FORMULA

Cada FRASCO AMPOLLA de GEMZAR® 200 mg contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg , manitol 200 mg, acetato de sodio 12.50 mg. Acido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.p ajustar el pH

Cada FRASCO AMPOLLA de GEMZAR® 1,00 g contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 1.00 g, manitol 1.00 g, acetato de sodio 62.50 mg, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.p ajustar el pH

INDICACIONES

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas: GEMZAR® está indicado, solo o en combinación con cisplatino, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado (estado IIIa ó IIIb) o mestastásico (estado IV).

Cáncer de páncreas: GEMZAR® está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado (no operable, estados II o III) o metastásico (estado IV). GEMZAR® también está indicado para pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-FU.

Cáncer de vejiga: GEMZAR® está indicado, solo o en combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga avanzado o metastático.

Cáncer de mama: GEMZAR® está indicado en combinación para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que han recaído después de quimioterapia adyuvante / neoadyuvante o como monoterapia luego de otra quimioterapia para enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.

Cáncer de ovario: GEMZAR® en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial ovárico recurrente que han recaído después de un mínimo de 6 meses de finalizada una terapia basada en platinos.

Cáncer de tracto biliar: GEMZAR® está indicado, solo o en combinación, para el tratamiento de pacientes con cáncer de tracto biliar.

Cáncer cervico uterino: GEMZAR® en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer cervico uterino localmente avanzado y metastásico.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

La gemcitabina corresponde químicamente a 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina monoclorhidrato ƒv-isomérico)

Acción farmacológica: La gemcitabina exhibe especificidad sobre una de las fases celulares, primariamente matando las células que se encuentran en síntesis de ADN (fase S) y bajo ciertas condiciones, bloqueando la progresión de las células a través de la fase de unión G1/S. La gemcitabina (dFdC) se metaboliza intracelularmente por nucleósido-quinasas al disfosfato (dFdCDP) y el trisfosfato (dFdCTP) nucleósidos activos. La acción citotóxica de la gemcitabina parece ser debida a la inhibición de la síntesis del ADN por dos acciones del dFdCDP y del dFdCTP. Primero, el dFdCDP inhibe a la ribonucleótido-reductasa que es la única responsable de catalizar las reacciones que generan los trisfosfatos desoxinucleósidos para la síntesis del ADN. La inhibición de esta enzima por el dFdCDP causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleósidos en general, y especialmente en aquella del dCTP. Segundo, el dFdCTP compite con el dCTP por la incorporación al ADN (auto-potenciación). De este modo, la reducción en la concentración intracelular de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP al ADN. La ADN polimerasa epsilon es fundamentalmente incapaz de remover la gemcitabina y reparar los crecientes filamentos del ADN. Luego que la gemcitabina es incorporada al ADN, un nucleótido adicional se agrega a los filamentos crecientes de ADN. Después de este agregado, se produce esencialmente una inhibición completa en la síntesis posterior del ADN (terminación encubierta de la cadena). Después de la incorporación al ADN, la gemcitabina aparece luego para inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.

Farmacocinética: La gemcitabina es rápidamente eliminada del plasma principalmente por metabolismo a un metabolito inactivo, la 2'-deoxi-2',2'-difluorouridina (dFdU). Menos del 10% de una dosis intravenosa se recupera en la orina como gemcitabina intacta. La gemcitabina y dFdU son los únicos compuestos hallados en el plasma y constituyen el 99% del material relacionado recuperado en orina. La unión de la gemcitabina a proteínas plasmáticas es despreciable. Los análisis de los estudios farmacocinéticos poblacionales de dosis simple y múltiple han demostrado que el volumen de distribución de la gemcitabina está significativamente influido por la duración de la infusión y por el sexo. El clearance sistémico se encuentra afectado por el sexo y la edad. Estos efectos determinan diferencias en las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y en su velocidad de eliminación (vida media) de la circulación sistémica. En pacientes típicos que reciben infusiones cortas (<70 min) de gemcitabina, el clearance sistémico se encuentra dentro de un rango aproximado de 30.7 L/hr/m2 a 92.2 L/hr/m2 y la vida media de gemcitabina, a velocidad de infusión recomendada, oscila entre 32 a 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo.

CONTRAINDICACIONES

GEMZAR® está contraindicado en aquellos pacientes con una hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquiera de sus excipientes. El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando existan los siguientes problemas médicos: Depresión de la médula ósea, viruela, herpes zoster, infección.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE MANEJAR Y UTILIZAR MÁQUINAS

Se ha informado que la gemcitabina causa somnolencia leve a moderada. Los pacientes deberán ser advertidos contra el manejo o utilización de maquinarias hasta que se establezca que no les produce somnolencia.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS PRESENTACIONES

Un vial conteniendo 200 mg de gemcitabina. Un vial conteniendo 1g de gemcitabina Agite para disolver.

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Carmencita 25, Of. 91 Las Condes

Telf.: 462-3200 • Fax: 462-3201

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ADVERTENCIAS

La prolongación del tiempo de la infusión y la frecuencia de dosis aumentada han demostrado que aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función medular ósea como lo manifiestan la leucopenia, la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia. En Centroamérica: Debido a su potencial toxicidad, este medicamento debe utilizarse únicamente en áreas hospitalarias.

PRECAUCIONES

Pruebas de laboratorio: Deberá monitorearse el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos en pacientes que reciban GEMZAR® antes de cada dosis. Debe tenerse en cuenta la suspensión o modificación de la terapia cuando se detecte depresión medular inducida por la droga. Se deben realizar pruebas de laboratorio de función renal y hepática en forma periódica. Se debe tener precaución en pacientes que han tenido quimioterapia o terapia de radiación previas. La administración de gemcitabina en pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial médico pre-existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática, puede llevar a exacerbar la insuficiencia hepática subyacente. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Puede ocurrir interacción con los siguientes medicamentos: Depresores de la médula ósea e inmunosupresores tales como: azatioprina, clorambucil, corticosteriodes, glucocorticiodes, ciclofosfamida, ciclosporina, mercaptopurina, muromonab CD-3, tacrolimus, vacunas de virus muertos o vivos.

Radioterapia concurrente (administrada conjuntamente o con menos de 7 días de diferencia): La toxicidad asociada con esta terapia multimodal es dependiente de diferentes factores incluyendo la dosis de gemcitabina, la frecuencia de administración de la gemcitabina, la dosis de la radiación, la técnica planificada para la radioterapia, el tejido blanco y el volumen objetivo. Basado en los resultados de los estudios preclínicos y clínicos, GEMZAR® mostró actividad radiosensibilizante. En un ensayo único en el cual se administró GEMZAR® a una dosis de 1000 mg/m2 en forma conjunta por hasta 6 semanas consecutivas con radiación torácica terapéutica a pacientes con cáncer de pulmón a célula no pequeñas, se observó una toxicidad significativa en forma de esofagitis y neumonitis grave y potencialmente mortal, especialmente en pacientes que recibían grandes volúmenes de radioterapia (mediana igual a 4,795 cm3). Los estudios realizados subsecuentemente han sugerido que es factible administrar GEMZAR® a menores dosis con radioterapia con una toxicidad predecible, como en el estudio de fase II en pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas. Dosis de radiación torácica de 66Gy fueron administrados con GEMZAR® (600 mg/m2 , cuatro veces) y cisplatino (80 mg/m2 , dos veces) durante 6 semanas. Diversos estudios fase I y II han demostrado que la gemcitabina usada como agente simple en dosis de hasta 300mg/m2/semana es posible de ser administrada con radioterapia en cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer pancreático. El régimen óptimo para la administración segura de GEMZAR® con dosis terapéuticas de radiación todavía no ha sido determinado.

Radioterapia secuencial (administrada con más de 7 días de diferencia): La información disponible no indica que haya aumento de la toxicidad con la administración de GEMZAR® en pacientes que recibieron radiación previa otra que radiación recall. La data sugiere que la GEMZAR® puede comenzarse luego de que los efectos agudos de la radiación se hayan resuelto o por lo menos una semana después de la radioterapia. La información disponible no indica aumento alguno de la toxicidad de la radioterapia seguida de GEMZAR®. Se ha reportado lesión por radiación en los tejidos blancos (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) asociada al uso de gemcitabina tanto con radioterapia concurrente como con radioterapia secuencial.

Uso durante el embarazo y la lactancia: El uso de GEMZAR® durante el embarazo debe evitarse por el potencial peligro para el feto. La evaluación de estudios con animales de experimentación ha demostrado toxicidad en la reproducción, por ej. defectos de nacimiento u otros efectos en el desarrollo del embrión o feto, el curso de gestación o desarrollo peri- y postnatal. El uso de GEMZAR® debe evitarse en madres en período de lactancia por el potencial peligro para el lactante.

POSOLOGIA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Cáncer de pulmón a células no pequeñas GEMZAR® solo: Adultos: La dosis recomendada de GEMZAR® es de 1000 mg/m2 , administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana durante tres semanas, seguido por un período de descanso de una semana. Luego se repite este ciclo de cuatro semanas. La reducción de la dosificación se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. GEMZAR® en combinación con cisplatino: Adultos GEMZAR® en combinación con cisplatino fue investigado utilizando dos regímenes de dosis diferentes. Un régimen utiliza un esquema de 3 semanas y el otro régimen utiliza un esquema de 4 semanas. El esquema de tres semanas utiliza 1250 mg/m2 de GEMZAR®, administrados en infusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La reducción de dosis en cada ciclo o dentro de cada ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. El esquema de cuatro semanas utiliza 1000 mg/m2 de GEMZAR®, administrados en infusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La reducción de dosis en cada ciclo o dentro de cada ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer pancreático Adultos: La dosis recomendada de GEMZAR® es de 1000 mg/m2 , administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez a la semana por hasta 7 semanas seguido de una semana de descanso. Los ciclos posteriores deberán consistir en inyecciones una vez a la semana durante 3 de cada 4 semanas consecutivas. La reducción de la dosis se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de vejiga GEMZAR® solo: Adultos: La dosis recomendada de GEMZAR® es de 1250 mg/m2 , administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. GEMZAR® en combinación con cisplatino: Adultos: La dosis recomendada de GEMZAR® es de 1000 mg/m2 , administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. La dosis recomendada de cisplatino es de 70 mg/m2 en el día 1, seguido de GEMZAR®, o en el día 2 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. Un ensayo clínico demostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino fue utilizado en dosis de 100 mg/m2 . Cáncer de Mama GEMZAR® solo: Adultos: La dosis recomendada de GEMZAR® es de 1000 a 1200 mg/m2 , administrada mediante infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. GEMZAR® en combinación con paclitaxel: Adultos: En el caso de combinación con paclitaxel la dosis recomendada es: paclitaxel (175 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión intravenosa en aproximadamente 3 horas, seguida de GEMZAR® (1250 mg/m2) administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de por lo menos 1,500 (x106/L) y de plaquetas mayor o igual a 100,000 (x106/L) previo a la iniciación de la combinación de GEMZAR® con paclitaxel. Modificación de la dosis.- El ajuste de la dosis de GEMZAR® por toxicidad hematológica está basado en los recuentos absolutos de granulocitos y plaquetas tomados en el día 8 de la terapia. Si se detectase una supresión de la médula ósea, la dosis de GEMZAR® debe ser modificada de acuerdo a los lineamientos de la siguiente Tabla. Para ajustes de dosis de paclitaxel referirse a la información de su fabricante.

Tabla 1: reducción de dosis para gemzar® en combinación con paclitaxel (día 8)

SOBREDOSIS

No existe un antídoto para la sobredosis de gemcitabina. Las dosis tan altas como 5,7 g/m2 han sido administradas mediante infusión IV cerca de 30 minutos cada dos semanas con toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosis, deberá monitorearse al paciente con recuentos de sangre adecuados y deberá recibir terapia de apoyo, en la forma que resulte necesaria.

INSTRUCCIONES PARA USO

El único diluyente aprobado para reconstitución del polvo estéril de GEMZAR® es la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% sin preservantes. Debido a las consideraciones sobre solubilidad, la concentración máxima para GEMZAR® en la reconstitución es de 40 mg/mL. La reconstitución en concentraciones mayores de 40 mg/mL puede resultar en disolución incompleta y debe ser evitada. Para reconstituir, agregar por lo menos 5 ml de la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% para el vial de 200 mg o por lo menos 25 mL de la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9% para el vial de 1,00 g. Agitar para disolver. La cantidad adecuada de droga podrá ser administrada en la forma preparada o más diluida con la Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%. Los frasco ampolla de GEMZAR® deben almacenarse a temperatura ambiente (15 – 30 °C). Las soluciones de GEMZAR® reconstituidas son estables por 24 horas a temperatura ambiente. Desechar las porciones no usadas. Las soluciones de GEMZAR® reconstituidas no deberán ser refrigeradas, ya que puede ocurrir la cristalización. Las drogas parenterales deberán ser inspeccionadas visualmente para observar si tienen materia particulada en suspensión y si presentan decoloración, antes de la administración, toda vez que la solución y el envase lo permitan. Deben tenerse en cuenta los procedimientos para el manejo y eliminación apropiada de las drogas anticancerígenas. Algunas pautas sobre este tema han sido publicadas. No existe consenso general para todos los procedimientos recomendados en las pautas en lo que respecta a si son necesarios o apropiados. Antes de su reconstitución, el frasco cerrado debe conservarse a temperatura ambiente (15 a 30 °C)