COMPOSICIÓN

Cada frasco AMPOLLA contiene: Ganciclovir 500 mg y aproximadamente 46 mg de sodio.

INDICACIONES: CYMEVENE en viales está indicado para la prevención y el tratamiento de infecciones por citomegalovirus (CMV) con riesgo para la vida o la visión en pacientes inmunodeprimidos.

PROPIEDADES

El ganciclovir, un análogo de la guanina obtenido por síntesis, inhibe la replicación de virus herpéticos in vitro e in vivo. Son sensibles al ganciclovir los siguiente virus humanos: el citomegalovirus (CMV), los virus del herpes simple tipos I y II (VHS-1 y VHS-2), virus del herpes del tipo 6, virus de Epstein-Barr (VEB) y virus de la varicela-zóster (VVZ) y virus de la hepatitis B. En los ensayos clínicos se ha estudiado únicamente la eficacia contra las infecciones por CMV. En las células infectada por CMV, el ganciclovir se fosforila inicialmente hacia monofosfato de ganciclovir, tras sucesivas fosfoliraciones catalizadas por diversas cinasas celulares se forma trifosfato de ganciclovir. La concentración de cinasas celulares y trifosfato de ganciclovir en las células infectadas que en las no infectadas. Esto significa que existe una fosforilación preferente del ganciclovir en las células infectadas por el CMV. En éstas, el trifosfato de ganciclovir se metaboliza lentamente: al cabo de 18 horas de retirar el ganciclovir del líquido extracelular, todavía se detecta intracelularmente el 60-70% del trifosfato de ganciclovir. La actividad antivírica del ganciclovir parece obedecer a la inhibición del ADN vírico mediante:

a. Inhibición competitiva de la inserción de trifosfato de desoxiguanosina en el ADN (catalizada por la enzima ADN-polimerasa), y

b. Inserción de trifosfato de ganciclovir en el ADN vírico, lo que detiene, o limita en alto grado, la elongación del ADN vírico. Debe considerarse la posibilidad de resistencia vírica en caso de mala respuesta clínica o excreción persistente del virus durante el tratamiento.

FARMACOCINÉTICA

Absorción µ: Al final de una infusión intravenosa de 5 mg/kg de ganciclovir de una hora de duración, el área bajo la curva (ABC) oscilaba entre 22,1 y 26,8 µg . h/ml, y Cmax, entre 8,27 y 9,0 µg/ml.

Distribución: El volumen de distribución en equilibrio de ganciclovir tras su administración intravenosa se sitúa en 0,74 l/kg.

Metabolismo y eliminación: La excreción renal de fármaco intacto mediante filtración glomerular y secreción tubular constituye la principal vía de eliminación de ganciclovir. En pacientes con la función renal normal, más del 90% de la dosis administrada de ganciclovir se ha recuperado sin metabolizar en la orina. Se ha observado que la hemodiálisis reduce la concentración plasmática de ganciclovir en aproximadamente un 50%.

CONTRAINDICACIONES: CYMEVENE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ganciclovir o el aciclovir.

EFECTOS SECUNDARIOS: Los efectos secundarios indicados a continuación se han descrito en pacientes tratados con ganciclovir; algunos de ellos podrían ser atribuibles, no obstante, a la enfermedad subyacente.

Sangre: Anemia, eosinofilia, anemia hipocrómica, leucopenia, mielodepresión, pancitopenia, trombocitopenia.

Aparato digestivo: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, disfagia, eructación, incontinencia fecal, flatulencia, hemorragia digestiva, alteración de las pruebas funcionales hepáticas, úlceras bucales, náuseas, pancreatitis, alteraciones linguales, vómitos.

Efectos generales: Distensión abdominal, astenia, celulitis, dolor torácico, escalofríos, edema, fiebre, cefalea, infección, efectos secundarios en el lugar de la inyección (absceso, edema, hemorragia, inflamación, dolor, flebitis), malestar general, dolor, fotosensibilidad, sepsis.

Sistema cardiovascular: Arritmia, tromboflebitis profunda, hipertensión arterial, hipotensión arterial, jaqueca, flebitis, vasodilatación.

Aparato respiratorio: Tos, disnea.

Sistema nervioso central: Sueños y pensamientos extraños, alteración de la marcha, anorexia, ansiedad, ataxia, coma, confusión, depresión, mareo, sequedad de boca, euforia, hipoestesia, insomnio, reacciones maníacas, nerviosismo, parestesias, psicosis, convulsiones, somnolencia, temblor.

Piel y anejos: Acné, alopecia, herpes simple, exantema maculopapular, prurito, exantema, sudación, urticaria.

Órganos de los sentidos: Trastornos de la vista, ambliopía, ceguera, conjuntivitis, sordera, dolor ocular, glaucoma, desprendimiento de retina, retinitis, disgeusia, alteraciones del cuerpo vítreo.

Trastornos metabólicos y nutritivos: Elevación de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina, creatinina, creatina-fosfocinasa, lactato-deshidrogenasa o transaminasas (GOT y GPT); hipoglucemia, hipopotasemia.

Aparato genitourinario: Disfunción renal, dolor mamario, disminución del aclaramiento de creatinina, hematuria, elevación de la urea sanguínea, insuficiencia renal, polaquiuria, infección urinaria.

Aparato locomotor: Mialgia, miastenia.

INTERACCIONES

La unión a proteínas plasmáticas del ganciclovir es de sólo el 1-2%. Interacciones relacionadas con el desplazamiento del sitio de unión son de temer.

Probenecida: Puede elevar la concentración sérica del ganciclovir.

Zidovudina: Tanto la zidovudina como CYMEVENE pueden causar granulocitopenia (neutropenia) y anemia, lo que se tendrá en cuenta en la vigilación de los pacientes.

Didanosina: El tratamiento de inducción con ganciclovir puede elevar en torno al 70% el ABC de la didanosina; deben supervisarse estrechamente los efectos tóxicos de la didanosina. El tratamiento de mantenimiento con ganciclovir puede elevar en torno al 50% el ABC de la didanosina.

Imipenem-cilastatina: Se han descrito convulsiones generalizadas en pacientes tratados con CYMEVENE e imipenem-cilastatina al mismo tiempo. Se evitará, pues, el uso concomitante de estos fármacos, salvo que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos. El uso conjunto de CYMEVENE y otros medicamentos mielosupresores o causantes de disfunción renal puede potenciar sus respectivos efectos tóxicos.

Micofenolato: Según los resultados de un estudio de dosis única en que se administraron las dosis recomendadas de ganciclovir I.V. y micofenolato oral, y dados los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del ganciclovir (ver Farmacocinética, posología y modo de administración y precauciones) y el micofenolato, cabe prever que la administración concomitante de estos medicamentos (que compiten por los mecanismos de secreción tubular) se traducirá en un aumento de la concentración del ganciclovir y el MPAG (metabolito inactivo del micofenolato). En los pacientes con insuficiencia renal a los que se coadministre ganciclovir y micofenolato, deberán observarse las recomendaciones posológicas para el ganciclovir y estrechar la vigilancia. No se prevén alteraciones importantes de la farmacocinética del MPA (metabolito activo del micofenolato) ni es necesario ajustar la dosis de micofenolato.

ADVERTENCIAS

Instrucciones de uso/manipulación: La manipulación de CYMEVENE exige precaución, puesto que este medicamento tiene actividad carcinógena y mutágena. Evítese la inhalación (usar mascarilla), así como el contacto directo con la piel y las mucosas del polvo contenido en los viales o de la solución reconstituida. La solución de CYMEVENE es alcalina (pH~11). Si se produce contacto con la piel o las mucosas, lávese a fondo la zona afectada con agua y jabón o, si se trata de los ojos, enjuáguense a fondo con agua de la llave.

PRECAUCIONES

En la experimentación preclínica, el ganciclovir causó mutagenicidad, teratogenicidad y carcinogénesis. Por consiguiente, se lo debe considerar potencialmente carcinógeno y teratógeno para el ser humano.

Se han observado neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes tratados con CYMEVENE; no debe instaurarse el tratamiento con este preparado si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500/µl o si la cifra de plaquetas es menor de 25.000/µl.

Si está deteriorada la función renal, se ajustará la dosis en función del aclaramiento de creatinina (ver Posología).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria En los pacientes tratados con CYMEVENE se han descrito convulsiones, somnolencia, mareo, ataxia, confusión y coma, efectos adversos todos ellos que pueden alterar la realización de tareas que exijan un estado de alerta, como la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Embarazo y lactancia: No se ha demostrado aún la inocuidad de CYMEVENE en mujeres embarazadas. En los estudios realizados con animales de experimentación se han observado datos de toxicidad reproductiva: defectos congénitos u otros efectos sobre el desarrollo embrionario o fetal, la evolución de la gestación o el desarrollo perinatal o posnatal.

En la experimentatión animal se ha observado teratogenicidad.

Se considera probable que el ganciclovir provoque una inhibición transitoria o permanente de la espermatogénesis.

Los datos obtenidos en animales también indican la posibilidad de supresión de la fertilidad en las hembras.

CYMEVENE sólo se utilizará durante el embarazo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

A las mujeres en edad procrear ha de recomendárseles el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

De igual manera, los pacientes masculinos deben aplicar medidas anticonceptivas de barrera durante todo el tratamiento con CYMEVENE y, por lo menos, los 90 días siguientes a su conclusión.

Se desconoce si el ganciclovir se excreta por la leche materna. Por lo tanto, no se administrará CYMEVENE a madres lactantes. No se sabe cuál es el intervalo mínimo que debe mantenerse entre la última dosis de CYMEVENE y la reanudación de la lactancia.

POSOLOGÍA

Dosis habitual: Para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus: Tratamiento de inducción: 5 mg/kg en infusión intravenosa de una hora, cada 12 horas, durante 14-21 días. Tratamiento de mantenimiento: 5 mg/kg en infusión intravenosa de una hora, cada 24 horas, 7 días a la semana, o bien 6 mg/kg una vez al día, 5 días a la semana

Dosis: Profiláctica habitual en pacientes trasplantados:

Tratamiento de inducción: 5 mg/kg en infusión I.V. de 1 hora, cada 12 horas, durante 7 a 14 días (entendido función renal normal). Tratamiento de mantención: 5 mg/kg en infusión I.V. de 1 hora, cada 24 horas, 7 días por semana o bien 6 mg/kg, 1 vez al día, 5 días por semana.

Pautas posológicas especiales:

a. Pacientes con insuficiencia renal: La dosis de CYMEVENE debe reducirse como se indica en la tabla siguiente:

Para hallar la relación entre el aclaramiento de creatinina y la creatinina sérica pueden aplicarse las fórmulas siguientes:

Aclaramiento de creatinina en hombres:

CICR = (140 - edad [años]) x (peso corporal [kg]).

(72) x (0,011 x creatinina sérica [mmol/l]).

Aclaramiento de creatinina en mujeres = valor calculado para los varones x 0.85

Dada la recomendación de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, deben vigilarse minuciosamente sus niveles de creatinina sérica o aclaramiento de la creatinina.

b. Pacientes con leucopenia, neutropenia grave, anemia y trombocitopenia: En pacientes tratados con ganciclovir se han observado granulocitopenia (neutropenia), anemia y trombocitopenia. La toxicidad clínica del ganciclovir comprende también leucopenia. Se considerará la idoneidad de reducir la dosis en pacientes con leucopenia, neutropenia grave, anemia y trombocitopenia. Se recomienda controlar con frecuencia el hemograma y el recuento plaquetario.

c. Ancianos: Teniendo en cuenta que en la vejez es frecuente un descenso de la función renal, la administración de CYMEVENE en este grupo de edad exige especial precaución (v. más arriba).

d. Niños: No se conoce la seguridad toxicológica ni la eficacia del ganciclovir en pediatría, incluido el uso para el tratamiento de la infecciones por CMV congénitas o neonatales. La administración a niños de CYMEVENE exige una precaución extrema, dada la probabilidad de carcinogénesis y toxicidad para la reproducción a largo plazo. Los beneficios esperados del tratamiento deben ser mayores que los riesgos.

MODO DE PREPARACIÓN SOLUCIÓN CYMEVENE

1. El polvo liofilizado de CYMEVENE se reconstituye inyectando en el vial 10 ml de agua esterilizada para inyectables. Evítese el uso de agua bacteriostática para inyectables que contenga parabenos, puesto que éstos son incompatibles con el polvo esterilizado de CYMEVENE y podrían causar precipitación.

2. Se agita el vial para disolver el fármaco.

3. Se controla visualmente si la solución reconstituida contiene partículas en suspensión.

4. En el vial, la solución reconstituida (solución A o concentrada) permanece estable a temperatura ambiente durante 12 horas. No se debe conservar en refrigerador.

Preparación y administración de la solución para infusión:

Solución B.

Una vez calculada la dosis adecuada en función del peso del paciente, se efectúa su extracción del vial de CYMEVENE (concentración: 50 mg/ml) y se agrega a un líquido para infusión compatible: solución fisiológica (salina isotónica), solución glucosa al 5%, solución de Ringer o de Ringer con lactato.

No se recomiendan administrar por vía i.v. concentraciones superiores a 10 mg/ml. CYMEVENE no debe mezclarse con otros productos de administración intravenosa. Dado que CYMEVENE se reconstituye con agua estéril abecteriostática la solución para infusión ha de utilizarse en un plazo máximo de 24 hora desde su dilución con el fin de reducir el riesgo de contaminación bacteriana.

La solución para infusión (solución B), debe conservarse en refrigerador. La congelación no está recomendada.

¡Atención: evítese la inyección intravenosa rápida o en bolus rápida! La toxicidad de CYMEVENE podría incrementarse debido a un nivel plasmático excesivo.

¡Atención: la inyección intramuscular o subcutánea podría causar una intensa irritación hística a causa del alto pH (~11) de la solución de ganciclovir!

No se deben sobrepasar la dosis, la frecuencia ni la velocidad de infusión recomendadas.

SOBREDOSIFICACIÓN

Los efectos secundarios tras una sobredosis de CYMEVENE en solución I.V. consisten en: Pancitopenia irreversible, depresión medula persistente, neutropenia o granulocitopenia reversible, trastornos hepáticos o renales y convulsiones.

De producirse una intoxicación por sobredosis de CYMEVENE, la diálisis y la diuresis forzada pueden contribuir a reducir las concentraciones plasmáticas de ganciclovir.

PRESENTACIÓN: Viales con 500 mg.

ROCHE CHILE LTDA.

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