COMPOSICIÓN

Cada CÁPSULA contiene: Temozolomida 20,00 mg. Excipientes: Manitol, almidón, glicolato sódico, dióxido de silicio coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico, gelatina, dióxido de titanio.

FARMACOLOGÍA/FARMACOCINÉTICA

Durante la última década se han investigado muchas drogas citotóxicas quimioterapéuticas en ensayos clínicos para estos tipos de tumores cerebrales, conocidos también como gliomas malignos. Una de tales drogas es la temozolomida, un agente metilante aprobado en 1999 por la FDA en los Estados Unidos para el tratamiento del astrocitoma anaplásico resistente al tratamiento.

En 1998 la Agencia de Evaluación de Medicinas de Europa aprobó el uso de la droga para el glioblastoma multiforme progresivo o recurrente después de cirugía standard y en 1999 para el astrocitoma anaplásico, igualmente resistente al tratamiento. TMZ es un agente alkilante de la serie de imidazotetracina que ha demostrado notable actividad antitumoral en pacientes con glioma y melanoma de alto grado, recurrente y refractario en ensayos de FASE I y Fase II.

Los resultados de los estudios tanto preclínicos como de fase I indican que TMZ es completamente bio-disponible (F–100%) cuando es administrado por vía oral y que la actividad antitumoral depende de la programación. Se observó destacada actividad clínica, principalmente con programas frecuentes de dosificación, en particular cuando TMZ es administrada por vía oral, una vez al día durante 5 días, cada 4 semanas. Los actuales esfuerzos de desarrollo clínico definen el papel de TMZ en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado, melanoma y otras diferentes malignidades. Se ha propuesto que TMZ y DTIC, un agente alkilante estructuralmente relacionado, que es usado en clínica para el tratamiento de melanoma y linfoma, ejerce su actividad antitumoral generando el triaceno lineal MTIC, que se informa alcaliza la posición O6 de guanina en DNA, con alcalinización adicional que ocurre también en posición N7. A diferencia DTIC que requiere N-desmetilación oxidativa por enzimas P450 citocromas, TMZ es convertida a MTIC bajo condiciones fisiológicas mediante un proceso de degradación química, no enzimática. La conversión de TMZ a MTIC y la ulterior desintegración de MTIC a AIC y un catión metil-diazonio es irreversible y depende del pH. En buffers acuosos, TMZ es estable a pH <4, pero se descompone rápidamente a MTIC a pH >7;L por el contrario, MTIC es estable a pH alcalino, pero rápidamente se descompone a AIC a pH <7. TMZ tiene una vida media in vitro de 1.9 horas en buffer fosfato a 37 ºC y pH 7.4, mientras que MTRIC colocado en la misma solución tiene una vida media de aprox. 2 minutos.

Un pequeño porcentaje de una dosis TMZ administrada es metabolizada (2%) a TMA, el análogo carboxílico de TMZ.

La biodisponibilidad oral y la disposición en plasma de una primera fórmula deTMZ administrada como una dosis individual de 200-1200 mg/m2, fue caracterizada por Newlands y col. A nivel de la dosis de 200 mg/m2, la biodisponibilidad de TMZ fue completada en cinco pacientes que recibieron TMZ tanto por vía oral como por vía I.V. en forma de diseño de estudio cruzado; la biodisponibilidad media absoluta fue del 109%. En el rango de dosis estudiado, la exposición de droga medida como AUC aumentó en forma lineal con la dosis, y la vida media terminal y la excreción fueron independientes de la dosis 1.8 horas y 196 mL/min, respectivamente. La disposición plasmática y la excreción urinaria de TMZ y sus productos de degradación estaban caracterizados en pacientes con malignidades sólidas tratados con TMZ, oscilando entre 50-250 mg/m2/día durante 5 días. Las concentraciones de TMZ, MTIC, AIC TMA fueron determinadas en plasma, y las concentraciones de TMZ y TMA fueron determinadas en orina.TMZ fue rápidamente absorbida y eliminada, con un tiempo medio hasta la concentración plasmática pico de 1 hora y una vida media terminal media de 1.8 horas. Las máximas concentraciones en plasma y los valores AUC aumentaron en forma proporcional con la dosis; no se observó acumulación de la dosis en plasma durante 5 días de administración TMZ. Los valores orales medios de excreción oscilaron entre 102-115 mL/min/m2, con un CV de <20%. La aparición y desaparición de MTIC paraleló las del compuesto original en plasma. Sobre la base de valores AUC, MTIC, AIC y TMA representaron alrededor de 2.2%, 40% y 0.8% de exposición sistémica a TMZ, respectivamente. La excreción urinaria media de TMZ y TMA fue mínima, con valores de 5.6% y 0.8%, respectivamente. Información clínica: Varios ensayos no aleatorios de temozolomida en gliomas malignos presentaron evidencia objetiva de involución tumoral en 9-41% de los pacientes. Sin embargo, las respuestas fueron de corta duración y escasamente influyeron la sobrevida global. La aprobacióln de la FDA estaba basada ampliamente en un estudio multicéntrico fase II-no-aleatorio de temozolomida en 162 pacientes con astrocitoma anaplásico que no habían respondido a radioterapia sóla o radioterapia más quimioterapia. El punto final primario fue sobrevida libre de progresión y puntos finales secundarios fueron la proporción de respuestas radiográficas y calidad de vida. La sobrevida media, libre de progresión fue de 5.43 meses y la sobrevida global media fue de 13.6 meses. Quizás el resultado más impresionante fue que las respuestas radiográficas objetivas fueron vistas en el 35% de los pacientes. También hubo una tendencia hacia el mantenimiento o mejoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud (HR.QOL) entre los que presentaron respuestas objetivas, comparados con los que no tenían estas respuestas. En el ensayo principal de glioblastoma multiforme recurrente, 225 pacientes fueron distribuidos al azar para recibir temozolomida o procarbacina. Nuevamente el punto final primario fue la sobrevida libre de progresión, con sobrevida global, respuesta radiográfica y HR-QOL como resultados secundarios. En este estudio, la diferencia entre los dos grupos con respecto a la sobrevida media en sobrevida libre de progresión alcanzó significado estadístico (p=0.008). Sin embargo, la real diferencia fue de tan sólo 1,01 meses a favor de pacientes tratados con temozolomida. Las ventajas de esta droga en estos estudios fue la baja frecuencia de efectos adversos asociados con la droga y la capacidad de los pacientes de tomar tomozolomida por vía oral, en su domicilio. Si bien temozolomida recibió licencia para uso clínico en USA, los estudios arriba citados sugieren que el efecto beneficioso de esta droga actualmente administrada, es a lo sumo marginal. Además, los resultados positivos observados en estos estudios deben ser interpretados con cautela. En un estudio no.aleatorio con estrictos criterios de participación, tal como el ensayo de fase II de temozolomida para el astrocitoma anaplásico, existe la posibilidad de inclinación de la selección. En consecuencia, una explicación alternativa del resultado mejorado informado en un estudio de este tipo podría ser que los factores que influyen sobre la selección de los pacientes antes que la intervención en estudio, explicaba la diferencia observada. Más aún la sobrevida libre de progresión no es un resultado tan preciso como la sobrevida global y está sujeto a un sesgo de clasificación equivocada. No obstante la facilidad de administración oral y la baja toxicidad entre los pacientes estudiados constituyen ventajas importantes de la temozolomida. En base a las respuestas radiográficas observadas en varios estudios no aleatorios, temozolomida parece ser activa contra gliomas malignos recurrentes (panel), pero la mejor forma de uso es mejorar la calidad de vida y sobrevida de pacientes con gliomas malignos, requieren ulterior investigación. Quizás su efecto puede ser mejorado cuando es administrado con otras drogas. Dado que hay una evidencia in vitro que una enzima de reparación O6-Alquilguanina-DNA-alkiltransferasa (AGT) confiere resistencia de temozolomida para destruir células, puede ser mejorada administrando la droga con O6-bencilguanina, un sustrato paraAGT que se demostró aumenta la cito-toxicidad in vitro de temozolomida. Se están realizando estudios de la combinación de temozolomida con otras clases de drogas antineoplásicas. Un estudio de fase I de temozolomida está en vías de realización. Un estudio de Fase I de temozolomida con carmustina, uno de los agentes quimioterapéuticos citotóxicos más ampliamente usado para los gliomas malignos, ha sugerido que la toxicidad de esta combinación es determinada, en parte, por el orden de administración y que la temozolomida pueda potenciar la fibrosis pulmonar inducida por nitrosurea. Estas potenciales interacciones de la droga destacan la importancia de incluir estudios correlativos de farmacología en futuros ensayos combinados que incluyan temozolomida. Más aún, si bien la evidencia preliminar no sugiere interacciones importantes entre temozolomida y las drogas anti-epilépticas inducidas por citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina y fenobarbitona) se debe explorar por completo la posibilidad de tales interacciones. Finalmente, la seguridad y eficacia de esta droga en niños con tumores cerebrales deben ser enfocados en futuros estudios. La droga es rápidamente absorbida después de la administración oral, y experimenta hidrólisis espontanea a un pH fisiológico al metabolito activo, 3-metil-(triazen-1-yl) imidazol-4-carboxamida. Este metabolito interrumpe la replicación DNA por metilación de la posición O6 de guanina. En base a su actividad in vitro contra líneas celulares de glioma y buena penetración en el líquido cerebro-espinal, temozolomida fue juzgada como una candidata promisoria para el tratamiento de los gliomas malignos.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: A excepción y bajo circunstancias especiales, esta medicación no debe utilizarse cuando exista el siguiente problema médico: Hipersensibilidad a la temozolomida o a la dacarbazina (DTIC) - (ambas drogas se metabolizan al MTIC). Deben considerarse los riesgos-beneficios cuando existan los siguientes problemas médicos: Depresión de la médula espinal (especialmente severa), Varicela, existente o reciente (incluyendo exposición reciente) o Herpes Zoster (riesgo de enfermedad generalizada severa).

Daño a la función hepática severa (debe manejarse con precaución).

Infección: Daño severo a la función renal - (debe manejarse con precaución. La temozolomida no se ha estudiado en pacientes con clearances de creatinina menores a los 36 mL por minuto por metro cuadrado de superficie de corporal o en pacientes con diálisis). Debe también manejarse con precaución en pacientes que hayan pasado previamente por terapias con drogas citotóxicas o terapia de rayos. Monitoreo en pacientes. Recuento Absoluto en Neutrófilos (ANC) y recuento sanguíneo completo - (recomendado antes del tratamiento a intervalos periódicos durante el tratamiento.

Se debe llevar a cabo un recuento sanguíneo completo 21 días antes de la primera dosis o dentro de las 48 horas de ese día o a intervalos semanales hasta la recuperación si el ANC se encuentra por debajo de los 1,5 x 109 glóbulos/L y el recuento de plaquetas se encuentra por debajo de los 100 x 109 glóbulos/L).

REACCIONES ADVERSAS: Muchos efectos “colaterales” de terapias antineoplásicas son inevitables y representan la acción farmacológica de la medicación. Algunos de estos (por ejemplo la leucopenia o la trombocitopenia) en realidad se utilizan como parámetros para ayudar en la valoración de las dosis individuales. Aquellos que indican necesidad de atención médica: Incidencia menos frecuente o rara, que ocurre en hasta un 30 % de los pacientes. Amnesia, fiebre, hemiparesia o paresia, infección, leucopenia o neutropenia, edema periferico, convulsiones, trombocitopenia. Con la neutropenia, el punto más bajo del recuento ocurre a los 28 (variando entre 1-44) días luego de su administración, volviendo a normalizarse dentro de los 14 días del nadir. No se reportó una mielosupresión acumulativa. Aquellos que necesitan atención médica únicamente si persisten o si son molestos: Incidencia más frecuente, ocurre en más del 30% de los pacientes. Constipación, dolor de cabeza, náuseas y vómitos (que pueden llegar a requerir profilaxis antiemética, cansancio o debilidad inusuales). Incidencia menos frecuente o rara, ocurre hasta en un 30% de los pacientes. Dolor abdominal, anorexia, ansiedad, dolor de cabeza, visión borrosa o doble, dolor de pechos, en mujeres, confusión, tos, diarrea, mareos, somnolencia, disfasia, pérdida de la coordinación muscular, depresión mental, dolor muscular, parestesia, faringitis, sinusitis, salpullido o picazón en la piel, incontinencia urinaria o aumento en las ganas de orinar, aumento de peso, inusual.

INTERACCIONES: Las combinaciones que contengan cualquiera de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta medicación:

Medicamentos que causen discrasia sanguínea: Los efectos leucopénicos y/o trombocitopénicos de la temozolomida pueden incrementar con terapias concurrentes o recientes, si estos medicamentos causan los mismos efectos; se debe ajustar la dosis del depresor de la médula espinal, si fuera necesario, basado en los recuentos sanguíneos.

Depresores de la médula espinal, otros o terapia de rayos: Puede llegar a ocurrir una depresión adicional de la médula espinal; una reducción en la dosis puede llegar a solicitarse cuando se estén utilizando dos depresores del Sistema Nervioso Central en forma concurrente o consecutiva, incluyendo rayos.

Vacunas, virus muertos: Debido a que los mecanismos de defensas normales pueden ser suprimidos por la terapia con temozolomida, puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente. El intervalo entre la discontinuación de las medicaciones que causa inmunosupresión y el reestablecimiento de la capacidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y el tipo de inmuno-supresión causada por la medicación utilizada, la enfermedad subyacente, y otros factores. Los estimativos varían de 3 meses a 1 año.

Vacunas, virus vivos: Dado que los mecanismos de defensas normales pueden llegar a suprimirse debido a la terapia con temozolomida el uso concurrente con una vacuna de virus vivo puede potenciar la replicación del virus de la vacuna, y puede incrementar los efectos colaterales u adversos del virus de la vacuna, y/o puede disminuir la respuesta de los anticuerpos del paciente.

La inmunización de estos pacientes debe considerarse únicamente manejando precauciones extremas luego de una cuidadosa revisión del estado hematológico del paciente y solamente con el conocimiento y consentimiento del médico que se encuentre administrando la terapia con temozolomida. El intervalo entre la discontinuación de los medicamentos que causan inmunosupresión y reestablecimiento de la capacidad del paciente para responder a la vacuna, depende de la intensidad y tipo de inmunosupresión que provoca la medicación utilizada, la enfermedad subyacente, y otros factores. Los estimativos varían entre 3 meses a 1 año.

La inmunización con vacunas poliovirus orales deben posponerse en aquellas personas que tengan contacto directo con el paciente, especialmente los miembros de la familia.

Ácido valproico: El uso concurrente disminuye el clearance de temozolomida en un 5%).

PRECAUCIONES EN EL USO:

Sensibilidad cruzada y/o problemas relacionados: Los pacientes alérgicos a la dacarbacina, pueden ser alérgicos a la temozolomida; ambas drogas se metabolizan al MTIC.

Carcinogenicidad/Tumorigenicidad: Las ratas machos y hembras tratadas con 200 mg por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2) de temozolomida (equivalente al máximo diario recomendado para dosis en humanos) durante 5 días consecutivos por cada ciclo de 28 días por 3 ciclos, desarrollaron carcinomas mamarios. A las ratas que se les dio 25, 50 o 125 mg/m2 (equivalente a un octavo de la mitad de la dosis diaria recomendada en humanos) durante 6 ciclos desarrollaron carcinomas mamarios y tumores malignos en varios órganos y glándulas incluyendo los ojos, el corazón, la próstata, las glándulas salivales, las vesículas seminales y el útero. Los adenomas del pulmón, pituitarios, de la piel y de la tiroides se observaron con las dosis más altas.

Mutagenicidad: La temozolomida resultó ser mutagénico in vitro en la valoración de Ames y clastogénica en las valoraciones de los linfocitos sanguíneos periféricos en humanos.

Embarazo/Reproducción: Temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Una anticoncepción efectiva tambien debe ser usada por hombres que estén tomando temozolomida y ellos no pueden ser padres de niños hasta después de 6 meses de supresión del tratamiento. Los hombres deben buscar información para la criopreservación de esperma antes del tratamiento a causa de la posibilidad de una irreversible infertilidad debida al tratamiento con temozolomida. Se ha demostrado atrofia testicular en ratas y perros a los cuales se le han suministrado dosis equivalentes cuatro, cinco y ocho veces las dosis máximas humanas recomendadas.

Embarazo: Todavía no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en humanos. Debido al daño potencial al feto, las mujeres en edad de procrear deben ser aconsejadas sobre no embarazarse mientras sean tratadas con temozolomida. Se deben considerar cuidadosamente los riesgos-beneficios cuando se necesite esta medicación en situaciones de amenaza para la vida o en enfermedades serias para las que no pueden utilizarse otro tipo de medicación, debido a su inefectividad. La administración de temozolomida durante 5 días consecutivos a dosis de 75 mg/m2 por día en ratas y 150 mg/m2 por día en conejos (tres octavos y tres cuartos de la dosis humana máxima recomendada, respectivamente) provocó malformaciones de los órganos externos, el esqueleto, y los tejidos blandos de ambas especies. Las dosis de 150 mg/m2 administradas a ratas y conejos provocaron un aumento en la incidencia de las resorciones fetales.

Lactancia: No se sabe a ciencia cierta si la temozolomida se distribuye en la leche materna. Debido a que muchas drogas se distribuyen en la leche materna y dado el daño potencial al lactante, la lactancia debe discontinuarse antes de comenzar con la administración de temozolomida.

Pacientes pediátricos: No se han llevado a cabo estudios adecuados sobre la relación edad - efectos de la temozolomida en niños de menos de 3 años de edad. Los valores de clearance y media vida en los pacientes pediátricos de 3 a 17 años de edad son similares a los valores hallados en pacientes adultos. La seguridad y eficacia aún no ha sido establecida.

Pacientes geriátricos: Los estudios realizados hasta la fecha no han demostrado problemas específicos de los pacientes geriátricos que puedan limitar la utilidad de la temozolomida en las personas mayores. Sin embargo, los pacientes de 70 años o más, demostraron una alta incidencia de la neutropenia Grado 4 y de trombocitopenia en el primer ciclo de la terapia, que pacientes de menor edad. Cuando se esté tratando pacientes geriátricos, se debe utilizar el tratamiento con precaución.

Fármacogenética: Las mujeres poseen un clearance menor (aproximadamente el 5%) y mayores incidencias de neutropenia Grado 4 y trombocitopenia en el primer ciclo que los hombres. No se han estudiado las diferencias fármaco genéticas entre las diferentes razas.

Dentadura: Los efectos depresores de la termozolomida sobre la médula espinal pueden provocar un aumento en la incidencia de la infección microbiana, demora en la cicatrización, y sangrado gingival. Los tratamientos dentales, siempre que sea posible deben completarse antes de comenzar con la terapia o deben posponerse hasta que los niveles sanguíneos se hayan normalizado. Se debe instruir a los pacientes sobre una higiene bucal adecuada durante el tratamiento, incluyendo la precaución en la utilización de cepillos de dientes regulares, el uso de hilo dental, y los escarbadientes.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA)

Información general sobre la dosificación: Los pacientes que se encuentren en tratamiento con temozolomida deben estar bajo supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia. Se pueden utilizar una variedad de esquemas y regímenes de dosificación. El que prescribe puede consultar la literatura médica así como también la literatura relacionada con el fabricante al elegir una dosificación en especial. La dosis debe ajustarse para cumplir con los requerimientos individuales de cada paciente , en base a la respuesta clínica y a el grado de depresión de la médula ósea.

A pesar de que en los ensayos clínicos la terapia con temozolomida continuó durante dos años, la duración óptima de la terapia no se conoce. La terapia puede continuarse hasta que suceda la regresión de la enfermedad. Si ocurriera una marcada neutropenia o trombocitopenia, el tratamiento con temozolomida debe ser pospuesto hasta que los recuentos neutrófilicos y de plaquetas regresen a niveles satisfactorios. Se recomiendan precauciones especiales en pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado de la administración de temozolomida. Estas pueden incluir cuidados extras al realizar procedimientos invasivos, inspecciones regulares de lugares intravenosos, de la piel (incluyendo el área peri-rectal), y las superficie de la membrana mucosa para verificar si existe sangrado o hematomas, limitando la frecuencia de pinchazos en las venas y evitando las inyecciones intramusculares; haciendo análisis de orina, de vómito, de deposiciones y de las secreciones para verificar si hay sangre oculta; cuidados al utilizar cepillos de dientes regulares, hilo dental, escarbadientes, hojas de afeitar y alicates; evitar la constipación; y tomar recaudos para prevenir caídas y otras lesiones. Estos pacientes deben evitar la ingesta de alcohol y aspirinas, debido al riesgo de sangrado gastrointestinal. Puede llegar a necesitarse transfusión de plaquetas. La neumonía por Pneumocistis carinii (PCP) requiere profilaxis durante la administración concomitante de temozolomida y radioterapia y debe ser continuada en los pacientes que desarrollen linfocitopenia hasta la recuperación de la misma (criterio común de toxicidadgrado<1). Puede haber una mayor recurrencia de la PCP cuando la temozolomida es administrada por períodos largos de tiempo. No obstante todos los pacientes, no importa el régimen de tratamiento que sigan, deben ser controlados por el posible desarrollo de una PCP. Los pacientes que desarrollen leucopenia deben ser cuidadosamente observados y verificar si tienen signos de infección. Quizás se requiera el apoyo de una terapia con antibióticos. En pacientes con neutropenia que desarrollen fiebre, se debe iniciar empíricamente una cobertura con antibióticos de amplio espectro y adecuadas pruebas de diagnósticos.

Dieta/Nutrición: La temozolomida puede tomarse con o sin comida. Sin embargo, debido a que la comida afecta la tasa y el alcance de la absorción de la misma, se recomienda la consistencia en la administración con respecto a las comidas. Se pueden reducir las náuseas y los vómitos, tomando temozolamida con el estómago vacío.

Consideraciones de seguridad para el manejo de este medicamento: Se deben tomar grandes precauciones para evitar el contacto con o la inhalación del contenido de cápsulas si las cápsulas son accidentalmente dañadas o abiertas, ya que la temozolomida ha demostrado provocar la rápida aparición de tumores malignos en ratas. Una cantidad de centros médicos han desarrollado lineamientos detallados para manejar agentes antineoplásicos. Deben considerarse los procedimientos adecuados para el manejo y descarte de la temozolomida.

Formas de dosis oral: Cápsulas de temozolomida.

Dosis usual en adultos: Astrocitoma, anaplásico, refractaria. Oral, inicialmente 150 mg por metro cuadrado de superficie corporal, una vez al día durante cinco días consecutivos durante ciclos de tratamiento de 28 días. La dosis puede incrementarse a 200 mg por metro cuadrado de superficie corporal una vez al día, durante cinco días consecutivos durante ciclos de tratamiento de 28 días si los recuentos absolutos de neutrófilos del nadir y el día 29, Día 1 del próximo ciclo son = 1,5 x 109 glóbulos rojos L (1500 glóbulos por microlitros) y los recuentos de plaquetas del nadir y Día 29, Día 1 del próximo ciclo son de = 100 x 109 glóbulos por L (100.000 glóbulos por microlitro). Si en cualquier momento de la terapia el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1 x 109 glóbulos por L (1000 glóbulos por microlitro) o el recuento de plaquetas cae por debajo de los 50 x 109 glóbulos por L (50.000 glóbulos por microlitro), la dosis para el próximo ciclo debe disminuir en 50 mg por metro cuadrado de superficie corporal, pero no a una dosis menor que 100 mg por metro cuadrado de superficie corporal, que es la dosis menor recomendada.

Dosis geriátrica usual: Astrocitoma, anaplástico, refractario (ver Dosis usual del adulto). Aquellos pacientes con más de 70 años de edad pueden llegar a experimentar una tasa mayor al Grado 4 de neutropenia y Grado 4 de trombocitopenia en el primer ciclo de la terapia que los pacientes de menor edad. Fase de radioterapia concomitante: Oral 75 mg diarios por 42 días concomitantemente con radioterapia focal (60Gy administrada en 30 fracciones) seguido por terapia de mantenimiento con temozolomida por 6 ciclos. La radioterapia focal incluye el lecho del tumor o el sitio de la resección con 2 a 3 cm de margen. No se recomiendan reducciones de dosis durante la fase concomitante; sin embargo, interrupción de dosis o discontinuación de las mismas pude producirse si se presenta toxicidad. La temozolomida debe ser continuada a través del periodo de tratamiento concomitante de 42 días si todas esta condiciones se presentan: - Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 x 10 9 por L - Recuento de plaquetas >100 x 10 9 x L - Criterios comunes de toxicidad (CTC) toxicidad no hematológica 0.5 y <1,5 x 10 (9) por L < 0.5 x 10 (9) por L. Recuento de Plaquetas > 10 (9) por recuento de plaquetas > 10 y <100 x 10 (9) por L CTC. Toxicidad No-hematológica (con excepción de CTC Grado 2, CTC Grado 3 ó 4 alopecia, náuseas, vómitos) TMZ= temozolomida; CTC = Criterios comunes de toxicidad. Cuatro semanas después de completada la fase de temozolomida más radioterapia, temozolomida es administrado durante 6 ciclos adicionales de tratamiento de mantenimiento. Fase de Mantenimiento Ciclo 1: Oral, 150 mg por metro cuadrado una vez al día durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Ciclos 2 hasta 6, Fase de Mantenimiento: Oral, 200 mg por m2, una vez al día, si todas las condiciones siguientes son cumplidas: - Recuento de neutrófilos absolutos > /9 por litro - Recuento plaquetario > 100 x 10/9 por L - ctc Toxicidad no Hematológica < grado 2 (salvo para alopecia, náuseas y vómitos). La dosis continúa en 200 mg por m2 durante los 5 primeros días de cada ciclo subsiguiente, salvo si ocurre toxicidad. Si la dosis no fue escalada en el Ciclo 2, no debe hacerse el aumento en ciclos subsiguientes. La dosis debe ser reducida a 100 mg por metro cuadrado, una vez al día debido a toxicidad previa. Las reducciones de dosis durante el ciclo siguiente deben estar basados en los recuentos sanguíneos más bajos y la peor toxicidad no-hematológica durante el ciclo antecedente. Toxicidad: Reducción de TMZ por TMZ a Nivel discontinuo de 1 dosis, recuento TMZ Absoluto < 1.0 x 10(9) por L. Ver debajo de Recuento de Plaqueta < 50 x 10 (9) por L. Ver nota debajo de CTC Toxicidad no-hematológica (salvo para alopecia, CTC Grado 3 CTC Grado 4 náuseas, vómitos). Nivel de dosis –1 = 100 mg/m2/día (reducción debido a toxicidad previa); Nivel de dosis 0 = 150 mg/m2/día (dosis durante el ciclo 1); Nivel de dosis 1 = 200 mg/m2/día (dosis durante el ciclo 2 a 6 en ausencia de toxicidad) TMZ ha de ser discontinuado si es necesaria la reducción de dosis a < 100 mg por m3, o si el mismo Grado 3 de toxicidad no hematológica (salvo para alopecia, náuseas, vómitos) recurre después de la reducción de dosis. Si en cualquier momento durante la terapia, el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 1 x 10/9 células por L o el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 10 células por L, la dosis para el ciclo siguiente debe ser reducido en 50 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal, pero no a una dosis de menos de 100 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal, pero no a una dosis.

PRESENTACIÓN: Envases conteniendo 5 cápsulas de 20 mg, 100 mg y 250 mg, respectivamente.

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