COMPOSICIÓN

Cada frasco ampolla contiene: Doxorrubicina clorhidrato 20,0 mg

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA)

Volumen de distribución en estado constante 2,7 a 2,8 litros por metro cuadrado de área de superficie corporal para dosis de 20 y 10 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal (mg/m2), respectivamente. Durante la circulación, por lo menos el 90% de doxorubicina liposomada continúa encapsulada. Esta circulación es representada por una gran área bajo la concentración (AUC) de 277 y 590 mcg por mL (mcg/mL) por la hora, para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente. Con una dosis 50 mg/m2, se espera que la AUC sea más que proporcional cuando es comparada con dosis más bajas.

Combinación proteica: No se ha determinado la combinación proteica de doxorubicina liposomada; sin embargo, la sustancia activa doxorubicina se combina ampliamente con los tejidos (70%).

Biotransformación: El principal metabolito de la doxorubicina standard es doxorubicinol; después de la administración de 10 ó 20 mg/m2 de doxorubicina liposomada, doxorubicinol fue detectable en plasma a niveles muy bajos (0.8 a 26.2 nanogramos or mL). Los metabolitos de doxorubicina, incluso el doxorubicinol y los conjugados de sulfato y glucurónido de las 7 deoxiagliconas, fueron descubiertos en pequeñas cantidades en orina.

Vida media: Primera fase: 4.7 y 5.2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente. Segunda fase: 52.3 y 55 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente. Dado que la farmacocinética con una dosis de 50 mg/m2 es informada como no lineal, se espera que la vida media de eliminación sea más prolongada y la excreción más baja con esta dosis, comparada con la dosis de 20 mg/m2.

Concentración pico en suero: 4.1 y 8.3 mcg/mL para dosis de 10 y 20 mg/m2, respectivamente.

Eliminación: Renal: La excreción plasmática total de doxorubicina liposomada es más lenta que la excreción plasmática total de doxorubicina standard, con una velocidad de 0.041 y 0.056 litros por hora, por metro cuadrado de área de superficie corporal (L/h/m2) para dosis de 20 y 10 mg/m2, respectivamente. La eliminación por riñón de PEG doxorubicina liposomada es más lenta que la eliminación de doxorubicina standard: 5.5% de una dosis inyectada de doxorubicina liposomada fue recuperada en orina después de 72 horas, comparada con el 11% de una dosis inyectada de doxorubicina standard después de solamente 24 horas.

Cambios farmacocinéticos producidos por encapsulado liposomal: Farmacocinética en plasma; como dijimos anteriormente la velocidad con la que la droga encapsulada en liposomas puede ser excretada de la circulación sistémica es afectada por tres mecanismos principales: Captación y destrucción de liposomas circulantes por células de SFM, siendo entonces metabolizada y excretada con droga activa. La perdida de droga de los liposomas circulantes, seguida de rápida y amplia distribución tisular y eliminación de droga libre acumulación de droga encapsulada en liposomas en tejido no SFM (incluyendo tumor sólido) En estudios tanto humanos como en animales, el encapsulado liposomal prolongó el tiempo de circulación y reducía el volumen de distribución comparado con la droga libre.

Información clínica: Las primeras informaciones clínicas indican que la doxorubicina liposomada de acción prolongada es activa contra una cantidad de tumores malignos resistentes a tratamiento, incluyendo cánceres de mama, próstata, pulmón, riñón, cánceres de cabeza cuello, ovárico, angiosarcoma cutáneo y mesotelioma.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto.

Advertencias: Es posible asumir que doxorubicina liposomada pueda producir toxicidad cardíaca similar a la doxorubicina. Esta toxicidad puede conducir a insuficiencia cardíaca congestiva grave que no responde a las medidas terapéuticas habituales. Esta puede presentarse cuando la dosis total de doxorubicina se acerca a 550 mg/m2. Doxorubicina liposomada puede ser administrada a pacientes con una historia de enfermedad cardiovascular, pero solamente si el beneficio sobrepasa el riesgo para el paciente. Con la administración de doxorubicina liposomada puede producirse (rubor, disnea, tumefacción facial, cefalea, escalofríos y/o hipotensión), estos síntomas se han presentado en alrededor del 5% al 10% de los pacientes tratados. En la mayoría de los pacientes esta reacciones se resuelven en el transcurso de varias horas hasta un día, una vez que la perfusión se haya acabado. Puede ocurrir severa mielosupresión. La sustitución accidental de doxorubicina liposomada por doxorubicina ha producido severos efectos colaterales. Doxorubicina liposomada no debe ser sustituida por doxorubicina en una base mg por mg.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Doxorrubicina liposomada 2 mg/mL es embriotóxico en la rata y abortivo en el conejo. La teratogenicidad no se puede descartar. No existe experiencia en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se recomienda la administración a mujeres embarazadas. Se deberá aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras ellas o sus parejas estén recibiendo doxorrubicina liposomada y durante los seis meses posteriores a la interrupción de la terapia con doxorrubicina liposomada.

Lactancia: Se desconoce si doxorrubicina liposomada 2 mg/mL se excreta en la leche materna, por lo que las madres deben abandonar la lactancia antes de comenzar el tratamiento con doxorrubicina liposomada, debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas con HIV no amamanten a su hijo bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del HIV.

REACCIONES ADVERSAS

Incidencia 1% al 5%: Organismo en su totalidad: Reacción alérgica, escalosfríos, infecciones, dolor de tórax, dolor de espalda, distensión abdominal, malestar. Sistema digestivo. Dispepsia, moniliasis oral, ulceración en boca, esofagitis, disfagia. Sistema metabólico y nutricional: edema periférico, deshidratación. Sistema músculo esquelético: mialgia. Sistema nervioso: somnolencia, vértigo, depresión, insomnio, ansiedad. Sistema respiratorio: diseña, aumento de tos, rinitis. Cutáneo: prurito, decoloración de la piel, trastorno cutáneo, rash vesículo-bulloso, rush máculo-papilar, dermatitis exfoliativa, herpes zóster, sudoración. Sentidos especiales: conjuntivitis, perversión del gusto. Información de alteraciones hematológicas observadas en pacientes tratados con doxorrubicina/liposomada por sarcoma de kaposi/SIDA. Los siguientes adversos adicionales vistos en pacientes con SIDA-SK y que fueron considerados como relacionado con la medicación.

Incidencia poco frecuente Organismo en su totalidad: cefalea, dolor dorsal, infección, reacción alérgica, escalosfríos. Cardiovascular: dolor en tórax, hipotensión, taquicardia. Cutáneo: herpes simple, rash, escozor. Sistema digestivo: ulceración de la boca, glositis, constipación, estomatitis aftosa, anorexia, disfagia, dolor abdominal. Hematológico: hemólisis, aumento del tiempo de protrombina. Metabólico/Nutricional: Aumento de GPT, pérdida ponderal, hiperbilirrubine mia, hipocalcemia, hipergilcemia.

Otros: Disnea, albuminuria, neumonía, retinitis, inestabilidad emocional, vértigo, somnolencia.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con doxorubicina liposomada 2 mg/mL, aunque se han realizado estudios en combinación con agentes quimioterápicos convencionales en pacientes con procesos malignos ginecológicos. Debe procederse con precaución en el empleo concomitante de medicamentos de los que se conozca que hay interacciones con doxorubicina libre. Doxorubicina liposomada 2 mg/mL, al igual que otros preparados de doxorubicina clorhidrato, puede potenciar la toxicidad de otras terapias anticancerosas. Durante ensayos clínicos en pacientes con tumores sólidos (incluido el cáncer de ovario) que han recibido concomitantemente ciclofosfamida o taxanos, no se observan nuevas toxicidades asociadas. En pacientes con SIDA, se ha comunicado el agravamiento de la cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida y un incremento de la hepatotoxicidad de la 6 mercaptopurina con la doxorubicina clorhidrato. Se deberá tener cuidado cuando se administre al mismo tiempo cualquier otro agente citotóxico, especialmente agentes mielotóxicos.

PRECAUCIONES EN EL USO

Riesgo cardíaco: Se recomienda que todos los pacientes que reciban doxorubicina liposomada 2 mg/mL se monitoricen de forma unitaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con doxorubicina liposomada 2 mg/mL. En los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, administrar doxorubicina liposomada 2 mg/mL sólo cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente y proceder con precaución. En los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas debe tenerse precaución. La dosis total de doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como antraciclinas/antraquinosas o, por ejemplo, 5 fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irritación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Aunque no se han realizado estudios con doxorubicina liposomada 2 mg/mL, la doxorubicina libre, el componente farmacológicamente activo de doxorubicina liposomada 2 mg/mL, es mutagénico y carcinogénico. Los liposomas placebo pegilados no son ni mutagénicos ni genotóxicos.

Toxicidad reproductiva: Doxorubicina clorhidrato 2 mg/mL provocó atrofia testicular y ovárica de leve a moderada en el ratón tras una dosis única de 36 mg/kg. Se presentaron hipospermia y pesos testiculares disminuidos en la rata tras dosis repetidas >0,25 mg/kg/día y se observó una degeneración difusa de los túbulos seminiferos y una marcada disminución de la espermatogénesis en el perro tras dosis repetidas de 1 mg/kg/día.

ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA): Doxorubicina liposomada sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de agentes citotóxicos. Doxorubicína liposomada muestra unas propiedades farmacocinéticas que le son exclusivas, por lo que no debe utilizarse de manera intercambiable con otros formulaciones de doxorubicina clorhidrato.

Cáncer de ovario: Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se administra por vía intravenosa a dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento. Para dosis < 90 mg: diluir doxorubicina liposomada 2 mg/mL en 250 mL solución de glucosa al 5% (50 mg/mL). Para dosis > 90 mg: diluir doxorubicina liposomada 2 mg/mL en 500 mL de solución de glucosa al 5% (50 mg/mL). Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones posteriores de doxorubicina liposomada 2 mg/mL se pueden administrar después de un período de 60 minutos. No administrar doxorubicina liposomada 2 mg/mL en forma de inyección en bolo o en solución sin diluir. Se recomienda que el gotero de doxorubicina liposomada 2 mg/mL se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/mL) para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión. No se debe administrar doxorubicina liposomada 2 mg/mL por vía intramuscular o subcutánea (ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación).

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética de doxorrubicina liposomada 2 mg/mL determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de doxorubicina liposomada 2 mg/mL en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia del programa de ensayo clínico en ovario de la siguiente forma: al inicio de la terapia, si la bilirrubina se encuentra entre 1,2 3,0 mg/dL, la primera dosis se reduce en un 25%. Si la bilirrubina es > 3,0 mg/dL, la primera dosis se reduce en un 50%. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25% en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50% en la primera dosis, aumentar hasta el 75% de la dosis completa en el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta cuatro veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de doxorubicina fiposomada 2 mg/mL, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, (GOT GPT) fosfatasa alcalina y bilirrubina.

Pacientes con insuficiencia renal: Como la doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 156 mL/min.) demuestran que el clearance de doxorubicina liposomada 2 mg/mL no se ve influenciado por la función renal. No están disponibles datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 mL/min.

Pacientes con SK SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con doxorubicina fiposomada 2 mg/mL en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con doxorubicina fiposomada 2 mg/mL.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21 75 años) no altera significativamente la farmacocinética de doxorubicina liposomada 2 mg/mL.

Instrucciones para el uso: No utilizar un material que muestre evidencias de precipitación o presencia de cualquier otra partícula. Determinar la dosis de doxorubicina liposomada a administrar (en base a la dosis recomendada y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Observar una técnica estrictamente aséptica, dado que doxorubicina liposomada no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos. Previo a la administración, diluir la dosis apropiada de doxorubicina liposomada en 250 mL de dextrosa al 5% en agua. El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la dextrosa al 5% en agua para infusión, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ej. El alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de doxorubicina liposomada. Se recomienda conectar la línea de infusión de doxorubicina liposomada a través del orificio lateral de una infusión intravenosa de dextrosa al 5% en agua. Se recomienda precaución al manejar la solución de doxorubicina liposomada. Es necesario el uso de guantes. Si doxorubicina liposomada entra en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón. Doxorubicina liposomada debe manipularse y descartarse en forma similar a otras drogas antineoplásicas.

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 1 frasco ampolla de 10 mL.

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Las Violetas 2169, Providencia

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CONSERVACIÓN

Los frascos ampolla sin abrir deben conservarse a temperaturas entre 2°C y 8°C. Evitar la congelación. Después de la dilución con solución de dextrosa al 5 % en agua para Infusión Intravenosa, la solución diluida de doxorubicina debe utilizarse inmediatamente.

El producto diluido que no va ser empleado de inmediato debe conservase entre 2 °C y 8 °C durante no más de 24 horas.

Los frascos ampolla utilizados parcialmente deben descartarse.