COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Valsartán 80 mg; hidroclorotiazida 12.5 mg. excipientes c.s.

INDICACIONES: Está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial, en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con monoterapia.

PROPIEDADES

Mecanismo de acción:

• Valsartán: Valsartán antagoniza la angiotensina II, hormona vasoactiva primaria del sistema renina-angiotensina-aldosterona, actúa en el receptor at1, el cual interviene en la homeostasis cardiovascular, al unirse al receptor at1 bloquea los efectos de la angiotensina que juega un papel importante en la regulación de la presión arterial, la fisiopatología de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, de esta manera disminuye la resistencia vascular sistémica sin producir un cambio importante en la frecuencia cardíaca.

• Hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos incrementan la excreción de sodio, cloruros y agua debido a que interfieren con el transporte de los iones de sodio a través del epitelio tubular renal. Si bien, su principal sitio de acción parece ser la zona cortical del nefrón, su mecanismo de acción exacto no es claro. La hidroclorotiazida disminuye la razón de filtración glomerular ya sea por un efecto directo sobre la vasculatura renal o secundario a la disminución del volumen del fluido intravascular o por un aumento en la presión tubular causada por la inhibición de la reabsorción de sodio y agua. Además del aumento de la excreción de sodio y cloruros, hidroclorotiazida afecta la excreción de otros electrolitos. La excreción de potasio se ve sustancialmente aumentada porque el aumento de la cantidad de sodio llega al sitio tubular distal del intercambio de na+/k+. aumenta la excreción de bicarbonato (aunque en menos cantidad que la excreción de cloruros) pero el cambio en el ph urinario es usualmente mínimo. También se ven aumentadas la excreción de magnesio, fosfato, bromuros y yoduro. las tiazidas tienen actividad hipotensiva en pacientes hipertensos, y aumentan la acción de otros agentes hipotensivos. El mecanismo preciso de su acción antihipertensiva no ha sido determinado, pero se postula que parte de este efecto es causado por dilatación arteriolar directa. Inicialmente, las tiazidas causan una apreciable disminución en el volumen del líquido extracelular, volumen plasmático y en el flujo cardíaco lo cual puede provocar una disminución en la presión sanguínea. Si bien las leves disminuciones en los volumen plasmáticos y extracelulares, y del sodio corporal, durante la terapia con hidroclorotiazida no son suficientes para explicar una disminución de la presión sanguínea por largo tiempo, si explica la eficacia de las tiazidas en combinación con otros agentes antihipertensivos que tienden a aumentar la retención de sodio y volumen plasmático. Durante la terapia con tiazidas, la actividad de la renina plasmática se ve considerablemente aumentada. La secreción de aldosterona también se ve modificada lo que contribuye a aumentar la hipokalemia causada por las tiazidas. las tiazidas pueden inducir hiperglicemia, exacerbar diabetes mellitus preexistentes o precipitar diabetes en pacientes prediabéticos. El mecanismo de esta acción también es desconocido, pero existen evidencias de que la droga actúa tanto en sitios pancreáticos como periféricos y que la depleción de potasio puede disminuir la tolerancia a la glucosa.

Destino en el organismo: absorción y distribución:

• Valsartán: Valsartán se administra por vía oral, se absorbe en el tracto gastrointestinal en forma rápida, aunque en cantidad variable. Su biodisponibilidad es de aproximadamente un 23%. la farmacocinética de valsartán es lineal, no se observan cambios en su cinética con la administración repetida y su acumulación es reducida cuando se administra 1 vez por día. las concentraciones plasmáticas son similares para ambos sexos. Después de su administración oral la concentración máxima se obtiene luego de 2 horas. la respuesta hipotensora se presenta dentro de un plazo de 2 semanas y los efectos máximos se observan al cabo de 4 semanas de tratamiento. valsartán se une casi completamente a las proteínas plasmáticas (94-97%). su volumen de distribución es de 17l. cuando se administra con alimentos, el área bajo la curva (auc) de las concentraciones plasmáticas disminuye a cerca de la mitad, aunque 8 horas después de la dosificación, las concentraciones plasmáticas son similares en los grupos alimentados y los en ayuno. esta reducción no se acompaña de una reducción del efecto terapéutico, por lo que puede administrarse con los alimentos.

• Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida es rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal. Se ha reportado que tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 65 a 70%. La absorción aumenta en un 15% aproximadamente cuando se administra junto con los alimentos. su vida media plasmática va entre 5 a 15 horas y su unión a proteínas plasmáticas es de 60%. el comienzo de su acción diurética se observa aproximadamente a las 2 horas y su efecto máximo a las 4 horas. la duración de la acción es de 6 a 12 horas. el inicio de la acción hipotensora es generalmente de 3 ó 4 días. Hidroclorotiazida cruza la placenta pero no la barrera hematoencefálica y se distribuye a la leche materna. La asociación valsartán/hidroclorotiazida puede disminuir en un 30% la biodiponibilidad de la hidroclorotiazida y no afecta en forma pronunciada la cinética del valsartán. La interacción de los 2 medicamentos no ejerce ninguna influencia en uso, se evidencia un efecto antihipertensor superior al obtenido con cualquiera de los 2 fármacos administrado por separado.

Metabolismo y eliminación:

• Valsartán: La depuración plasmática de valsartán es relativamente lenta alrededor de 2 l/hora en comparación con el flujo sanguíneo hepático de 30 l/hora. De la dosis absorbida, un 70% se excreta por las heces y un 30% por la orina, principalmente como producto inalterado. hidroclorotiazida: hidroclorotiazida no es metabolizada y es excretada prácticamente sin cambio por la orina por filtración glomerular en y a través de secreción tubular activa. La vida media es aproximadamente de 8 horas y permanece sin cambio después de administrarse en combinación candesartán cilexetilo. No hay acumulación después de dosis repetidas en combinación en comparación a la monoterapia.

Farmacocinética en población especial: En pacientes mayores de 65 años, la auc de valsartán aumenta en comparación con sujetos jóvenes, sin embargo, esto no ha mostrado tener ninguna importancia clínica, por lo que no es necesario ajustar la dosis. como alrededor del 30% de la depuración total se efectúa vía renal, en insuficiencia renal no se observó una correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. La depuración renal de hidroclorotiazida se hace por filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal, se elimina completamente por vía renal, por lo que la función renal ejerce un marcado efecto sobre la cinética de la hidroclorotiazida. El 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como producto inalterado, valsartán no presenta mayor biotransformación. La exposición sistémica no se relaciona con el grado de disfunción hepática, por lo que no es necesario ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colectasis. En cambio en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar se ha visto un aumento de auc. No se ha investigado su uso en pacientes menores de 18 años. La vida media terminal de hidroclorotiazida es prolongada en pacientes con insuficiencia renal.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Este medicamento está contraindicado en aquellos pacientes que son sensibles a cualquiera de sus componentes y en los siguientes casos: hipersensibilidad a este producto o a otras drogas derivadas de sulfonamidas. Estados de anuria. encefalopatía hepática. No administrar en mujeres embarazadas, mujeres en período de lactancia, en pacientes con insuficiencia renal severa, pacientes con insuficiencia hepática severa y/o colectasis y gota.

Al contener valsartán, debe ser utilizado con precaución en pacientes con estenosis arterial renal bilateral o estenosis de la arteria renal de un riñón solitario, ya que puede aumentar los valores de urea y creatinina sérica, de la misma forma en que otras drogas afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej.: inhibidores de la eca), aunque la creatinina sérica vuelve a la normalidad al continuar el tratamiento, en algunos casos puede producir oliguria, azotemia progresiva (acumulación de productos de desecho nitrogenados en el torrente sanguíneo) e insuficiencia renal. se debe administrar con precaución en pacientes con hipovolemia o hiponatrémicos y pacientes que ingieren altas dosis de diuréticos, la depleción del volumen intravascular puede aumentar el riesgo de una hipotensión sintomática, esta depleción se debe corregir antes de comenzar el tratamiento con valsartán. En pacientes con insuficiencia renal no es necesario ajustar la dosis, pero como no se dispone de información en insuficiencia grave, se aconseja tener precaución en su administración. En pacientes con función hepática dañada tampoco es necesario ajustar la dosis, dado que valsartán se elimina principalmente por la bilis hay que tener precaución en pacientes con problemas obstructivos biliares. pacientes con insuficiencia cardíaca que toman valsartán pueden presentar una hipotensión sintomática por lo que debe administrarse con cautela en esos pacientes. como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej.: inhibidores de la eca), los individuos susceptibles pueden presentar cambios en la función renal. en los pacientes con insuficiencia cardíaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de eca y antagonistas del receptor de angiotensina puede producir oliguria, azotemia progresiva (acumulación de productos de desecho nitrogenados en el torrente sanguíneo) e insuficiencia renal o muerte. No es recomendable el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca, cuando es manejada por la asociación de un inhibidor de la eca, un beta bloqueador y un antagonista del receptor de angiotensina II. Su uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o medicamentos que puedan incrementar los niveles de potasio, pueden incrementar los niveles séricos de potasio. Puede tener efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria pesada, se debe tener en cuenta que se puede presentar mareo o fatiga durante el tratamiento de la hipertensión. Al contener hidroclorotiazida, se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad renal severa, ya que puede precipitar una azotemia. También debe ser usado con precaución en pacientes con función hepática deteriorada o enfermedad progresiva al hígado; desde alteraciones menores del fluido o del balance de electrolitos puede precipitar un coma hepático. Hidroclorotiazida se debe utilizar con cautela en enfermos que reciben preparados digitálicos, ya que hay mayor sensibilidad para que aparezca la toxicidad por digital. Precaución en pacientes con lupus eritematoso sistémico, ya que pueden exacerbarse o activarse sus síntomas. Las tiazidas reducen la eliminación de ácido úrico por la orina por lo que los pacientes hiperuricémicos tienen mayor riesgo de sufrir de gota. la posología en estos pacientes debe ser adaptada en función a la concentración plasmática del ácido úrico. A todos los pacientes que reciben terapia con diuréticos se les debe controlar por un posible desequilibrio en el balance de fluidos o electrolitos: hiponatremia, alcalosis hipocloremica e hipokalemia. Se deben controlar los electrolitos en orina y plasma, especialmente cuando los pacientes están vomitando excesivamente o reciben fluidos parenterales. Los síntomas de un desequilibrio en el balance de electrolitos son: sequedad bucal, sed, debilidad, letargia, somnolencia, calambres, confusión, dolor muscular, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y disturbios gastrointestinales como náuseas y vómitos. En pacientes diabéticos se puede requerir un ajuste de dosis de insulina o agentes hipoglicemiantes orales, ya que los diuréticos tiazídicos pueden provocar hiperglicemia. Las tiazidas pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio produciendo una hipomagnesemia y disminuir la excreción de calcio (hipercalcemia). La terapia con diuréticos tiazídicos puede causar aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. hidroclorotiazida se puede administrar juntamente con un suplemento de potasio para evitar la excesiva depleción de este elemento, especialmente en pacientes que están en tratamiento con glucósidos cardíacos o corticoides.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos adversos son leves y transitorios, se han reportado los siguientes: cefalea, mareos, náuseas, infección viral, infección al tracto respiratorio superior, dolor de espalda, tos, rinitis, sinusitis, faringitis, bronquitis, diarrea, vómitos, fatiga, dolor abdominal, artralgia, debilidad, hipotensión ortostática (agravada por la administración de alcohol, barbitúricos, narcóticos o antihipertensivos), pancreatitis, ictericia, vomitos, irritación gástrica, etc. Anemia aplástica, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia. Reacciones anafilácticas, problemas respiratorios y vasculares. Desbalance de electrolitos. dolores musculares. disfunción renal. Eritema multiforme incluyendo el síndrome de stevens-johnson, dermatitis exfoliativa, alopecia.

INTERACCIONES: Valsartán si se administra en forma concomitante con otros fármacos antihipertensivos y diuréticos, puede incrementar los efectos hipotensores, por lo que requiere de un ajuste en la dosis cuando se requiere de su asociación. la administración conjunta de valsartán con cimetidina, furosemida, atenonol, indometacina, glibenclamida, digoxina, hidroclorotiazida o warfarina no han presentado interacciones significativas. valsartán no es metabolizada por la citocromo p450 y no tiene efecto en las enzimas relacionadas, por lo que no se esperan interacciones con drogas que actúen en ese nivel. Hidroclorotiazida puede interactuar con alcohol, barbitúricos o narcóticos, potenciándose la hipotensión ortostática. La administración conjunta de hidroclorotiazida con agentes antidiabéticos (hipoglicemiantes orales o insulina) puede requerir de un ajuste de dosis. La acción de hidroclorotiazida se ve potenciada al administrarse concomitantemente con otras drogas antihipertensivas. la absorción de hidroclorotiazida se ve alterada en presencia de resinas aniónicas como colestiramina y colestipol, por lo que es aconsejable tomarlos 1 hora después de hidroclorotiazida. el efecto depletor de potasio de hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipocaliemia (por ej.: diuréticos, caliuréticos, laxantes, amfotericina, penicilina g sódica, ácido salicilico y sus derivados). como en el caso del uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de valsartán/hidroclorotiazida y diuréticos con potasio, suplementos con potasio o sustitutos de la sal o medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio sérico, pueden conducir a un aumento del potasio sérico. La hipercalemia producida por diuréticos y la hipomagmesemia pueden predisponer a los efectos potenciales cardiotóxicos de los glucósidos digitales y de los antiarrítmicos. los agentes anticolinérgicos (por ej.: atropina) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazidas por una reducción de la motilidad gastrointestinal y de la frecuencia del vaciamiento gástrico. las tiazidas pueden reducir la excreción renal de las drogas citotóxicas (por ej.: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos. litio: los agentes diuréticos reducen el clearence renal de litio aumentando el riesgo de toxicidad con litio. si el uso de diuréticos es necesario en pacientes que utilizan litio se debe llevar un control estricto de la litemia y adaptar la posología de acuerdo al paciente. otras drogas que interactúan con hidroclorotiazida son: aminas presoras (por ej.: norepinefrina), relajantes músculo esqueléticos y agentes antiinflamatorios no esteroidales. El efecto antihipertensivo puede ser potenciado por otros medicamentos antihipertensivos. La biodisponibilidad de valsartán/hidroclorotiazida no es afectada por los alimentos.

PRECAUCIONES

Embarazo y lactancia: No se recomienda usar este medicamento durante el embarazo y la lactancia debido a que: valsartán puede causar morbilidad o muerte en fetos y neonatos, si se administra durante el segundo y tercer mes de embarazo. Si se detectara embarazo, este medicamento debe ser discontinuado inmediatamente. hidroclorotiazida puede producir ictericia, trombocitopenia en el feto, por lo que deberán sopesarse los posibles riesgos para el feto frente al efecto terapéutico deseado. Además puede reducir el volumen plasmático, así como el flujo sanguíneo uteroplacentario. se desconoce si valsartán se excreta en la leche humana, la hidroclorotiazida pasa a través de la leche materna, por lo que se debe discontinuar el tratamiento con este medicamento durante la lactancia debido al potencial riesgo que le puede provocar al lactante, si el medicamento es esencial para la madre se debe optar por discontinuar la lactancia.

POSOLOGÍA: La dosificación inicial y de mantenimiento habitual (valsartán/hidroclorotiazida 80/12.5 comprimidos recubiertos) es de 1 comprimido recubierto 1 vez al día. Si la respuesta es insuficiente, se puede aumentar a 2 comprimidos 1 vez al día, que es la dosificación máxima recomendada. En general, el efecto antihipertensivo se logra en las 3 semanas siguientes a la iniciación del tratamiento.

Uso en ancianos: No es necesario un ajuste en la dosis inicial en pacientes de edad avanzada.

Uso en función renal deteriorada: No es necesario el ajuste inicial en estos pacientes.

Uso en función hepática deteriorada: No es necesario el ajuste de la dosis inicial en estos pacientes no así en pacientes con insuficiencia hepática biliar y/o colectasis.

Uso en niños: En niños y adolescentes su seguridad y su eficacia no están establecidas.

SOBREDOSIFICACIÓN: Las manifestaciones que puede producir por sobredosificación son: hipotensión, mareos, taquicardia, bradicardia, por estímulo vagal parasimpático. La ingestión accidental de grandes dosis de hidroclorotiazida puede ocasionar un desequilibrio en el balance electrolítico que remitirá con la administración de potasio y la supresión del medicamento. Los signos más comunes de la depleción de electrolitos y deshidratación son la diuresis excesiva y si se han administrado digitálicos, puede haber arritmias cardíacas.

Tratamiento: Si se produce una hipotensión sintomática, se debe establecer un tratamiento sintomático y monitoreo de los signos vitales. El paciente debe ser colocado en posición supina con las piernas elevadas. si esto es suficiente, se debe aumentar el volumen plasmático, con infusión de solución salina isotónica. pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos si los métodos descritos no son suficientes. Valsartán no se puede extraer por hemodiálisis.

DESCRIPCIÓN

Valsartán: Valsartán es un antagonista oral de los receptores de angiotensina II, por un bloqueo específico del receptor, se utiliza para el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. La angiotensina ii es una hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina que participa en la regulación de la presión arterial y en la fisiopatología de la hipertensión y en la insuficiencia cardíaca congestiva. Es un potente vasoconstrictor y estimula la secreción de aldosterona por las glándulas adrenales, de esta forma, al bloquear los efectos de la angiotensina II, valsartán disminuye la resistencia vascular sistémica sin producir un cambio importante en la frecuencia cardíaca. en respuesta al bloqueo de los receptores at1, aumentan los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina II. se han identificado 2 tipos de receptores de angiotensina II, los que se denominan como at1 y at2, los at1 intervienen en la homeostasis cardiovascular, no así los at2. algunas de las acciones de los receptores at1 son: vasoconstricción, liberación de aldosterona, proliferación de fibras musculares lisas, estos se encuentran principalmente en el corazón, pulmón, músculo liso, hígado, cerebro, etc. Valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (eca), la cual convierte la angiotensina i en angiotensina II, enzima que participa en la degradación de la bradiquinina y productora de dichos efectos. Estos antagonistas de los receptores de angiotensina ii son utilizados en forma frecuente en aquellos pacientes que no toleran los inhibidores de la eca debido a los efectos adversos asociados a ellos, como la tos o la inducción de angioedema. valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones que sean importantes en la regulación cardiovascular. la acción antagónica sobre los receptores at1, produce un incremento en la actividad de la renina plasmática relacionado con la dosis, las concentraciones de angiotensina I y II, y una disminución de la concentración plasmática de aldosterona. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, mientras que la frecuencia cardíaca, el volumen sistólico y el gasto cardíaco no son afectados. No hay indicaciones de hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o efecto de rebote después de la suspensión del tratamiento. Su efecto antihipertensivo se presenta generalmente en un lapso de 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. su efecto hipotensor persiste más de 24 horas después de su administración. la reducción máxima de la presión se obtiene después de 4 a 6 semanas de tratamiento y se sostiene durante el tratamiento a largo plazo. Proporciona una reducción efectiva y suave de la presión arterial, administrado 1 vez al día. Puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antihipertensivos para reforzar su eficacia como diuréticos tiazídicos o antagonistas del calcio.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida representa uno de los derivados benzotiazídicos más utilizados como diurético. origina una diuresis rápida y suavemente, alcanzando su máximo a las 3 horas y persistiendo por 6 o más horas. No altera la presión sanguínea en individuos normotensos, aunque posee también propiedades hipotensoras propias y potencia la acción de otros agentes hipotensores, permitiendo frecuentemente reducir la dosis de éstos por debajo del nivel en que presentan efectos secundarios.

PRESENTACIONES: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

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