+), 10,4 para tramadol (-), 11,9 para M1 (+) y 24.2% PA M1 (-). No es clara la causa de esta biodisponibilidad reducida. Después de la administración de dosis única o múltiple de tramadol/paracetamol, no se observó ningún cambio significativo de la farmacocinética de paracetamol, cuando era comparada con paracetamol en administración individual.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de tramadol a partir de la asociación tramadol/paracetamol no ha sido determinada. Tramadol clorhidrato presenta una biodisponibilidad media absoluta de aproximadamente el 75% después de la administración de una única dosis oral de 100 mg de tramadol/paracetamol comprimidos. La concentración pico media en plasma de tramadol racémico y de M1 después de la administración de dos comprimidos de tramadol/paracetamol ocurre aproximadamente a las 2 y 3 horas, respectivamente, post-dosis. Las concentraciones pico en plasma de paracetamol ocurren en el plazo de una hora y no son afectadas por la co-administración de tramadol. La absorción oral de paracetamol después de la administración de tramadol/paracetamol ocurre básicamente en el intestino delgado.

Efectos de los alimentos: Cuando se administraba tramadol/paracetamol con alimentos, el tiempo hasta la concentración plasmática pico fue demorada durante alrededor de 35 minutos para tramadol y casi una hora para paracetamol. Sin embargo, la concentración plasmática pico o la magnitud de absorción, ya fuera de tramadol o paracetamol no fueron afectadas. Se desconoce el significado de esta diferencia.

Distribución: El volumen de distribución de tramadol fue de 2.6 y 2.9 L/kg en hombres y mujeres, respectivamente, después de una dosis I.V. de 100 mg. Esta combinación de tramadol con las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 20% y la combinación también parece ser independiente de la concentración de hasta 10 mg/mL. La saturación de la combinación proteica en plasma ocurre solamente a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante. Paracetamol parece estar ampliamente distribuido a casi todos los tejidos humanos, con excepción de la grasa. El volumen aparente de distribución es de alrededor de 0.9 L//kg. Una porción relativamente pequeña (~20%) de paracetamol está combinado con proteína plasmática.

Metabolismo: Después de la administración oral, tramadol es ampliamente metabolizado por una cantidad de vías, incluyendo CYP2D6 y CYP3A4, así como por conjugación de droga original y sus metabolitos. Aproximadamente el 30% de la dosis es excretada en orina como droga inalterada, mientras que el 60% de la dosis es excretada como metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser la N y O-demetilación y glucuronidación o sulfación en el hígado. El metabolito M1 (O-desmetiltramadol) es farmacológicamente activo en modelos animales.

El uso concomitante de inhibidores de recaptacion de serotonina e inhibidores MAO puede aumentar el riesgo de hechos adversos, incluyendo convulsiones y síndrome de serotonina. Paracetamol es metabolizado primariamente en el hígado por cinética de primer orden y abarca tres vías principales separadas.

A. Conjugación con glucurónido

B. Conjugación con sulfato, y

C. Oxidación por la vía citocroma-P450-dependiente.

En adultos, la mayor parte de paracetamol es conjugada con ácido glucurónido y en menor medida, con sulfato. Estos metabolitos derivados de glucurónido, sulfato y glutatión carecen de actividad biológica. En infantes prematuros, recién nacidos y niños pequeños, predomina el conjugado sulfato.

Sexo: La excreción de tramadol fue un 20% más alto en mujeres, comparada con hombres. Se desconoce el significado clínico de esta diferencia.

Pediatría: No se ha estudiado la farmacocinética de tramadol/paracetamol comprimidos en pacientes pediátricos de menos de 16 años de edad.

Estudios clínicos: Estudios de dosis individual para el tratamiento del dolor agudo. En estudios de dosis individual en el dolor agudo, dos tabletas de tramadol/paracetamol administradas a pacientes con dolor después de procedimientos quirúrgicos orales proporcionaron mayor alivio que placebo o cualquiera de los componentes administrados de la misma dosis. El inicio de la analgesia fue inferior a una hora. La duración del alivio del dolor después de tramadol/paracetamol fue más prolongada que con paracetamol sólo. La analgesia fue por lo general comparable con la de la sustancia comparadora, ibuprofeno.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Riesgo de convulsiones. Se han informado convulsiones en pacientes que reciben tramadol. El riesgo de convulsiones está aumentado con dosis de tramadol por encima de los límites recomendados.

El uso concomitante aumenta el riesgo de pacientes que toman los siguientes medicamentos: Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (antidepresivos o anorexicos SSRI) o antidepresivos tricíclicos y otros compuestos tricíclicos (a saber, ciclobenzaprina, prometazina, etc.), u otros opiáceos.

La administración de tramadol puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que toman: Inhibidores MAO, o neurolépticos, u otras drogas reductoras del umbral de convulsión. El riesgo de convulsiones puede aumentar también en pacientes epilépticos, los que tienen una historia de convulsiones, o en pacientes con un riesgo conocido de convulsiones (tal como trauma craneano, trastornos metabólicos, alcohol y discontinuación de droga, infecciones del SNC). En la sobredosis de tramadol, la administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones.

Reacciones anafilactoideas: Se han informado reacciones anafilactoideas serias en pacientes que reciben terapia con tramadol. Por lo general después de la primera dosis. Otras reacciones alérgicas incluyen prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema, necrolisis epidérmica tóxica y síndrome Stevens-Johnson. Los pacientes con una historia de reacciones anafilactoideas a codeína y otros opiáceos, pueden estar expuestos a un mayor riesgo y por ello no deben ser medicados con tramadol/paracetamol comprimidos.

Depresión respiratoria: Administrar tramadol/paracetamol comprimidos cuidadosamente en pacientes con riesgo de depresión. En estos pacientes los analgésicos alternativos no-opiaceos deben ser considerados. Cuando se administran dosis elevadas de tramadol con medicamentos anestésicos o alcohol, puede ocurrir depresión respiratoria. El producto no puede ser administrado por más de una semana sin control médico.

Interacción con depresivos del SNC: Tramadol/paracetamol comprimidos debe ser usado con cautela y en dosis reducidas cuando es administrado a pacientes que reciben depresivos del SNC, tales como alcohol, opiáceos, agentes anestésicos, narcóticos, fenotiacinas, tranquilizantes o hipnóticos sedantes. Tramadol aumenta el riesgo para el SNC y depresión respiratoria en estos pacientes. Aumento de la presión intracraneana o traumatismo craneano. Tramadol/paracetamol comprimidos debe ser usado con cautela en pacientes con presión intracraneana aumentada o lesión craneana. Los efectos depresivos respiratorios de opiáceos incluyen retención del dióxido de carbono y elevación secundaria de la presión del líquido cerebro-espinal y puede estar marcadamente exagerado en estos pacientes. Además, los cambios en las pupilas (miosis) por tramadol pueden oscurecer la existencia, extensión o curso de la patología intracraneal.

Uso en pacientes ambulatorios: Tramadol puede afectar las capacidades mentales y/o físicas requeridas para el desempeño de tareas potencialmente riesgosas tales como el manejo de un automóvil o el manejo de maquinaria.

Uso de inhibidores MAO e inhibidores de recaptación de serotonina: Usar tramadol/paracetamol comprimidos con mucha cautela en pacientes que toman inhibidores de monoamina oxidasa. Los estudios en animales han demostrado alteraciones graves con la administración combinada de inhibidores MAO y tramadol. El uso concomitante de tramadol e inhibidores MAO por aumentos de SSRI aumenta el riesgo de hechos adversos, incluso convulsiones y síndrome de serotonina.

Uso con alcohol: Tramadol/paracetamol comprimidos no debe ser usado en forma concomitante con consumo alcohólico.

No se recomienda el uso de tramadol/paracetamol comprimidos en pacientes con enfermedad hepática. Uso con otros productos con contenido de paracetamol. Debido al potencial de hepatotoxicidad con dosis altas, no debe usarse tramadol/paracetamol comprimidos en forma concomitante con otros productos que contienen paracetamol.

Discontinuación: Se pueden presentar síntomas por discontinuación si tramadol/paracetamol comprimidos es discontinuado abruptamente. Estos síntomas pueden incluir: ansiedad, sudoración, insomnio. rigores, dolor, náuseas, temblores, diarrea, síntomas respiratorios superiores, piloerección y en raras ocasiones, alucinaciones. La experiencia clínica sugiere que los síntomas por discontinuación pueden ser aliviados mediante reducción del fármaco en forma lenta.

Dependencia física y abuso. Tramadol puede inducir dependencia psíquica y física de tipo morfina. Se ha demostrado que tramadol reínicia la dependencia física en algunos pacientes que con anterioridad eran dependientes a otros opiáceos. La dependencia y abuso, incluyendo una conducta buscadora de droga y acciones ilícitas para obtener droga, no se limitan a aquellos pacientes con historia previa de dependencia de opiáceos. Riesgo de sobredosis. Las consecuencias potenciales serias de sobredosis con tramadol son depresión del SNC, depresión respiratoria y muerte. Al tratar una sobredosis, se debe prestar atención al mantenimiento de una ventilación adecuada conjuntamente con un tratamiento general de apoyo (ver Sobredosis). Las serias consecuencias potenciales de la sobredosificación con paracetamol son: necrosis hepática (centro-lobular), conducente a insuficiencia hepática. Se debe recabar de inmediato ayuda de emergencia e iniciado el tratamiento inmediato si se supone una sobredosis, aún cuando los síntomas no sean aparentes.

REACCIONES ADVERSAS

Incidencia de por lo menos el 1%, relación causal, por lo menos posible o mayor: Lo siguiente enumera reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de por lo menos el 1% en ensayos clínicos con tramadol/paracetamol comprimidos en dosis individual y dosis repetida.

Organismo en su totalidad: Astenia, fatiga, rubores.

Sistema nervioso central y periférico: Vértigo, cefalea, temblor.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, sequedad bucal, náusea, vómitos.

Trastornos psiquiátricos: Anorexia, ansiedad, confusión, euforia, insomnio, nerviosidad, somnolencia.

Piel y apéndices: Prurito, rash, aumento de sudoración.

Hechos adversos seleccionados que ocurren en menos del 1%: Lo siguiente enumera reacciones adversas clínicamente relevantes que ocurrieron con una incidencia menor al 1% en ensayos clínicos con tramadol/paracetamol.

Organismo en su totalidad: Dolor torácico, síncope, síndrome por discontinuación.

Trastornos cardiovasculares: Hipertensión. hipertensión agravada, hipotensión.

Sistema nervioso central y periférico: Ataxia, convulsiones, hipertonía, migraña, migraña agravada, contracciones musculares involuntarias, parestesia, estupor, vértigo.

Sistema gastrointestinal: Disfagia, melena.

Trastornos de audición y vestibulares: Tinitos.

Velocidad cardíaca y trastornos del ritmo: Arritmias, palpitaciones, taquicardia.

Sistema hepático y biliar: Alteraciones de la función hepática normal.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Reducción ponderal.

Trastornos psiquiátricos: Amnesia, despersonalización, depresión, abuso de droga, inestabilidad emocional, alucinación, impotencia, paranoia, pensamientos anormales.

Trastornos de los hematíes: Anemia.

Sistema respiratorio: Disnea.

Sistema urinario: Albuminuria, trastornos de la micción, oliguria, retención urinaria.

Trastornos de la visión: Visión anormal.

Abuso de droga y dependencia: Tramadol puede inducir dependencia psíquica y física tipo morfina. La dependencia y abuso, incluso conducta de búsqueda de droga y acciones ilícitas para obtener la misma no están limitadas a aquellos pacientes con una historia previa de dependencia de opiáceos. Tramadol está asociado con ansias y desarrollo de tolerancia.

Los síntomas por discontinuación pueden ocurrir si la droga es discontinuada abruptamente Estos pueden incluir ansiedad, sudoración, insomnio, temblores, dolor, náuseas, diarrea, síntomas respiratorios superiores, piloerección y en raras instancias, alucinaciones. La experiencia clínica sugiere que los síntomas por discontinuación pueden ser aliviados mediante la reinstitución de la terapia con opiáceos, seguido de una reducción gradual de la dosis de la medicación combinada con apoyo sintomático.

INTERACCIONES: Los estudios in vitro indican que tramadol es improbable que inhiba el metabolismo mediado por CYP3A4 de otras drogas, cuando tramadol es administrado en forma concomitante, en dosis terapéuticas. Tramadol no parece inducir su propio metabolismo en humanos, ya que máximas concentraciones en plasma observadas después de múltiples dosis orales son más altas que las esperadas conforme a información basada en dosis única. Tramadol es un inductor suave de vías metabólicas de droga seleccionada, medido en animales.

Uso con carbamazepina: Los pacientes que toman carbamazepina pueden presentar un efecto analgésico significativamente reducido de tramadol debido a que carbamazepina aumenta el metabolismo de tramadol y debido a el riesgo de convulsiones asociado con tramadol, no se recomienda la administración concomitante de tramadol/paracetamol y carbamazepina.

Uso con inhibidores de CYP2D6: Los estudios de interacción de droga in vitro en los microsomas indican que la administración concomitante con inhibidores de CYP32D6 tales como fluoxetina, paroxetina y amitriptilina podrían resultar en cierta inhibición del metabolismo de tramadol.

Uso con inhibidores MAO: Las interacciones con inhibidores MAO - debido a la interferencia con mecanismos de detoxificación - han sido informadas para algunas drogas de acción central.

Uso con digoxina: El control de tramadol en estudios posmarketing han informados pocos informes sobre toxicidad por digoxina.

Uso con compuestos tipo warfarina: El control de posmarketing de productos individuales tanto de tramadol como paracetamol han revelado raras alteraciones del efecto warfarina, incluso aumentos de los tiempos de protrombina. Si bien tales cambios han sido, por lo general, de limitado significado clínico para los productos individuales, se debe realizar la evaluación periódica del tiempo de protrombina cuando se administran en forma concurrente tramadol/paracetamol comprimidos y compuestos de tipo warfarina.

Carcinogénesis, mutagénesis teratogenesis y trastornos de la fertilidad: No se han realizado estudios en animales o de laboratorio sobre el producto combinado (tramadol y paracetamol) para la evaluación de la carcinogénesis, mutagénesis o insuficiencia de la fertilidad.

Embarazo: Efectos teratogénicos: Embarazo categoría C. No se observaron efectos teratogénicos relacionados con la droga en la progenie de ratas tratadas oralmente con tramadol y paracetamol. Se demostró que el producto combinado de tramadol/paracetamol es embriotóxico y fetotóxico en ratas en dosis tóxicas para las madres 50/434 mg/kg tramadol/paracetamol (300/2604 mg/m2, ó 1,6 veces la máxima dosis diaria humana de tramadol/acetaminofeno de 185/1591 mg/m2), pero no fue teratogenica a este nivel de dosis. La toxicidad del embrión y la toxicidad fetal consistio de pesos fetales disminuídos y aumento de costillas supernumerarias. Efectos no-teratogénicos. Tramadol sólo fue evaluado en estudios peri y post-natales en ratas. La progenie de hembras que recibieron niveles de dosis oral forzada de 50 mg/kg (300 mg/m2 ó 1.6 veces la máxima dosis diaria de tramadol en humanos) o superiores presentaron reducción de peso, y la supervivencia de las crías estaba reducida tempranamente en lactancia a 80 mg/kg (480 mg/m2, ó 2,6 veces la máxima dosis diaria humana de tramadol). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Tramadol/paracetamol comprimidos debe ser usado solamente durante el embarazo si los potenciales beneficios justifican el riesgo potencial para el feto. Las convulsiones neonatales, el síndrome por discontinuación en recién nacidos, muerte fetal y nacidos muertos han sido informados para tramadol HCl durante el posmarketing.

Trabajo de parto y parto: Tramadol/paracetamol no debe ser usado en mujeres embarazadas previo a o durante el parto a menos que los potenciales beneficios sobrepasen los riesgos. No se ha establecido el uso seguro durante el embarazo. El uso crónico durante el embarazo puede conducir a dependencia física y síntomas post-parto por retiro en el recién nacido. Se ha demostrado que tramadol atraviesa la placenta. Se desconoce el efecto de tramadol/paracetamol comprimidos - si existe alguno- sobre el crecimiento, desarrollo y maduración funcional del niño.

Madres lactantes: No se recomienda tramadol/paracetamol como medicación preoperativa obstétrica o analgesia post-parto en madres lactantes, por cuanto no se ha estudiado la seguridad en infantes y recién nacidos.

PRECAUCIONES EN EL USO

Generales: No se debe exceder la dosis recomendada de tramadol/paracetamol comprimidos. No se debe co-administrar tramadol/paracetamol con tramadol o productos que contengan paracetamol.

Uso pediátricos: No se ha estudiado la seguridad y efectividad de tramadol/paracetamol en la población pediátrica.

Uso geriátrico: Por lo general la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa en pacientes que presenten alteraciones de la función hepática, renal o cardíaca; de enfermedades concomitantes y terapia de drogas múltiples.

Abdomen agudo: La administración de tramadol/paracetamol puede complicar la determinación clínica en pacientes con condiciones abdominales agudas.

Uso en enfermedad renal: Tramadol/paracetamol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiente función renal. La experiencia con tramadol sugiere que la insuficiencia de la función resulta en una disminución de la excreción de tramadol y su metabolito activo, M1. En pacientes con eliminación de creatinina de menos de 30 mL/min, se recomienda que el intervalo de dosis de tramadol/paracetamol no exceda los dos comprimidos cada 12 horas.

Uso en la enfermedad hepática: Tramadol/paracetamol comprimidos no ha sido estudiado en pacientes con función hepática afectada. El uso de tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática no es recomendado.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA)

Dosaje y administración: Para el tratamiento a breve plazo (5 días o menos) del dolor agudo, la dosis recomendada de tramadol/paracetamol es de 2 comprimidos cada 4 a 6 horas, para el tratamiento del dolor hasta un máximo de 8 tabletas por día.

Individualización de la dosis: En pacientes con excreción de creatinina de menos de 30 mL/min, se recomienda que el intervalo de dosis de tramadol/paracetamol comprimidos sea aumentado pero que no exceda los 2 comprimidos cada 12 horas. La selección de dosis para un paciente geronte debe ser cautelosa, en vista del potencial de mayor sensibilidad a hechos adversos.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 20 comprimidos.

TECNOFARMA S.A.

Las Violetas 2169, Providencia

Telf.: 594-9201 Fax: 274-9942

Email: tecnofar@tecnofarma.cl

www.tecnofarma.cl