FÓRMULA

Cada JERINGA PRELLENADA:

FOLTRAN (r-Met-hu-G-CSF) 30 MUI (equivalentes a 300 µg/ml de filgrastim), excipientes: Ácido acético, acetato de sodio, manitol, polisorbato 80 y agua para inyectable en c.s. p.

INDICACIONES

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

FOLTRAN está indicado para disminuir la incidencia de infección en pacientes con neoplasias no mielógenas, sometidos a tratamiento quimioterápico, con una elevada incidencia de neutropenia severa asociada con fiebre. Se debe solicitar un hemograma completo con recuento de plaquetas antes de iniciar la quimioterapia, y dos veces por semana durante la terapéutica con Filgrastim para evitar la leucocitosis y monitorear el número de neutrófilos. FOLTRAN, debe ser suspendido cuando la cifra de leucocitos es igual o superior los 10.000/mm3 .

Pacientes con leucemia mielocítica aguda (LMA) que reciben quimioterapia de inducción o consolidación.

FOLTRAN está indicado para disminuir el tiempo de recuperación de los neutrófilos y la duración de la fiebre, luego de la quimioterapia de inducción o consolidación en el tratamiento de los pacientes adultos con LMA.

Pacientes sometidos a transplante de médula ósea (TMO).

FOLTRAN está indicado para disminuir la duración de la neutropenia y las secuelas clínicas que puedan derivar de ésta, en pacientes con enfermedades no mielocíticas, que son sometidas a quimioterapias mieloablativas seguida de TMO. Se recomienda que por lo menos tres veces por semana se obtenga un hemograma con recuento de plaquetas, luego de la infusión de la médula ósea.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos (SCP).

FOLTRAN está indicado para la movilización de células progenitoras de la médula ósea hacia sangre periférica, las cuales son recolectadas mediante leucoféresis.

Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS).

FOLTRAN está indicado en pacientes sintomáticos con neutropenia congénita, neutropenia cíclica o neutropenia idiopática, en forma de administración crónica, para disminuir la incidencia y duración de las secuelas que pueden ocurrir por la neutropenia (fiebre, infecciones, úlceras orofaríngeas, etc.). Es indispensable, antes del inicio de la terapéutica, que se haya efectuado un hemograma con recuento diferencial de leucocitos, y de plaquetas, una evaluación de la morfología de la médula ósea, y el cariotipo. El uso de filgrastim antes de la confirmación de la neutropenia crónica severa (NCS), puede enmascarar otras situaciones clínicas que puedan causar neutropenia.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Factor estimulador de la proliferación de colonias de granulocitos.

FARMACOCINÉTICA

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de FOLTRAN, tanto si se administra por vía IV, como SC. Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 - 16 horas después de la administración SC de las dosis recomendadas (la administración de 3,45 mcg/kg y 11,5 mcg/kg, generan concentraciones de 4 y 49 ng/ml, respectivamente, dentro de 2 a 8 horas). El volumen de distribución en la sangre es de aproximadamente 150 ml/kg, tanto en sujetos normales como en pacientes con cáncer.

La infusión continua IV de 20 mcg/kg de FOLTRAN por más de 24 hs produce una concentración sérica media de 56 ng/ml.

La desaparición del Filgrastim plasmático sigue una farmacocinética de primer orden, tras la administración, tanto por vía SC como IV. La vida medía de eliminación sérica, es de 3.5 horas, con una aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg.

Tras la infusión continua de FOLTRAN durante períodos de hasta 28 días, en pacientes previamente sometidos a autotransplante de médula ósea, no se observaron datos de acumulación farmacológica, y la vida media de eliminación se mantuvo en niveles similares.

CONTRAINDICACIONES: FOLTRAN esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas derivadas de la E. coli, al filgrastim mismo, o cualquier componente del producto.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos, el efecto adverso más común atribuible a filgrastim administrado a las dosis recomendas, fue un dolor musculoesquelético leve o moderado en un 10% de los pacientes y grave en el 3% de los casos. El dolor musculoesquelético se controla normalmente con los analgésicos habituales. Efectos adversos menos frecuentes fueron las molestias urinarias (principalmente disuria leve o moderada). En ensayos clínicos randomizados controlados con placebo, filgrastim no provocó un aumento de los efectos adversos asociados a la quimioterapia citotóxica. Los efectos adversos detectados con igual frecuencia en pacientes tratados con Filgrastim y quimioterapia y en los tratados con placebo y quimioterapia, incluían: náuseas, vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, dolor de cabeza, tos, rash cutáneo, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor de garganta, constipación y dolor inespecífico. Se observaron elevaciones reversibles, leves o moderadas y dosis-dependientes de lactato-deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, ácido úrico en sangre y gamma-glutamiltranspeptidasa, en aproximadamente el 50%, 35%, 25% y 10% respectivamente de los pacientes tratados con Filgrastim a las dosis recomendadas. Ocasionalmente se han detectado descensos transitorios de la presión sanguínea que no han necesitado tratamiento médico. También, de forma ocasional, se ha informado de trastornos vasculares, enfermedad veno-oclusiva y alteraciones del volumen circulatorio, en pacientes sometidos a tratamiento con dosis altas de quimioterápicos seguido de transplante autólogo de médula ósea. No se ha establecido relación causal con filgrastim.

En estudios randomizados, doble ciego, con FOLTRAN, luego de quimioterapia, en enfermos con cáncer de pulmón a células pequeñas, fueron observados los siguientes efectos adversos (expresado en porcentajes):

No hay evidencia de aparición de anticuerpos que disminuyan la respuesta al filgrastim en pacientes, incluso aquellos que recibieron FOLTRAN diario cerca de dos años.

INTERACCIONES

Las posibles interacciones medicamentosas entre el filgrastim y otras drogas no están completamente evaluadas. Drogas que potencialmente pueden aumentar la liberación de neutrófilos, como por ej. el litio, deben ser usadas con precaución.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad

El potencial carcinogenético del Filgrastim no ha sido estudiado.

PRECAUCIONES: El factor estimulante de colonias puede provocar crecimiento in vitro de células mieloides y no mieloides. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración de FOLTRAN en pacientes con mielodisplasia, leucemia mielógena aguda o leucemia mielógena crónica. Por tanto, FOLTRAN será administrado con mucha precaución en cualquier neoplasia mieloide. Los ensayos clínicos no han demostrado aún, si filgrastim influye en la evolución de los síndromes mielodisplásicos a leucemia mieloide aguda. Por todo ello, se recomienda extremar la precaución cuando se emplee FOLTRAN en cualquier situación mieloide preneoplásica.

Leucocitosis: los recuentos leucocitarios de 100.000 por mm3, aparecen en menos del 5% de los pacientes tratados con FOLTRAN en dosis por encima de los 0.3 MUI/kg/ día (3 mcg/kg/día). No se han detectado efectos adversos directamente relacionados con este grado de leucocitosis. No obstante, considerando los riesgos potenciales asociados a una leucocitosis grave, deberán realizarse recuentos leucocitarios periódicos durante el tratamiento con FOLTRAN. Si después de alcanzarse el nivel mínimo de neutrófilos esperado, la cifra de leucocitos sobrepasa los 50.000 por mm3, se interrumpirá de inmediato el tratamiento con FOLTRAN.

Dosis altas de quimioterapia: los pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia deben tratarse con especial precaución ya que no se ha demostrado remisión del tumor y las dosis altas de quimioterápicos pueden provocar mayor toxicidad, incluyendo efectos cardíacos, pulmonares, neurológicos y dermatológicos. El tratamiento con FOLTRAN no excluye la posible trombocitopenia y anemia inducida por la quimioterapia citotóxica. En estos pacientes, debido a la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterápicos (dosis completas del programa prescripto), existe mayor riesgo de trombocitopenia y anemia, por lo que se recomiendan recuentos periódicos de plaquetas y hematocritos. Se adoptarán precauciones especiales cuando se administren quimioterápicos, solos o asociados con demostrado efecto trombocitopénico.

Otras precauciones especiales: se aconseja la monitorización de la densidad ósea, en pacientes con enfermedades osteoporóticas, sometidos a tratamientos con FOLTRAN durante más de 6 meses. No se ha estudiado el efecto de Filgrastim en pacientes que presentan los niveles de precursores mieloides sustancialmente reducidos. Filgrastim actúa inicialmente sobre los precursores de neutrófilos provocando el aumento de éstos. Por tanto, los pacientes con niveles bajos de precursores de neutrófilos (por ej.: pacientes tratados con radioterapia extensiva o quimioterapia) manifiestan menor respuesta al tratamiento.

Embarazo y lactancia: no debe utilizarse durante el embarazo porque la seguridad de FLTRAN en la mujer embarazada no ha sido establecida. Según se deduce de los estudios en ratas y conejos, no existe evidencia de que FOLTRAN sea teratógeno. En conejos se ha observado una incidencia incrementada de pérdida de embriones, pero no se ha apreciado ninguna malformación. Se desconoce si FOLTRAN se elimina a través de la leche materna, por tanto no se recomienda su uso en la mujer lactante.

MODO DE ADMINISTRACIÓN

FOLTRAN puede administrarse por inyección SC o por infusión IV, diluido en solución de dextrosa al 5%. Cuando las diluciones alcanzan concentraciones entre 5 y 15 mcg/ml, éste debe ser protegido de la absorción por materiales plásticos mediante la adición de albúmina (humana), para llegar a una concentración final de 2 mg/ml. Cuando se diluye en dextrosa 5% o dextrosa 5% más albúmina, FOLTRAN es compatible con frascos de vidrio, PVC, jeringas de polipropileno. La dilución de FOLTRAN, a una concentración final de 5 mcg/ml no es recomendada.

FOLTRAN no debe ser diluido en solución salina en ningún momento, ya que el producto puede precipitar.

POSOLOGÍA

Pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mieloablativa.

La dosis recomendada de FOLTRAN es de 5 mcg/kg/día, administrada por vía SC o en forma de infusión IV corta (de 15-30 minutos), diluida en una solución de dextrosa al 5%, una vez por día. Se debe obtener un hemograma con recuento de plaquetas antes del inicio del tratamiento con filgrastim, y por lo menos debe ser monitoreado dos veces por semana, mientras se mantenga la terapéutica. Se puede incrementar la dosis del filgrastim 5 mcg/kg, por cada ciclo de quimioterapia, de acuerdo a la duración y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN).

FOLTRAN debe ser administrado por lo menos 24 horas luego de la administración de la quimioterapia citotóxica. No debe administrarse 24 horas antes del inicio del tratamiento citotóxico. FOLTRAN puede administrarse en forma diaria por más de dos semanas, hasta que el RAN sea de más de 10.000/mm3, una vez superado el nivel mínimo de neutrófilos esperable por la quimioterapia. La duración de la terapéutica depende del potencial mielosupresivo de la quimioterapia empleada. La terapéutica con FOLTRAN debe ser discontinuada cuando el RAN supere los 10 000/mm3.

Pacientes que son sometidos a transplante de médula ósea (TMO).

La dosis recomendada de FOLTRAN luego de un TMO es de 10 mcg/kg/día, en forma de infusión IV de 4 a 24 hrs o como infusión continua SC de 24 hrs. Se puede administrar dentro de las primeras 24 horas de efectuado el procedimiento.

Durante el período de recuperación de los neutrófilos, la dosis de FOLTRAN, puede ser ajustada de la siguiente manera:

RECUENTO ABSOLUTO DE NEUTRÓFILOS(RAN) AJUSTE DE DOSIS

Si el RAN disminuye a menos de 1.000/mm3 en cualquier momento durante la dosis de 5 mcg/kg/día, FOLTRAN puede ser aumentado a 10 mcg/kg/día, y después seguir los pasos mencionados arriba.

Pacientes sometidos a recolección de progenitores de médula ósea periféricos: La dosis recomendada de FOLTRAN para la movilización de progenitores de médula ósea en sangre periférica es de 10 mcg/kg/día, por vía SC, tanto sea en bolo, como en infusión continua. Se recomienda que FOLTRAN se aplique por lo menos durante 4 días antes de la primera leucaféresis y continúe hasta la última. Aunque la duración óptima de FOLTRAN y el esquema de leucaféresis no están bien establecidos, la administración de FOLTRAN por 6 a 7 días con procedimientos de leucaféresis en los días 5, 6 Y 7 fue hallada segura y efectiva. El recuento de neutrófilos debe ser monitoreado luego de 4 días de tratamiento con FOLTRAN.

Pacientes con neutropenia crónica severa (NCS): FOLTRAN puede ser administrado a aquellos pacientes con diagnóstico de neutropenia congénita, cíclica o idiopática, cuando esté definitivamente confirmada. Otras enfermedades asociadas con neutropenia deben ser descartadas.

Neutropenia congénita: la dosis recomendada de inicio es de 6 mcg/kg SC, dos veces al día en forma diaria.

Neutropenia cíclica o idiopática: dosis recomendada de inicio es de 5 mcg/kg/día en forma SC.

Ajuste de dosis: la administración diaria es necesaria para mantener un beneficio clínico. El recuento de neutrófilos no debe ser utilizado como único parámetro de eficacia. La dosis debe ser ajustada para cada paciente en forma individual, de acuerdo al curso clínico. Puede haber pacientes, que manifiesten un beneficio clínico con un RAN por debajo de este rango. La dosis debería ser reducida si el RAN se presenta en forma persistente por encima de 10.000/mm3.

ADMINISTRACIÓN SIMULTÁNEA CON QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA

No ha sido establecida la seguridad o eficacia del Filgrastim administrado en forma simultánea con quimioterapia citotóxica. No se debe usar FOLTRAN en las 24 horas que siguen a una quimioterapia, como en las 24 horas que la preceden. La eficacia del filgrastim, no ha sido evaluada en pacientes que reciben quimioterapia que tienen un nadir tardío (v.g. nitrosoureas), o con mitomicina C, o con dosis mielosupresivas de antimetabolitos, como el 5-fluoracilo.

La seguridad y eficacia del filgrastim no ha sido evaluada en pacientes que reciben radioterapia en forma concomitante. El uso simultáneo de FOLTRAN con quimioterapia y radioterapia debe ser evitado.

Efectos potenciales sobre células malignas: FOLTRAN, es un factor de crecimiento que estimula primariamente a los neutrófilos. De cualquier manera, la posibilidad que FOLTRAN pueda actuar como factor de crecimiento de células tumorales no esta excluida. La seguridad de FOLTRAN en la leucemia mieloide crónica (LMC) y la mielodisplasia no ha sido establecida.

Cuando se usa FOLTRAN para la movilización de progenitores de médula ósea hacia sangre periférica, células tumorales pueden ser movilizadas y de esta forma ser recolectadas por la leucaféresis. El efecto de la reinfusión de células tumorales no está del todo bien estudiado y los datos recolectados hasta el momento no son concluyentes.

Pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva

Recuento de glóbulos blancos de 100.000/mm3 o más, pueden ser observados aproximadamente en un 2% de los pacientes que reciben FOLTRAN a una dosis por encima de 5 mcg/kg/día. No hay reportes de efectos adversos asociados a este nivel de leucocitos. Para evitar las potenciales complicaciones de este nivel de leucocitos, se recomienda un recuento de glóbulos blancos, por lo menos dos veces por semana, mientras dure la terapéutica.

Suspensión prematura: En pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora, un aumento transitorio en la cifra de neutrófilos puede verse a los dos primeros días luego del inicio de la terapéutica con FOLTRAN. De todos modos, para obtener una respuesta eficaz, FOLTRAN, debe continuarse hasta que las cifras de glóbulos blancos alcancen valores de por lo menos 10.000/mm3. De esta manera, la suspensión prematura de FOLTRAN, antes de superar esos valores, generalmente no se recomienda.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en niños no ha sido establecida.

Otros: Con pacientes sépticos, se debe estar alerta a la posibilidad teórica del síndrome de distress respiratorio del adulto, secundario al posible flujo de neutrófilos al sitio de inflamación. Hay reportes que indican en menos de 1 por cada 7.000 pacientes tratados con filgrastim, aparición de vasculitis cutánea. En la mayoría de los casos ésta es de moderada a severa. Los síntomas se desarrollan en forma simultánea con el aumento del RAN y se mejoran con la disminución de la dosis. Los pacientes pueden continuar con el FOLTRAN, pero con disminución de la dosis.

SOBREDOSIFICACIÓN

La dosis máxima tolerada de Filgrastim no ha sido determinada. Su eficacia ha sido demostrada a dosis que oscilan entre 4 a 8 mcg/kg/día. Sin embargo algunos pacientes han recibido dosis mayores (hasta 183 mcg/kg/día), sin la aparición de efectos tóxicos.

DESCRIPCIÓN

FOLTRAN es filgrastim, factor estimulante de colonias granulocíticas humano (G-CSF), producido por tecnología de ADN recombinante. Es una proteína de 175 aminoácidos, con un peso molecular de 18 800 daltons. FOLTRAN se produce a través de ingeniería genética, por la inserción del gen humano del G-CSF a una bacteria, la Escherichia coli. La secuencia de aminoácidos es idéntica a la humana, salvo por la adición de metionina en el extremo amino terminal y por la falta de glicosilación. FOLTRAN regula la producción y la liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Cuando es aplicado a enfermos sometidos a quimioterapia, reduce significativamente la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia. También, reduce el número de ingresos hospitalarios, disminuyendo además el período de hospitalización.

PRESENTACIÓN:Jeringa prellenada conteniendo 300 mcg de filgrastim en 1 mL.

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