COMPOSICIÓN

DICOMEX 25 mg:

Cada COMPRIMIDO contiene: 25 mg de Clozapina.

DICOMEX 100 mg:

Cada COMPRIMIDO contiene: 100 mg de Clozapina.

FARMACOCINÉTICA: La absorción de Clozapina es rápida y casi completa. Su distribución es rápida y extensa, cruza la barrera hematoencefálica. Se une extensamente (95%) a las proteínas plasmáticas. La biotransformación es hepática, mediante la cual es transformada en metabolitos con limitada o ninguna actividad. La vida media promedio de eliminación es de 8 horas, después de una dosis única de 75 mg y de 12 horas después de alcanzar el estado estacionario con una dosis de 100 mg dos veces al día. El tiempo promedio para alcanzar su máximo nivel de concentración plasmática es de 2,5 horas. El estado estacionario se alcanza en 8 a 10 días. La duración de la acción es de 4 a 12 horas. Clozapina es casi completamente metabolizada previo a su excreción y aproximadamente un 50% de la droga administrada es excretada en la orina y un 30% en las heces. Sólo trazas de la droga inalterada son detectadas en la orina y heces. Indicaciones y Uso Manejo de pacientes con esquizofrenia severa que no responden a otros agentes neurolépticos o que no pueden tolerar los efectos adversos producidos por estos agentes. A causa del riesgo de agranulocitosis asociada al uso de Clozapina, los pacientes deberían ensayar al menos dos diferentes terapias estándares de antipsicóticos, antes de iniciar la terapia con Clozapina.

FARMACOLOGÍA: El mecanismo por el cual Clozapina ejerce sus efectos antipsicóticos no está esclarecido. Clozapina es preferentemente más activo a nivel de los receptores límbicos cerebrales que en el cuerpo estriado lo que explicaría su bajo perfil de efectos laterales extrapiramidales. Interfiere débilmente, con los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3 y D5. y fuertemente con los receptores D4. Clozapina actúa como antagonista en receptores a adrenérgicos, serotonérgicos, histaminérgicos y colinérgicos. No está esclarecido si la conjunción de estos efectos puede contribuir a la eficacia de Clozapina. En contraste con los antipsicóticos clásicos la terapia con Clozapina a dosis usuales generalmente no produce elevación de la concentración de prolactina.

CONTRAINDICACIONES: -Hipersensibilidad al fármaco. -Al igual que con los antipsicóticos clásicos, la Clozapina está contraindicada en caso de depresión severa del sistema nervioso central o estados comatosos de cualquier causa. -Antecedentes de trastornos mieloproliferativos (antecedentes de discrasia sanguínea o depresión de la médula ósea).

REACCIONES ADVERSAS: Se han descrito las siguientes reacciones adversas cuya aparición requiere de atención médica: Incidencia más frecuente: Efectos cardiovasculares, especialmente taquicardia, hipotensión ortostática. Estos efectos cardiovasculares pueden ser minimizados mediante incrementos graduales de la dosis y tienden a desaparecer con la continuación del tratamiento. Fiebre, la que generalmente aparece durante las tres primeras semanas de terapia y generalmente es benigna y autolimitada. Incidencia menos frecuente: Agitación: Acatisia, confusión, dificultad de acomodación, cambios en el electrocardiograma, hipertensión, síncope. Incidencia rara: Discrasias sanguíneas, específicamente agranulocitosis, eosinofilia, granulocitopenia, leucopenia, o trombocitopenia, trombosis venosa o embolismo pulmonar, efectos extrapiramidales, especialmente acinesia o hipocinesia, rigidez o temblores, hepatitis, hiperglicemia, impotencia, insomnio o trastornos del sueño, depresión mental, síndrome neuroléptico maligno, convulsiones, discinesia tardía y problemas urinarios. También se han descrito los siguientes efectos adversos que no requieren de atención médica a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan con el curso del tratamiento. Incidencia más frecuente: Constipación, mareos, confusión, somnolencia, dolor de cabeza, hipersalivación, náuseas o vómitos, aumento de peso inusual. Incidencia menos frecuente: Molestias o ardor de estómago, sequedad de la boca, hiperhidrosis.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Se deberá evaluar la conveniencia de utilizar Clozapina si existen los siguientes antecedentes médicos: Trastornos cardiovasculares, alteraciones gastrointestinales, predisposición a glaucoma de ángulo estrecho, alteración de la función hepática, hipertrofia prostática, alteración de la función renal, epilepsia no controlada.

Embarazo: Clozapina cruza la placenta. No se disponen de estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debe usarse solamente si es absolutamente necesario.

Lactancia: Clozapina puede distribuirse a la leche materna y producir sedación, disminución de la succión, inquietud, irritabilidad, convulsiones e inestabilidad cardiovascular en el lactante. Si el uso es necesario debe suspenderse el amamantamiento.

Pediatría: No se han realizado estudios suficientes que relacionen la edad en menores de 16 años y los efectos de Clozapina.

Geriatría: No existe información disponible que relacione la edad con los efectos de Clozapina y esta población. Sin embargo, los ancianos pueden ser más susceptibles a desarrollar hipotensión ortostática y a la aparición de efectos adversos de tipo anticolinérgicos como confusión o excitación. También están más propensos a padecer de hiperplasia prostática, lo que requiere de precaución si se utiliza Clozapina. Debido al significativo riesgo de agranulocitosis asociada a Clozapina, ésta debería ser prescrita únicamente para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia severa y que no han demostrado una respuesta aceptable al tratamiento con antipsicóticos clásicos o por la intolerabilidad a los efectos adversos de estas drogas. Por lo tanto, se recomienda antes de iniciar la terapia con Clozapina, tratar al paciente con al menos 2 antipsicóticos clásicos, a una dosis adecuada y por un tiempo apropiado. Por lo anterior, antes de comenzar una terapia con Clozapina y periódicamente durante ésta se deberán realizar recuentos de leucocitos totales y si es necesario, recuentos diferenciales. El tratamiento con Clozapina no deberá iniciarse si el recuento total de leucocitos es menor de 3.500/mm3. El recuento de leucocitos totales se deberá realizar semanalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y durante 4 semanas después de finalizar éste. Se recomienda realizar recuentos totales y/o diferenciales si alguno de los siguientes eventos ocurriera: -El recuento total cae por debajo de los 3.500/mm3. -El recuento total cae sustancialmente, más de 3.000 células /mm3, ya sea como una disminución única o como una disminución acumulativa dentro de un período de tres semanas o menos, aún cuando el recuento total sea mayor de 3.500/mm3. -Si se presentan formas inmaduras. -Si el recuento total se encuentra entre 3.000 y 3.500/mm3 y el recuento diferencial encuentra una cantidad de neutrófilos mayor de 1.500/mm3, se deberán realizar recuentos totales y diferenciales dos veces a la semana. -Si el recuento total es menor de 3.000mm3 o si la cantidad de neutrófilos es menor de 1.500/ mm3 la Clozapina deberá ser descontinuada, se deberán realizar recuentos diferenciales diariamente y se deberá observar al paciente para detectar la aparición de síntomas semejantes al resfrío u otros que sugieran un estado infeccioso. Si posteriormente el recuento total excede los 3.000/mm3 y el número de neutrófilos es mayor de 1.500/mm3 y no se desarrollan signos de infección, el tratamiento con Clozapina puede ser reiniciado. Sin embargo, se deberán hacer recuentos totales y diferenciales a lo menos 2 veces a la semana hasta que el recuento total supere los 3.500/mm3. -Si el recuento diferencial revela una cantidad de eosinófilos mayor de 4.000/mm3, el tratamiento con Clozapina deberá ser descontinuado hasta que éstos disminuyan por debajo de 3.000/mm3. -Si el recuento total es menor de 2.000/mm3 o si el número de neutrófilos es menor de 1.000/mm3, la Clozapina deberá ser descontinuada permanentemente. Se deberán realizar recuentos totales y diferenciales diaramente y se deberá considerar la realización de una aspiración de médula ósea para restablecer el estado granulopoietico del paciente. Además, si es necesario, se deberá aislar al paciente e instaurar una terapia antibiótica en los casos requeridos. Estos pacientes no podrán ser tratados posteriormente con Clozapina. Se recomienda precaución al administrar Clozapina a pacientes con antecedentes de epilepsia u otros factores de predisposición. Debido a este riesgo asociado al uso de Clozapina, se debe advertir a los pacientes en terapia con el fármaco que eviten realizar actividades que requieran estado de alerta, especialmente en las primeras semanas de tratamiento. Ocasionalmente puede aparecer hipotensión ortostática, la que puede estar acompañada o no de síncope. Es poco habitual la presentación de colapso, el cual puede incluir paro cardíaco o respiratorio. Estos sucesos tienen mayores probabilidades de ocurrencia al inicio del tratamiento, en el proceso de titulación de la dosis y se encuentran asociados al rápido aumento de ella. Clozapina debería ser administrado con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular y/o pulmonar conocida, debiéndose observar cuidadosamente la recomendación para la titulación gradual de la dosis.

Interacciones con otras drogas: Dentro de las interacciones descritas, las de mayor significancia clínica son: -Alcohol o depresores del sistema nervioso central: El uso concomitante puede aumentar la severidad y frecuencia de los efectos depresores del sistema nervioso central. -Depresores de la médula ósea: El uso concurrente puede potenciar los efectos mielosupresores de estos medicamentos. -Carbamazepina o Fenitoína, Tabaco (fumar), el uso concomitante puede disminuir las concentraciones plasmáticas de clozapina, Su discontinuación puede producir aumento de las concentraciones de clozapina. -Cimetidina o Eritromicina, puede aumentar la concentración de clozapina. -Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas, tales como: -Digitoxina, Warfarina, pueden aumentar sus concentraciones séricas: Pueden desplazar a la Clozapina de sus sitios de acción. -Medicamentos que producen hipotensión; Benzodiazepinas y otros psicotrópicos: El uso conjunto puede causar efectos hipotensivos aditivos. No se debe utilizar epinefrina para tratar esta hipotensión producida por Clozapina debido a un posible efectos reverso de la epinefrina. Muy raramente la hipotensión ortostática ha sido acompañada de colapso circulatorio, para respiratorio o paro cardíaco en pacientes que reciben Clozapina sola o acompañada de benzodiazepinas u otros psicotrópicos. -Litio: Se puede aumentar el riesgo de convulsiones, estados confusionales, síndrome neuroléptico maligno y diskinesias. -Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Se ha reportado de elevaciones de la concentración plasmática de Clozapina de 10 veces durante el uso concomitante con fluvoxamina. Elevaciones menores se han descrito con el uso de concomitante con otros como fluoxetina, paroxetina y sertralina. Los pacientes que usen ambos principios activos deberán ser monitoreados y se deberá considerar una disminución de la dosis de Clozapina.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis de Clozapina debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a la respuesta y requerimientos de cada paciente, utilizando la menor dosis efectiva posible. En adultos, la dosis inicial de Clozapina es de 12,5 mg, una o dos veces al día. Esta puede, si es bien tolerada, ir siendo aumentada en incrementos de 25 a 50 mg diariamente durante un período de dos semanas, hasta alcanzar una dosis de 300 a 450 mg diarios. Aumentos posteriores de esta dosis deben ser realizados en incrementos que no superen los 50 a 100 mg y con una frecuencia no mayor de 1 a 2 veces a la semana. Debido a la posibilidad de que altas dosis de Clozapina puedan ser asociadas a un elevado riesgo de reacciones adversas, especialmente convulsiones, se deberá esperar un tiempo para evaluar la respuesta del paciente a una dosis dada, antes de considerar un incremento de ésta. En aquellos pacientes en los cuales se ha logrado una respuesta adecuada a Clozapina, deberá continuarse la terapia a la menor dosis efectiva, para lo cual, una vez lograda la remisión de los síntomas, se puede ir reduciendo gradualmente la dosis hasta la mínima dosis de mantención, efectiva. Si la dosis individual prescrita es menor de 500 mg, puede ser conveniente administrarse como dosis única en la noche, debido a los efectos sedantes que posee la Clozapina. En el caso de que se planifique la finalización del tratamiento, se recomienda disminuir gradualmente la dosis durante un período de 1 a 2 semanas. Sin embargo, si se requiere interrumpir abruptamente el tratamiento, como por ejemplo debido a la aparición de leucopenia o agranulocitosis, el paciente deberá ser observado cuidadosamente ante la posibilidad de recurrencia de síntomas psicóticos, ya que el retiro repentino puede causar una rápida descompensación y psicosis recurrente y síntomas como cefalea, vómitos y diarrea, por rebote colinérgico. Si por alguna razón, se suspende el tratamiento con Clozapina por más de 2 días, se debe reiniciar el tratamiento con 12,5 mg, una o dos veces al día. De existir buena tolerancia de parte del paciente, se puede ir reajustando la dosis hasta el nivel terapéutico de manera más rápida que en el tratamiento inicial. La terapia con Clozapina debe ser restituida con extrema precaución, aún luego de breves interrupciones de sólo 24 horas, en aquellos pacientes que experimentaron paros cardíacos o respiratorios durante el período inicial de dosificación, pero que posteriormente fueron titulados a dosis terapéuticas. En caso de sustitución de terapia en un paciente que está recibiendo un neuroléptico oral y se pretende iniciar la terapia con Clozapina se recomienda, en primer lugar, no coadministrar ambos antipsicóticos, suspender el neuroléptico original mediante una disminución progresiva de la dosis durante un período de una semana, dejar transcurrir 24 horas desde el cese de la terapia e iniciar el tratamiento con Clozapina en la forma descrita anteriormente. La dosis máxima en adultos es de 900 mg/día. En niños menores de 16 años, la seguridad y eficacia de Clozapina no ha sido establecida.

SOBREDOSIFICACIÓN: En general, los efectos producidos por una sobredosis son una extensión de los efectos farmacológicos y secundarios de la Clozapina. Los signos y síntomas más comúnmente encontrados son: Alteración del estado de conciencia; depresión del sistema nervioso central como somnolencia, delirio y coma; taquicardia; arritmias cardíacas; hipotensión, depresión o insuficiencia respiratoria, neumonía por aspiración; hipersalivación y, en algunos casos, convulsiones. El tratamiento de una sobredosis de Clozapina requiere cuidado de soporte y sintomático, incluyendo monitoreo cardíaco y de signos vitales. Se recomienda establecer y mantener una vía aérea para asegurar una adecuada ventilación y oxigenación. Se debe monitorear y mantener equilibrado el balance de electrólitos y ácido base. No se debe utilizar epinefrina para tratar la hipotensión producida por Clozapina, ya que ésta puede revertir el efecto vasopresor de la epinefrina y causar una baja más pronunciada de la presión sanguínea. Tampoco se deben utilizar quinidina ni procainamida para tratar las arritmias por su potencial efecto adverso anticolinérgico. Debido a su alta unión a proteínas, la diuresis forzada, diálisis o hemodiálisis no parecen tener mayor utilidad en la remoción de la Clozapina absorbida. El uso de carbón activado, el cual puede ser administrado con sorbitol, puede ser tanto o más efectivo que el inducir vómitos o hacer lavado gástrico.

PRESENTACIONES

DICOMEX 25 mg: Envase con 10 comprimidos.

DICOMEX 100 mg: Envases con 10 y 30 comprimidos.

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