INDICACIONES Y USO: Trasplante de Riñón, Hígado y Corazón GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) está indicado para la prevención del rechazo de órganos en trasplantes alogénicos de riñón, hígado y corazón. La ciclosporina [MODIFICADA] ha sido empleada en combinación con azatioprina y corticoides. Artritis Reumatoidea GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) está indicado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea activa severa, que no han respondido adecuadamente al metotrexato. GENGRAF puede emplearse en combinación con metotrexato en aquellos pacientes con artritis reumatoidea que no responden satisfactoriamente al metotrexato solo. Psoriasis GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos, no inmunocomprometidos con psoriasis en forma de placas, recalcitrante y severa (generalizada y/o incapacitante), rebelde a por lo menos un tratamiento sistémico (por ej. PUVA [psoraleno más luz ultravioleta A], retinoides o metotrexato) o en pacientes en los que otros tratamientos sistémicos están contraindicados o existen problemas de intolerancia. Si bien el rebote raramente ocurre, la mayoría de los pacientes experimentarán recaída cuando se suspenda el tratamiento con GENGRAF, al igual que con otras terapias.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: La ciclosporina es un potente agente inmunosupresor que en los animales prolonga la supervivencia de los trasplantes alogénicos de piel, riñón, hígado, corazón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón.

La ciclosporina ha demostrado suprimir parte de la inmunidad humoral y en mayor grado, las reacciones inmunes mediadas por células, tales como, el rechazo del aloinjerto, hipersensibilidad tardía, encefalomielitis alérgica experimental, artritis coadyuvante de Freund y enfermedad de injerto vs. huésped en varios órganos de muchas especies animales.

La eficacia de la ciclosporina es el resultado de la inhibición específica y reversible de los linfocitos inmunocompetentes en la fase G0 y G1 del ciclo celular, especialmente los linfocitos T. El blanco principal son las células T-helpers, si bien también puede inhibir las células T-supresoras. La ciclosporina también inhibe la producción y liberación de linfoquinas, tales como la interleuquina-2.

En los animales no se han detectado efectos sobre la función fagocítica (modificaciones en las secreciones enzimáticas, migración quimiotáctica de granulocitos, migración de macrófagos, clearance de carbono in vivo). La ciclosporina no produce mielosupresión en modelos animales o seres humanos.

Farmacocinética: La actividad inmunosupresora de la ciclosporina se debe principalmente a la droga madre. Después de la administración oral, la absorción de la ciclosporina es incompleta. El grado de absorción de la ciclosporina depende de cada paciente, de la población de pacientes y de la formulación empleada. Su principal vía de eliminación es la biliar, siendo sólo un 6% de la dosis (droga madre y metabolitos) excretada en la orina.

La depuración sanguínea de la ciclosporina es generalmente bifásica, con una vida media terminal de aproximadamente 8.4 horas (rango de 5 a 18 horas). Después de la administración endovenosa, el clearance sanguíneo de la ciclosporina (ensayo de cromatografía líquida de alta resolución) es de aproximadamente 5 a 7 mL/min/kg en adultos receptores de aloinjertos renales o hepáticos. El clearance sanguíneo de ciclosporina parece ser ligeramente más lento en pacientes con trasplantes cardíacos.

La relación entre la dosis administrada y la exposición (área bajo la curva de concentración versus tiempo, ABC) es lineal dentro del rango de dosis terapéutica. La variabilidad entre los sujetos (total, % de CV) en la exposición a la ciclosporina (ABC) cuando se administra ciclosporina [MODIFICADA] o ciclosporina [NO-MODIFICADA] oscila entre aproximadamente el 20 y 50% en los pacientes con trasplante renal. Esta variabilidad entre los sujetos exige la necesidad de individualizar el régimen posológico para un tratamiento efectivo (ver Dosis y forma de administración).

• Absorción: La ciclosporina [MODIFICADA] posee una mayor biodisponibilidad en comparación con la ciclosporina [NO MODIFICADA]. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la ciclosporina administrada como ciclosporina [MODIFICADA] en adultos. En estudios en pacientes con trasplante renal, artritis reumatoidea o psoriasis, el ABC promedio de la ciclosporina fue de aproximadamente 20 a 50% mayor y la concentración sanguínea máxima de la ciclosporina (Cmax) fue de aproximadamente 40 a 106% mayor después de la administración de ciclosporina [MODIFICADA] comparada con las halladas después de la administración de ciclosporina [NO MODIFICADA].

El ABC corregido por dosis en pacientes con trasplante hepático de novo a los que se les administró ciclosporina [MODIFICADA] 28 días después del trasplante fue 50% mayor y la Cmax 90% mayor que en los pacientes que recibieron ciclosporina [NO MODIFICADA]. El ABC y la Cmax son más elevados (ciclosporina [MODIFICADA] en relación a la ciclosporina [NO MODIFICADA]) en pacientes con trasplantes cardíacos, aunque los datos son muy limitados. Si bien los valores de ABC y Cmax son más altos con la ciclosporina [MODIFICADA] en comparación con la ciclosporina [NO MODIFICADA], las concentraciones mínimas pre-dosificación (corregidas por dosis) son similares con ambas formulaciones. Después de la administración oral de ciclosporina [MODIFICADA], el tiempo hasta alcanzar la concentración sanguínea máxima de ciclosporina (Tmax) osciló entre 1.5 y 2 horas.

La ingesta de alimentos con la ciclosporina [MODIFICADA] reduce el ABC y la Cmax de la droga. Una comida rica en grasas (669 kcal, 45 gramos de grasa) consumida media hora antes de la administración de la ciclosporina [MODIFICADA] redujo el ABC en un 13% y la Cmax en un 33%. Los efectos de una comida con bajo contenido de grasas (667 kcal, 15 gramos de grasa) fueron similares. Se investigó el efecto de la desviación al conducto biliar mediante una sonda T sobre la absorción de la ciclosporina tras la administración de ciclosporina [MODIFICADA] en 11 pacientes sometidos a trasplante hepático de novo.

Cuando se administró ciclosporina [MODIFICADA] a pacientes con o sin desviación de la bilis con sonda T, se observó muy poca diferencia en la absorción, de acuerdo con la variación de las concentraciones máximas de ciclosporina en sangre versus los valores pre-dosificación con la sonda T cerrada o abierta: 6.9±41% (rango -55 a 68%).

Parámetros farmacocinéticos (media±de)

• Distribución: La ciclosporina se distribuye ampliamente fuera del volumen sanguíneo. Se ha informado que el volumen de distribución en estado de equilibrio durante la administración endovenosa es de 3-5 L/kg en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En la sangre, la distribución depende de la concentración. Aproximadamente entre el 33 y el 47% se distribuye en el plasma, del 4 al 9% en los linfocitos, del 5 al 12% en los granulocitos y del 41 al 58% en los eritrocitos. Con altas concentraciones, la capacidad de unión de los leucocitos y eritrocitos se satura. En el plasma, aproximadamente el 90% se une a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas. La ciclosporina pasa a la leche materna (ver Precauciones: Madres en lactancia).

• Metabolismo: La ciclosporina es extensamente metabolizada por el sistema enzimático del citocromo P-450 III-A en el hígado y, en menor grado, en el tracto gastrointestinal y en el riñón. El metabolismo de la ciclosporina puede verse alterado por la coadministración de una variedad de agentes (ver Interacciones farmacológicas). Se han identificado por lo menos 25 metabolitos en bilis, heces, sangre y orina.

La actividad biológica de los metabolitos y su contribución a la toxicidad son considerablemente inferiores a las del compuesto madre. Los principales metabolitos (M1, M9, y M4N) provienen de la oxidación en las posiciones 1-beta, 9-gamma y 4-N-desmetilada, respectivamente. En estado de equilibrio después de la administración oral de ciclosporina [NO MODIFICADA], la media del ABC de las concentraciones sanguíneas de M1, M9 y M4N es de alrededor del 70%, 21% y 7,5% del ABC de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina, respectivamente.

• Excreción: Sólo el 0,1% de la dosis de ciclosporina se excreta inalterada en la orina. La eliminación es principalmente biliar y sólo el seis por ciento de la dosis (droga madre y metabolitos) se excreta en la orina. Ni la diálisis ni la insuficiencia renal alteran el clearance de la ciclosporina en forma significativa.

Interacciones farmacocinéticas: (ver Precaución: Interacción de drogas). La coadministración de diclofenaco o metotrexato con ciclosporina en pacientes con artritis reumatoidea aumentó significativamente el ABC del diclofenaco y del metotrexato (ver Precaución: Interacción de drogas). No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ciclosporina y la aspirina, ketoprofeno, piroxicam o indometacina.

• Poblaciones especiales:

– Población pediátrica: Los datos farmacocinéticos obtenidos de pacientes pediátricos tratados con ciclosporina [MODIFICADA] o ciclosporina [NO MODIFICADA] son muy limitados. En la población pediátrica, la ciclosporina [MODIFICADA] también muestra una biodisponibilidad creciente con respecto a la ciclosporina [NO-MODIFICADA ].

Parámetros farmacocinéticos pediátricos (media±de)

• Población geriátrica: La comparación de los datos de dosis únicas obtenidos de ancianos voluntarios sanos (N=18, edad media 69 años) y ancianos con artritis reumatoidea (N=16, edad media 68 años) con los datos de dosis únicas obtenidos de voluntarios adultos jóvenes (N=16, edad media 26 años) no arrojó diferencias farmacocinéticas significativas.

CONTRAINDICACIONES

Generales: GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la ciclosporina o a alguno de los componentes de la formulación.

Artritis reumatoidea: No deberán ser tratados con GENGRAF los pacientes con artritis reumatoidea y disfunción renal, hipertensión no controlada o procesos malignos (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]).

Psoriasis: Los pacientes con psoriasis tratados con Gengraf (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) no deberán recibir tratamiento concomitante con PUVA o UVB (luz ultravioleta B), metotrexato u otros agentes inmunosupresores, alquitrán de hulla o radioterapia. No deberán recibir GENGRAF los pacientes con psoriasis y disfunción renal, hipertensión no controlada o procesos malignos.

REACCIONES ADVERSAS

Trasplante de riñón, hígado y corazón: Las principales reacciones adversas del tratamiento con ciclosporina son disfunción renal, temblor, hirsutismo, hipertensión e hiperplasia gingival. La hipertensión, habitualmente leve a moderada, puede manifestarse en aproximadamente el 50% de los receptores de trasplante renal y en la mayoría de los pacientes con trasplante cardíaco. Se ha observado trombosis capilar glomerular en pacientes tratados con ciclosporina, la cual puede provocar rechazo del injerto. Las alteraciones patológicas se asemejan a las observadas en el síndrome hemolítico-urémico e incluyen trombosis de la microvasculatura renal, con trombos de plaquetas y fibrina que ocluyen los capilares glomerulares y arteriolas aferentes, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y función renal disminuída. Se han registrado hallazgos similares con otros inmunosupresores empleados después del trasplante. Se ha observado hipomagnesemia en algunos, pero no en todos los pacientes que manifestaron convulsiones durante la terapéutica con ciclosporina. Si bien los estudios de depleción de magnesio en sujetos normales indican que la hipomagnesemia está asociada con trastornos neurológicos, los factores múltiples, tales como hipertensión, altas dosis de metilprednisolona, hipocolesterolemia, y la nefrotoxicidad asociada con elevadas concentraciones plasmáticas de ciclosporina parecen estar relacionados con las manifestaciones neurológicas de la toxicidad por ciclosporina. En estudios controlados, la naturaleza, severidad e incidencia de los episodios adversos observados en 493 pacientes con trasplantes tratados con ciclosporina [MODIFICADA] fueron similares a los observados en 208 pacientes con trasplantes que recibieron ciclosporina [NO MODIFICADA] en los mismos estudios al ajustar la dosificación de las dos formulaciones para alcanzar las mismas concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina. En base a la experiencia histórica con ciclosporina [NO MODIFICADA], las siguientes reacciones se produjeron en más del 3% de los 892 pacientes con trasplante renal, cardíaco o hepático que participaron en los estudios clínicos.

La causa de la suspensión del tratamiento en 705 pacientes con trasplante renal tratados con ciclosporina solución oral [NO MODIFICADA] en estudios clínicos fue toxicidad renal en 5.4%, infección en 0.9%, ineficacia en 1.4%, necrosis tubular aguda en 1%, trastornos linfoproliferativos en 0.3%, hipertensión en 0.3% y otras causas en el 0.7% de los pacientes.

Se produjeron las siguientes reacciones en menos del 2% de los pacientes tratados con ciclosporina [NO MODIFICADA]: reacciones alérgicas, anemia, anorexia, confusión, conjuntivitis, edema, fiebre, uñas quebradizas, gastritis, pérdida auditiva, hipo, hiperglicemia, dolor muscular, úlcera péptica, trombocitopenia, tinnitus.

Raramente se registraron las siguientes reacciones: ansiedad, dolor precordial, constipación, depresión, cabello quebradizo, hematuria, dolor articular, letargo, mucositis oral, infarto de miocardio, sudoración nocturna, pancreatitis, prurito, disfagia, hormigueo, hemorragia digestiva alta, trastornos visuales, debilidad, pérdida de peso.

complicaciones infecciosas en historico de estudios randomizados en pacientes con trasplante renal tratados con ciclosporina [no modificada]

Experiencia post-comercialización: Como con otras ciclosporinas, raramente se ha reportado encefalopatía, incluyendo manifestaciones de ceguera cortical. Artritis reumatoidea

Las principales reacciones adversas asociadas con el empleo de ciclosporina en la artritis reumatoidea son disfunción renal (véase Advertencias), hipertensión (véase Precauciones), cefalea, trastornos gastrointestinales e hirsutismo/hipertricosis. En pacientes con artritis reumatoidea tratados en estudios clínicos con ciclosporina dentro del rango posológico recomendado, se suspendió el tratamiento en el 5.3% de los pacientes debido a hipertensión y en el 7% debido a elevación de la creatinina. Estas alteraciones en general desaparecen al reducir la dosis o suspender el tratamiento.

La incidencia y severidad de las elevaciones de la creatinina sérica aumentan con la dosis y la duración del tratamiento. Estas elevaciones se tornan más pronunciadas si no se reduce la dosis o se suspende el tratamiento con ciclosporina.

Se observaron los siguientes episodios adversos en estudios clínicos controlados:

porcentaje de pacientes con artritis reumatoidea que manifestaron reacciones adversas con una incidencia =3% en los grupos tratados con ciclosporina [modificada] / ciclosporina [no modificada]

Además, se registraron los siguientes episodios adversos en 1% y menos de 3% de los pacientes con artritis reumatoidea tratados con ciclosporina en estudios clínicos controlados.

• Sistema nervioso autónomo: xerostomía, sudor excesivo.

• Generales: alergia, astenia, bochornos, malestar general, sobredosis, procedimiento no especificado, tumor no especificado, reducción de peso, aumento de peso.

• Cardiovascular: ruidos cardíacos anormales, insuficiencia cardíaca, infarto al miocardio, isquemia periférica.

• Sistema nervioso central y periférico: hipoestesia, neuropatía, vértigo.

• Endocrino: bocio.

• Gastrointestinal: constipación, disfagia, enantema, eructos, esofagitis, úlcera gástrica, gastritis, gastroenteritis, hemorragia gingival, glositis, úlcera péptica, hipertrofia de glándulas salivales, trastornos linguales, trastornos dentales.

• Infección: absceso, infección bacteriana, celulitis, foliculitis, micosis, herpes simple, herpes zoster, absceso renal, moniliasis, amigdalitis, infección virósica.

• Hematológico: anemia, epistaxis, leucopenia, linfadenopatia.

• Sistema hepatobiliar: hiperbilirrubinemia.

• Metabólico y nutricional: diabetes mellitus, hiperpotasemia, hiperuricemia, hipoglicemia.

• Sistema musculoesquelético: artralgia, fracturas, bursitis, luxación articular, mialgia, rigidez, quiste sinovial, trastornos tendinosos.

• Neoplasias: fibroadenosis de mamas, carcinoma.

• Psiquiátrico: ansiedad, confusión, disminución de la libido, labilidad emocional, disminución de la capacidad de concentración, aumento de la libido, nerviosismo, paroniria, somnolencia.

• Ginecológico: mastodinia, hemorragia uterina.

• Sistema respiratorio: ruidos respiratorios anormales, broncoespasmo.

• Piel y fanéreos: pigmentación anormal, angioedema, dermatitis, piel seca, eczema, alteraciones ungueales, prurito, alteraciones cutáneas, urticaria.

• Sentidos: visión anormal, catarata, conjuntivitis, sordera, dolor ocular, perversión del gusto, tinnitus, trastornos vestibulares.

• Sistema urinario: orina anormal, hematuria, nitrógeno ureico elevado, urgencia, nicturia, poliuria, pielonefritis, incontinencia urinaria.

Psoriasis: Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de ciclosporina en pacientes con psoriasis son disfunción renal, cefalea, hipertensión, hipertrigliceridemia, hirsutismo/hipertricosis, parestesia o hiperestesia, síntomas pseudogripales, náuseas/vómitos, diarrea, malestar abdominal, letargia y dolor musculoesquelético o artralgia. En pacientes psoriáticos tratados en estudios clínicos controlados en EEUU con ciclosporina dentro del rango posológico recomendado, se suspendió el tratamiento en el 1.0% de los pacientes debido a hipertensión y en el 5.4% debido a elevación de la creatinina. En la mayoría de los casos estas alteraciones revirtieron al reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se registró un sólo caso fatal asociado con ciclosporina en el tratamiento de la psoriasis. Un hombre de 27 años desarrolló deterioro renal y al continuar con la administración de ciclosporina, desarrolló insuficiencia renal progresiva que le causó la muerte. La frecuencia y severidad de las elevaciones de la creatinina sérica aumentan con la dosis y la duración del tratamiento. Estas elevaciones se tornarán más pronunciadas y provocarán daño renal irreversible si no se reduce la dosis o se suspende el tratamiento con ciclosporina.

Eventos adversos manifestados en 3% o mas de los pacientes con psoriasis en estudios clínicos controlados

Los siguientes episodios adversos se registraron en 1% a <3% de los pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina:

• Generales: fiebre, rubor, bochornos.

• Cardiovascular: dolor precordial.

• Sistema nervioso central y periférico: aumento del apetito, insomnio, mareos, nerviosismo, vértigo.

• Gastrointestinal: distensión abdominal, constipación, hemorragia gingival.

• Sistema hepatobiliar: hiperbilirrubinemia.

• Neoplasias: malignidades cutáneas [carcinoma de células escamosas (0.9%) y de células basales (0.4%)].

• Reticuloendotelial: alteraciones plaquetarias, hemorrágicas y de coagulación, alteraciones eritrocitarias.

• Respiratorio: infección, infección viral y otras infecciones.

• Piel y fanéreos: acné, foliculitis, queratosis, prurito, rash, piel seca.

• Sistema urinario: polaquiuria.

• Visión: visión anormal.

La hipomagnesemia e hiperkalemia leves son asintomáticas. Raramente se ha informado elevación del ácido úrico y ataque de gota. Se ha observado hiperbilirrubinemia leve relacionada con la dosis en ausencia de daño hepatocelular. El tratamiento con ciclosporina puede estar asociado con un modesto aumento de los triglicéridos séricos o colesterol. Se observa elevación de triglicéridos (>750 mg/dL) en alrededor del 15% de los pacientes con psoriasis y de colesterol (>300 mg/dL) en menos del 3% de los psoriáticos. En general, estas anormalidades de laboratorio son reversibles al reducir la dosis o suspender el tratamiento.

ADVERTENCIAS

Generales: Sólo los médicos experimentados en la administración de tratamientos inmunosupresores sistémicos para la enfermedad indicada deberán prescribir GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]). A las dosis empleadas en el trasplante de órganos sólidos, únicamente los médicos experimentados en la administración de terapias inmunosupresoras y en el manejo de receptores de trasplante de órganos deberán prescribir GENGRAF. Los pacientes deberán ser tratados en instalaciones debidamente equipadas y con personal que cuente con recursos médicos de apoyo y de laboratorio adecuados. El médico responsable de la terapia de mantenimiento deberá contar con la información completa indispensable para el seguimiento del paciente.

Todos los pacientes: GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) ha incrementado la biodisponibilidad en comparación con ciclosporina cápsulas [NO MODIFICADA]. GENGRAF y ciclosporina cápsulas [NO MODIFICADA] no son bioequivalentes y no pueden ser empleados indistintamente sin la supervisión del médico. Para una concentración mínima dada, la exposición a la ciclosporina será mayor con GENGRAF que con ciclosporina cápsulas [NO MODIFICADA]. Se deberá observar especial precaución cuando un paciente tratado con dosis excepcionalmente altas de ciclosporina cápsulas [NO MODIFICADA] sea cambiado a GENGRAF. Se deberán controlar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina en pacientes con trasplantes o artritis reumatoidea tratados con GENGRAF para evitar la toxicidad por concentraciones elevadas. En pacientes con trasplantes, se ajustará la dosis para minimizar el posible rechazo del órgano debido a concentraciones bajas. La comparación entre las concentraciones sanguíneas publicadas en la literatura y las obtenidas mediante ensayos actuales deberá realizarse con total conocimiento de los métodos de ensayo empleados. La ciclosporina, el principio activo de GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]), a las dosis recomendadas, puede provocar hipertensión sistémica, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. El riesgo aumenta al aumentar la dosis y la duración del tratamiento. La disfunción renal con daño estructural al riñón es una consecuencia potencial de GENGRAF y, por lo tanto, se deberá controlar la función renal durante la terapia. Los pacientes de riesgo, tales como aquellos que presentan disfunción renal, hipertensión no controlada o procesos malignos no deberán recibir GENGRAF . Se deberá observar precaución al emplear la ciclosporina con drogas nefrotóxicas (ver Precauciones). El deterioro de la función renal requiere monitoreo estrecho constante y podría haber necesidad de frecuentes ajustes en la dosis. Los pacientes tratados con GENGRAF requieren monitoreo frecuente de la creatinina sérica (ver Posología - Forma de administracion: Monitoreo especial).

Los ancianos deberán ser controlados con especial precaución, debido a que la funcionalidad renal también se deteriora con la edad. Si los pacientes no son debidamente controlados y las dosis adecuadamente ajustadas, el tratamiento con ciclosporina podrá estar asociado con daño estructural al riñón y disfunción renal persistente.

Durante el tratamiento con GENGRAF podrá registrarse una elevación de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico, lo que reflejaría una reducción en el índice de filtración glomerular. El deterioro de la función renal requiere monitoreo estrecho con frecuentes ajustes posológicos. La frecuencia y la severidad de las elevaciones en los niveles de creatinina sérica aumentan con la dosis y la duración del tratamiento.

Es probable que estas elevaciones se tornen más pronunciadas si no se reduce la dosis o se suspende la terapia. Como ocurre con otros inmunosupresores, los pacientes tratados con ciclosporina presentan mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros procesos malignos, particularmente de la piel.

Este riesgo parece estar más relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión que con el empleo de agentes específicos. Debido al riesgo de supresión excesiva del sistema inmunitario y, consecuentemente, mayor riesgo de infecciones o de desarrollo de malignidades, todo régimen terapéutico que contenga múltiples inmunosupresores deberá emplearse con precaución. Los pacientes deberán ser evaluados rigurosamente antes y durante el tratamiento con GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) para detectar presencia de procesos malignos. Además, el empleo de GENGRAF con otros agentes inmunosupresores puede inducir una inmunosupresión excesiva que aumentaría el riesgo de desarrollo de tales procesos malignos.

Existen informes de convulsiones en pacientes pediátricos y adultos tratados con ciclosporina, particularmente en combinación con altas dosis de metilprednisolona.

Trasplante Renal, Hepático y Cardíaco: GENGRAF, un agente inmunosupresor sistémico, puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y al desarrollo de neoplasias. En pacientes sometidos a trasplante renal, hepático o cardíaco, GENGRAF puede administrarse junto con otros agentes inmunosupresores. La mayor susceptibilidad a las infecciones y el posible desarrollo de linfomas y otras neoplasias puede deberse al aumento del grado de inmunosupresión en pacientes con trasplantes. Es probable que los niveles de creatinina sérica y nitrógeno ureico sanguíneo se eleven durante el tratamiento con ciclosporina. Estas elevaciones en los pacientes con trasplante renal no necesariamente indican rechazo, si bien se recomienda una evaluación completa de cada paciente antes de ajustar la dosificación. La experiencia histórica con ciclosporina (NO MODIFICADA) en solución oral, indicó presencia de nefrotoxicidad asociada con la ciclosporina en el 25% de los casos de trasplante renal, 38% de los trasplantes cardíacos y 37% de los trasplantes hepáticos. En general, se observó nefrotoxicidad leve después de 2 a 3 meses del trasplante renal caracterizada por una detención en la caída de las elevaciones prequirúrgicas del nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina dentro de un rango de 35 a 45 mg/dL y 2 a 2,5 mg/dL, respectivamente. Estas elevaciones a menudo respondieron a la reducción en la dosificación de la ciclosporina. Inmediatamente después del trasplante se observó nefrotoxicidad más evidente y se caracterizó por una rápida elevación de los niveles de nitrógeno ureico sanguíneo y de creatinina. Debido a que estos episodios son similares a los episodios de rechazo renal, se deberá tener mucho cuidado en su diferenciación. Esta forma de nefrotoxicidad generalmente responde a la reducción en la dosificación de la ciclosporina. Si bien no existen criterios diagnósticos específicos para diferenciar fehacientemente el rechazo del injerto renal de la toxicidad farmacológica, existen parámetros que se han asociado significativamente con uno u otro. Sin embargo, se deberá tener en cuenta que hasta un 20% de los pacientes pueden presentar simultáneamente nefrotoxicidad y rechazo.

Nefrotoxicidad vs. rechazo

La nefropatía asociada con la ciclosporina se caracteriza por el deterioro en serie de la función renal y cambios morfológicos en el riñón. Entre el 5 y el 15% de los receptores de trasplantes tratados con ciclosporina no podrán registrar una reducción en los niveles crecientes de la creatinina sérica a pesar de la disminución de la dosis o de la suspensión de la terapia.

Las biopsias renales de estos pacientes demostrarán una o varias de las siguientes alteraciones: vacuolización tubular, microcalcificaciones tubulares, congestión capilar peritubular, arteriolopatía y una forma estriada de fibrosis intersticial con atrofia tubular. Si bien ninguno de estos cambios morfológicos es totalmente específico, un diagnóstico de nefrotoxicidad estructural asociada con la ciclosporina requiere evidencia de estos hallazgos. Al considerar el desarrollo de la nefropatía asociada con la ciclosporina, cabe destacar que varios autores han informado una asociación entre la aparición de fibrosis intersticial y dosis acumulativas altas o niveles mínimos circulantes persistentemente elevados de ciclosporina.

Esto es particularmente cierto durante los primeros seis meses post-trasplante cuando la dosificación tiende a ser más alta y cuando, en los receptores renales, el órgano parece ser más vulnerable a los efectos tóxicos de la ciclosporina.

Otros factores que contribuyen al desarrollo de fibrosis intersticial en estos pacientes son el tiempo prolongado de perfusión, el tiempo de isquemia caliente, episodios de toxicidad aguda y rechazo agudo y crónico. Aún no se ha determinado la reversibilidad de la fibrosis intersticial y su correlación con la función renal. Después de la suspensión de la terapéutica con ciclosporina o de la reducción de la dosis se ha reportado reversibilidad de la arteriolopatía. En caso de rechazo severo y persistente, cuando la terapéutica de rescate con pulsos de esteroides y anticuerpos monoclonales no llega a revertir el episodio de rechazo, quizás sea preferible cambiar a otro tratamiento inmunosupresor en lugar de aumentar la dosis de GENGRAF a niveles excesivos. En ocasiones, los pacientes manifestaron síndrome de trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática que puede provocar el rechazo del injerto.

La vasculopatía podrá presentarse en ausencia de rechazo, acompañada por un ávido consumo plaquetario dentro del injerto, según lo demuestran estudios de plaquetas marcadas con Indio 111.

Aún no se conoce con exactitud ni la patogenia ni el manejo de este síndrome. Si bien se observó resolución después de la reducción o suspensión de la administración de la ciclosporina y

1) administración de estreptoquinasa y heparina ó

2) plasmaféresis, ésta parece depender de la detección temprana con exploraciones de plaquetas marcadas con Indio 111 (ver Reacciones adversas).

Con poca frecuencia se observó en algunos pacientes hiperkalemia significativa (a veces asociada con acidosis metabólica hiperclorémica) e hiperuricemia. Se han observado episodios de hepatotoxicidad asociada con la ciclosporina en el 4% de los casos de trasplante renal, 7% de los trasplantes cardíacos y 4% de los casos de trasplante hepático. Estos generalmente se presentaron durante el primer mes de tratamiento cuando se emplearon altas dosis de ciclosporina y se caracterizaron por elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina.

Las elevaciones en la química sanguínea normalmente disminuyeron con la reducción de la dosis. Como con otras ciclosporinas, se ha reportado raramente encefalopatía, incluyendo manifestaciones de ceguera cortical. Otra manifestación rara de neurotoxicidad inducida por ciclosporina, es el edema del disco óptico incluyendo papiledema, con posible daño visual, secundaria a la hipertensión intracraneana benigna, ocurriendo más frecuentemente en pacientes trasplantados que en otras indicaciones (ver Reacciones adversas: Experiencia postcomercialización).

Artritis reumatoidea: Se detectó nefropatía con la ciclosporina en 6 biopsias renales de 60 (10%) pacientes con artritis reumatoidea después de la duración promedio del tratamiento de 19 meses. Sólo uno de estos 6 pacientes fue tratado con una dosis „T 4 mg/kg/día.

La concentración sérica de creatinina mejoró en todos los pacientes, salvo en uno, al suspender la administración de ciclosporina. El “aumento máximo de creatinina” parece ser un factor para predecir nefrotoxicidad por la ciclosporina. Al igual que con otros agentes inmunosupresores, existe mayor riesgo de desarrollar linfomas malignos con la ciclosporina. No se ha definido aún si el riesgo con la ciclosporina es mayor que el riesgo en los pacientes con artritis reumatoidea sometidos a tratamiento citotóxico para esta indicación. Se detectaron 5 casos de linfomas: cuatro en un estudio con aproximadamente 2300 pacientes tratados con ciclosporina para la artritis reumatoidea y uno en otro estudio clínico. Si bien también se informó de otros tumores (12 casos de cáncer de piel, 24 tumores sólidos de distintos tipos y un caso de mieloma múltiple), el análisis epidemiológico no reveló otra relación con la ciclosporina que la de linfomas malignos.

Psoriasis: Los pacientes con psoriasis previamente tratados con PUVA y, en menor grado, con metotrexato u otros agentes inmunosupresores, UVB, alquitrán de hulla o radioterapia, presentan mayor riesgo de desarrollar malignidad de la piel con el tratamiento con Gengraf (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]). Debido a que la ciclosporina es un potente agente inmunosupresor que puede producir efectos colaterales potencialmente serios, deberán considerarse los riesgos y beneficios del tratamiento con GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) en pacientes con psoriasis.

Durante el tratamiento con GENGRAF pueden registrarse elevaciones de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico sanguíneo, lo que reflejaría una reducción en el índice de filtración glomerular. Las biopsias de riñón de 86 pacientes con psoriasis tratados con una duración promedio de 23 meses con 1.2 a 7.6 mg/kg/día de ciclosporina mostraron evidencia de nefropatía por ciclosporina en 18/86 (21%) de los pacientes. La patología consistió en atrofia tubular renal y fibrosis intersticial. En la biopsia de repetición de 13 de estos pacientes mantenidos con varias dosis de ciclosporina con un promedio de dos años adicionales, el número con nefropatía inducida por ciclosporina se elevó a 26/86 (30%). La mayoría de los pacientes (19/26) estaba en una dosis mayor que o igual a 5.0 mg/kg/día (la dosis recomendada más alta es 4 mg/kg/día). Los pacientes estaban también con ciclosporina por más de 15 meses (18/26) y/o tenían un aumento clínico significativo en la creatinina sérica por más de un mes (21/26).

Los niveles de creatinina volvieron al nivel normal en 7 de 11 pacientes en quienes la terapia con ciclosporina fue discontinuada. Existe mayor riesgo de desarrollar malignidades linfoproliferativas y de piel en los pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina. Este riesgo es similar al observado en pacientes psoriáticos tratados con otros agentes inmunosupresores. Se reportaron tumores en 32 (2.2%) de los 1439 pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina en los ensayos clínicos a nivel mundial. Se han reportado además tumores en siete pacientes en experiencia postcomercialización con ciclosporina. Fueron reportadas malignidades de piel en 16 (1.1%) de estos pacientes; de todos, dos de ellos habían recibido previamente terapia de PUVA.

Metotrexato fue recibido por siete pacientes. UVB y el alquitrán de hulla habían sido utilizados por dos y tres pacientes, respectivamente. Siete pacientes tenían o una historia de cáncer de piel anterior o potencialmente una predisposición de lesión estaba presente antes de la exposición a ciclosporina. De los 16 pacientes con cáncer de piel, 11 pacientes tenían 18 carcinomas de células escamosas y siete pacientes tenían diez carcinomas de células basales. Hubo dos lesiones malignas linfoproliferativas; un caso de linfoma no-Hodgkin que requirió quimioterapia, y un caso de micosis fungoide que regresó espontáneamente después de la discontinuación de la ciclosporina.

Hubo cuatro casos de infiltración linfocítica benigna: tres regresaron espontáneamente después de la discontinuación de la ciclosporina, mientras que el cuarto regresó a pesar de la continuación de la droga. El resto de las lesiones malignas, 13 casos (0.9%), involucraba varios órganos. Los pacientes no deberán ser tratados concomitantemente con ciclosporina y PUVA o UVB, otras radioterapias u otros agentes inmunosupresores, debido a la posibilidad de inmunosupresión excesiva y consiguiente riesgo de procesos malignos (ver Contraindicaciones). Se deberá advertir a los pacientes de emplear protectores solares cuando se exponen al sol y evitar la exposición solar excesiva. Deberá efectuarse una evaluación exhaustiva de los pacientes antes y durante el tratamiento para detectar presencia de procesos malignos, teniendo en cuenta que las placas psoriáticas pueden ocultar lesiones malignas. Deberá practicarse una biopsia de las lesiones cutáneas que no sean características de la psoriasis antes de comenzar el tratamiento.

Los pacientes podrán recibir tratamiento con GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) sólo después de la total resolución de las lesiones sospechosas y sólo si no hubieran otros tratamientos alternativos disponibles (véase Monitoreo especial de pacientes con psoriasis).

PRECAUCIONES

Generales:

• Hipertensión: La ciclosporina es el principio activo de GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]). La hipertensión es un efecto colateral común del tratamiento con ciclosporina que puede persistir (véase Reacciones adversas y Dosis y administración para recomendaciones de monitoreo). Es más frecuente la hipertensión leve o moderada que la hipertensión severa y la incidencia disminuye con el tiempo. Podrá requerirse tratamiento antihipertensivo en receptores de aloinjertos de riñón, hígado y corazón tratados con ciclosporina (véase Monitoreo especial de pacientes con artritis reumatoidea o con psoriasis). Sin embargo, debido a que la ciclosporina puede provocar hiperkalemia, deberá evitarse el empleo de diuréticos ahorradores de potasio. Si bien los antagonistas del calcio son agentes efectivos para el tratamiento de la hipertensión asociada con la ciclosporina, pueden interferir con el metabolismo de la ciclosporina (véase Precauciones: Interacción de drogas).

• Vacunación: Durante el tratamiento con ciclosporina la vacunación puede no ser tan efectiva; deberá evitarse la aplicación de vacunas con virus vivos atenuados.

Monitoreo especial de pacientes con artritis reumatoidea: Antes de iniciar el tratamiento, deberá efectuarse un examen físico completo con medición de la presión arterial (por lo menos 2 veces) y dos determinaciones de los niveles de creatinina para estimar los valores basales. La presión arterial y la creatinina sérica deberán evaluarse cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego en forma mensual si la condición del paciente fuera estable.

Durante el tratamiento con GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]), se recomienda controlar la creatinina y la presión arterial después de cada aumento posológico de los agentes antiinflamatorios no esteroidales y después de instituir nuevos antiinflamatorios no esteroidales. Durante el tratamiento combinado con metotrexato, se recomienda realizar mensualmente hemograma completo y pruebas de función hepática (véase Precauciones: Generales, Hipertensión). En caso de hipertensión, deberá reducirse la dosis de GENGRAF en un 25 a 50%. Si la hipertensión persistiera, deberá reducirse aún más la dosis de GENGRAF o controlar la presión arterial con agentes antihipertensivos. En la mayoría de los casos, la presión arterial retornó al valor basal al suspenderse la ciclosporina. En ensayos placebo-controlados de pacientes con artritis reumatoidea, la hipertensión sistólica (definida como ocurrencia de dos lecturas sistólicas de presión arterial mayor de 140 mm Hg) y la hipertensión diastólica (definida como dos lecturas diastólicas de presión arterial mayor de 90 mm Hg) ocurrieron en el 33% y el 19% de los pacientes tratados con ciclosporina, respectivamente.

Las cifras correspondientes al placebo fueron de 22% y 18%.

Monitoreo especial de pacientes con psoriasis: Antes de iniciar el tratamiento, deberá efectuarse un cuidadoso examen físico y dermatológico, con medición de la presión arterial (por lo menos 2 veces). Debido a que GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) es un agente inmunosupresor, deberá realizarse una evaluación inicial de los pacientes en su primer examen físico y durante el curso del tratamiento con GENGRAF para detectar presencia de infecciones ocultas y tumores. Se efectuará una biopsia de las lesiones cutáneas que no sean características de la psoriasis antes de comenzar el tratamiento.

Los pacientes con alteraciones cutáneas malignas o premalignas podrán ser tratados con GENGRAF sólo después de la completa remisión de esas lesiones y siempre que no existan otros tratamientos alternativos. Las determinaciones basales de laboratorio deberán incluir creatinina sérica (en dos ocasiones), N ureico, hemograma completo, niveles séricos de magnesio, potasio, ácido úrico y lípidos. El riesgo de nefropatía asociado con ciclosporina es menor cuando la dosis inicial es baja (2,5 mg/kg/día), la dosis máxima no supera los 4 mg/kg/día, se efectúa monitoreo periódico de la creatinina sérica y se reduce la dosis de GENGRAF cuando la elevación de la creatinina es mayor o igual al 25% sobre el valor basal.

La elevación de la creatinina por lo regular es reversible al reducir la dosis de Gengraf o suspender el tratamiento. La creatinina sérica y el BUN en sangre deberán evaluarse cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y luego mensualmente si la condición del paciente fuera estable. Si la creatinina sérica fuera mayor o igual al 25% sobre el valor basal, el análisis se repetirá dentro de las dos semanas y si aún permaneciera en este nivel, deberá reducirse la dosis de GENGRAF en un 25 a 50%. Si en algún momento la elevación fuera mayor o igual al 50% sobre el valor basal, deberá reducirse la dosis de GENGRAF en un 25 a 50%. El tratamiento con GENGRAF deberá suspenderse si no se alcanzara la reversibilidad (dentro del 25% del basal) de la creatinina sérica después de dos modificaciones posológicas. Se recomienda controlar la creatinina sérica después de cada aumento de la dosis de los agentes antiinflamatorios no esteroidales y después de instituir nuevos antiinflamatorios no esteroidales durante el tratamiento con GENGRAF .

La presión arterial deberá evaluarse cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y luego mensualmente si la condición del paciente fuera estable, o con mayor frecuencia cuando se efectúen ajustes a la dosis. Si se observara hipertensión sostenida en pacientes sin hipertensión preexistente antes del inicio del tratamiento con GENGRAF deberá reducirse la dosis en un 25 a 50%. Si después de varias reducciones el paciente continuara hipertenso, se suspenderá el tratamiento con GENGRAF. En pacientes con hipertensión tratada, se ajustará la medicación antihipertensiva antes del inicio del tratamiento con GENGRAF para controlar la hipertensión durante el mismo. GENGRAF deberá suspenderse cuando las modificaciones en el manejo de la hipertensión no sean efectivas o toleradas.

También deberán realizarse cada 2 semanas hemograma completo, determinación de ácido úrico, potasio, lípidos y magnesio durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente si la condición del paciente fuera estable o con mayor frecuencia cuando se efectúen ajustes en la dosis. La dosis de GENGRAF deberá reducirse en un 25 a 50% ante la presencia de cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa. En los estudios controlados en pacientes con psoriasis, las concentraciones sanguíneas de la ciclosporina no se correlacionaron bien ni con una mejoría ni con efectos colaterales tales como disfunción renal.

Información para los pacientes: Los pacientes deben ser advertidos que cualquier cambio de la formulación de la ciclosporina se debe realizar cautelosamente y solamente bajo supervisión del médico porque puede dar lugar a la necesidad de un cambio en la dosificación. Los pacientes deben ser informados de la necesidad de repetir las pruebas de laboratorio mientras están recibiendo ciclosporina. Los pacientes deben ser aconsejados de los riesgos potenciales durante el embarazo y ser informados del riesgo creciente de neoplasia. Los pacientes deben también ser informados del riesgo de hipertensión y de disfunción renal. Los pacientes deben ser aconsejados que durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz y debe ser evitado el uso de vacunas vivas atenuadas. Los pacientes deben ser aconsejados de tomar GENGRAF en un horario constante con respecto a hora y a la relación con las comidas. El pomelo y el jugo del pomelo afectan el metabolismo, aumentando la concentración en la sangre de la ciclosporina, por lo que deben ser evitados.

Pruebas de laboratorio: En todos los pacientes tratados con ciclosporina, deberán controlarse periódicamente la función renal y hepática mediante determinación de los niveles de creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo, bilirrubina sérica y enzimas hepáticas. También deberán controlarse los niveles séricos de lípidos, magnesio y potasio. Se deberá realizar monitoreo rutinario de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina en pacientes con trasplantes (véase Dosis y administración: Monitoreo de concentraciones sanguíneas en pacientes con trasplantes) y monitoreo periódico en pacientes con artritis reumatoidea.

Interacción de drogas: Se ha comprobado que los agentes presentados a continuación interactúan con la ciclosporina. Además, la administración concomitante de antinflamatorios no esteroidales, especialmente en cuadros de deshidratación, puede potenciar la disfunción renal.

drogas que pueden potenciar la disfunción renal

Agentes que alteran las concentraciones de ciclosporina: Se deben evitar compuestos que disminuyen la absorción de ciclosporina, como el orlistat. La ciclosporina es ampliamente metabolizada por el citocromo P-4503A. Las sustancias que inhiben la actividad de esta enzima pueden disminuir el metabolismo y aumentar las concentraciones de ciclosporina. Los inductores de la actividad del citocromo P-450 pueden aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones de ciclosporina. Es esencial efectuar un monitoreo de las concentraciones circulantes de ciclosporina y ajustes posológicos adecuados de Gengraf (ciclosporina cápsulas, UPS [MODIFICADA]) cuando se administren estos agentes en forma concomitante (véase Dosis y administración: Monitoreo de Concentraciones Sanguíneas).

agentes que aumentan las concentraciones de ciclosporina

Se ha comprobado que los inhibidores de la proteasa del HIV (tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) inhiben la actividad del citocromo P-4503A y de ese modo pueden potencialmente aumentar la concentración de ciclosporina, sin embargo no están disponibles estudios formales de interacción. Se recomienda especial precaución cuando estos agentes se administren en forma concomitante.

El pomelo y el jugo de pomelo afectan el metabolismo de la ciclosporina, elevando su concentración sanguínea y, por lo tanto, no deberán consumirse.

Agentes/Suplementos Alimenticios que Disminuyen las Concentraciones de Ciclosporina

Han habido serios reportes de interacción de droga entre ciclosporina y el suplemento dietético herbario, hierba de San Juan. Se ha reportado que esta interacción produce una reducción marcada en las concentraciones sanguíneas de ciclosporina, dando por resultado niveles subterapéuticos, el rechazo del órgano trasplantado, y la pérdida del injerto. Se ha comprobado que la rifabutina aumenta el metabolismo de otros agentes metabolizados por el sistema del citocromo P-450. No se ha evaluado la interacción entre la rifabutina y la ciclosporina. Se recomienda especial precaución cuando estos dos agentes se administren en forma concomitante.

Interacciones con Antiinflamatorios No Esteroidales (AINES): Deberá efectuarse un estrecho monitoreo de la creatinina sérica y estado clínico del paciente cuando se administre ciclosporina con agentes AINES en pacientes con artritis reumatoidea (véase Adevertencias). Se han registrado interacciones farmacodinámicas entre la ciclosporina y el naproxeno o sulindac, asociándose su administración concomitante con disminuciones aditivas de la función renal, según lo determinado por la depuración del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) marcado con Tc99m y del ácido p-aminohipúrico (PAH). Si bien la administración concomitante del diclofenaco no altera las concentraciones sanguíneas de ciclosporina, las concentraciones sanguíneas de diclofenaco aumentan a aproximadamente el doble y se han registrado disminuciones reversibles de la función renal. Por consiguiente, la dosis de diclofenaco deberá reducirse al límite inferior del rango terapéutico.

Interacciones con Metotrexato: Los informes preliminares indican que la coadministración de metotrexato con ciclosporina en pacientes con artritis reumatoidea (N=20) aumentó la concentración (AUC) del metotrexato en aproximadamente un 30% y disminuyó la concentración (AUC) de su metabolito 7-hidroximetotrexato en aproximadamente un 80%. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Las concentraciones de ciclosporina no se vieron alteradas (N=6).

Otras Interacciones Medicamentosas: La ciclosporina puede reducir el clearance de digoxina, colchicina, prednisolona y los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA (Estatinas). Se ha observado toxicidad digitálica severa durante los días de inicio con ciclosporina en varios pacientes que tomaban digoxina. Hay también informes sobre el potencial de la ciclosporina de realzar los efectos tóxicos de la colchicina tales como miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si la digoxina o la colchicina se utilizan concomitantemente con la ciclosporina, se requiere observación clínica para permitir la detección temprana de las manifestaciones tóxicas de la digoxina o la colchicina, seguidas por la reducción de la dosis o suspensión. Se han reportado en la literatura y en casos postcomercialización, miotoxicidad, incluyendo dolor y debilidad muscular, miositis, y rabdomiolisis, con la administración concomitante de ciclosporina con inhibidores de la reductasa de HMG Co-A ej., lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, y raramente, fluvastatina. Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina la dosis de estas estatinas debe reducirse según recomendaciones de la información prescriptiva. La terapia con estatinas necesita ser aplazada o discontinuada temporalmente en los pacientes con muestras y síntomas de miopatía o con factores de riesgo que predisponen a lesión renal severa, incluyendo la falla renal, secundaria a la rabdomiolisis. No se debe utilizar ciclosporina con diuréticos ahorradores de potasio porque puede ocurrir hiperkalemia. Se requiere también precaución cuando la ciclosporina se co-administra con drogas que ahorran potasio (e.j. inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II), drogas que contienen potasio, así como, en pacientes con dieta ricas en potasio. Es recomendable el control de los niveles de potasio en estas situaciones. Se observaron elevaciones en la creatinina plasmática en los estudios que usaban sirolimus conjuntamente con efecto de dosis máxima de ciclosporina. Estas son a menudo reversibles con la reducción de la dosis de ciclosporina. La co-administración simultánea de ciclosporina aumenta perceptiblemente los niveles sanguíneos de sirolimus. Para reducir al mínimo los aumentos en las concentraciones sanguíneas de sirolimus, se recomienda que el sirolimus sea administrado 4 horas después de la ciclosporina. Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos efectiva.

Se debe evitar la aplicación de vacunas vivas. Se ha reportado hiperplasia gingival con nifedipino y convulsiones con altas dosis de metilprednisolona. No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina en pacientes psoriáticos tratados con agentes inmunosupresores, radioterapia, PUVA o UVB debido a la posibilidad de inmunosupresión excesiva.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño a la Fertilidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones masculinos y femeninos. En estudio en ratas en 78 semanas, la evidencia de una tendencia estadísticamente significativa fue encontrada para los linfomas linfocíticos en hembras, y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en varones en la mitad de la dosis, excedió perceptiblemente al valor del control. En un estudio de 24 meses en ratas, los adenomas pancreáticos de las células del islote excedieron perceptiblemente la cifra del control en el nivel de dosis bajo.

Las dosis usadas en los estudios con ratón y rata fueron 0.01 a 0.16 veces la dosis clínica de mantenimiento (6 mg/kg). Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas pancreáticos de las células del islote no eran dosis relacionados.

Los informes publicados indican que el tratamiento concomitante de ratones sin pelo con irradiación UV y ciclosporina u otros agentes inmunosupresores acorta el período de formación de tumor comparado a la irradiación UV solamente.

La ciclosporina no fue mutagénica en sistemas apropiados de prueba. La ciclosporina no fue mutagénica/genotóxica en el test de Ames, test de V79-HGPRT, ensayo de micronúcleos en ratones y hamsters chinos, ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de hamster chino, ensayo letal dominante en ratones y ensayo de reparación de ADN en esperma de ratones tratados. Un reciente estudio que analizó la inducción del intercambio de cromátides hermanas (ICH) por la ciclosporina empleando linfocitos humanos in vitro indicó un efecto positivo (o sea, inducción de ICH) a altas concentraciones en este sistema.

En dos estudios de investigación publicados, conejos expuestos a ciclosporina in útero (10 mg/kg/día subcutáneo) mostraron números reducidos de nefrones, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta las 35 semanas de edad.

En ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina intravenosa (dos veces la dosis intravenosa humana recomendada) tenían fetos con un aumento en la incidencia de defecto septal ventricular. Estos resultados no se han demostrado en otra especie y su importancia para los seres humanos es desconocida.

La ausencia de daño en la fertilidad fue demostrada en varios estudios en ratas macho y hembra. Se observó papilomatosis de la piel extensamente distribuído después del tratamiento crónico en perros, con ciclosporina a nueve veces la dosis inicial humana de 2.5 mg/kg para el tratamiento de la psoriasis, donde las dosis se expresaron sobre la base del área de superficie corporal. Esta papilomatosis mostró una regresión espontánea después de la discontinuación de la ciclosporina.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplante de órganos y pacientes con artritis reumatoidea o con psoriasis es la mayor incidencia de malignidades. Los tipos más frecuentes de neoplasias son linfoma no Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de malignidades en los receptores de ciclosporina es mayor que en la población sana pero similar al de los pacientes tratados con otros inmunosupresores.

La reducción o suspensión de los inmunosupresores puede provocar regresión de las lesiones. Se ha informado de desarrollo de malignidades, especialmente de piel, en pacientes con psoriasis tratados con ciclosporina (véase Advertencias). Antes de iniciar el tratamiento con ciclosporina deberá realizarse una biopsia de las lesiones cutáneas que no sean características de psoriasis. Los pacientes con alteraciones cutáneas malignas o premalignas podrán ser tratados con ciclosporina sólo después de la completa remisión de esas lesiones y siempre que no existan otros tratamientos alternativos.

Embarazo: Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos. La ciclosporina no mostró efectos mutagénicos o teratogénicos en sistemas estándares de prueba con el uso oral (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg por día oral). Sólo en los niveles de dosis tóxicos para las madres, se vieron efectos adversos en estudios de reproducción en ratas. Se ha demostrado que la ciclosporina es embrio y fetotóxica en ratas y conejos después de la administración oral de dosis tóxicas maternas.

La toxicidad fetal fue observada en ratas en 0.8 y conejos en 5.4 veces la dosis para trasplante en los seres humanos de 6.0 mg/kg, donde las correcciones de la dosis se basan en el área de superficie corporal.

La ciclosporina fue embrio y fetotóxica según lo indicado por aumento de la mortalidad pre y postnatal y peso fetal reducido junto con el retraso en el desarrollo esquelético. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y por lo tanto, GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) no deberá administrarse durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales para la madre justifican los posible riesgos para el feto.

El riesgo de partos prematuros aumenta en las receptoras de trasplante embarazadas que están en tratamiento con inmunosupresores. Los siguientes datos representan los desenlaces informados de 116 embarazos en mujeres tratadas con ciclosporina durante el embarazo, el 90% de las cuales eran pacientes con trasplantes y la mayoría recibieron ciclosporina durante todo el período de gestación. Los únicos parámetros sistemáticos de anormalidad fueron nacimientos prematuros (período de gestación de 28 a 36 semanas) y bajo peso al nacer para la edad gestacional. Se registraron 16 abortos espontáneos.

La mayoría de los embarazos (85 de 100) presentaron complicaciones tales como pre-eclampsia, eclampsia, parto prematuro, abruptio placentae, oligohidramnios, incompatibilidad de Rh y disfunción fetoplacentaria. Se produjo parto prematuro en el 47%. Se informaron 7 malformaciones en 5 neonatos viables y en dos casos de muerte fetal. El 28% de los neonatos fueron pequeños para la edad gestacional. El 27% presentó complicaciones neonatales. Por consiguiente, el empleo de GENGRAF durante el embarazo requiere una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios.

Está disponible un número limitado de seguimientos en niños expuestos a ciclosporina in útero, hasta una edad de aproximadamente 7 años. En estos niños la función renal y la presión arterial fueron normales. Debido a la posible interrupción del embarazo, se deberá realizar una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio de administrar GENGRAF a pacientes con psoriasis durante el embarazo, con especial consideración a la suspensión de GENGRAF.

Lactancia: La ciclosporina pasa a la leche materna. Las madres que reciben tratamiento con GENGRAF no deben amamantar.

Uso en Pediatría: Si bien no se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en niños, se ha administrado ciclosporina [MODIFICADA] a receptores de trasplantes de hasta 1 año de edad sin evidencia de efectos adversos inusuales. No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con ciclosporina [MODIFICADA] en pacientes pediátricos con artritis reumatoidea juvenil o psoriasis menores de 18 años.

Uso en Geriatría: En estudios clínicos con ciclosporina en pacientes con artritis reumatoidea, el 17.5% de los pacientes tenía 65 ó más años. Estos pacientes fueron más propensos a desarrollar hipertensión sistólica y presentar elevaciones de la creatinina sérica „d 50% sobre el valor basal después de 3 a 4 meses de tratamiento. Los estudios clínicos con ciclosporina solución oral (modificada) en pacientes con trasplante y psoriasis no incluyeron un suficiente número de pacientes de 65 años y más para determinar si responden en forma diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes mayores y jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente mayor debe ser cautelosa, generalmente comenzando por el rango inferior de dosificación, reflejado en la mayor frecuencia de daño en la función hepática, renal, o cardíaca, de las enfermedades concomitantes o de otra terapia.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: GENGRAF (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) presenta una mayor biodisponibilidad en comparación con Ciclosporina [NO MODIFICADA]. GENGRAF Ciclosporina [MODIFICADA] y Ciclosporina [NO MODIFICADA] no son bioequivalentes y no pueden ser empleadas indistintamente sin la supervisión del médico. La dosis diaria de GENGRAF (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) debe administrarse siempre dividida en dos dosis (2 veces por día). Se recomienda administrar GENGRAF en base a un programa metódico respecto de los horarios y comidas. El pomelo y el jugo de pomelo afectan el metabolismo de la ciclosporina, elevando su concentración sanguínea y, por lo tanto, no deberán consumirse. Pacientes con trasplante reciente. La dosis oral inicial de GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) puede administrarse 4 a 12 horas antes del trasplante o después de la operación. La dosis inicial de GENGRAF varía según el órgano trasplantado y los otros agentes inmunosupresores empleados en el protocolo inmunosupresor. En pacientes con trasplantes recientes, la dosis oral inicial de GENGRAF será la misma que la dosis oral inicial de ciclosporina [NO MODIFICADA]. Las dosis iniciales recomendadas se basan en los resultados de una investigación con ciclosporina [NO MODIFICADA] llevada a cabo en 1994 en centros de trasplante de EEUU. La dosis inicial media ± DE fue de 9±3 mg/kg/día en pacientes con trasplante renal, 8±4 mg/kg/día en pacientes con trasplante hepático y 7±3 mg/kg/día en pacientes con trasplante cardíaco. La dosis diaria total se dividió en 2 dosis iguales por día. La dosis de GENGRAF debe ser posteriormente ajustada para alcanzar una concentración sanguínea predefinida de ciclosporina (véase más abajo Monitoreo de concentraciones sanguíneas en pacientes con trasplante). Cuando se emplean los mismos rangos de concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina, el objetivo de rango de Gengraf a ser alcanzado es el mismo que el de la GENGRAF [NO MODIFICADA]. Utilizando los mismos objetivos de rangos de concentraciones mínimas para Gengraf como para ciclosporina [NO MODIFICADA] se produce una mayor exposición de ciclosporina cuando se administra GENGRAF (véase Farmacologia clínica: Farmacocinética, Absorción). La dosis se debe titular en función de las evaluaciones clínicas de rechazo y tolerancia. Dosis más bajas de GENGRAF pueden ser suficientes como tratamiento de mantenimiento. Se recomienda inicialmente tratamiento coadyuvante con corticoides suprarrenales. Los diferentes esquemas de reducción gradual de la dosis de prednisona parecen alcanzar resultados similares. A modo representativo, un esquema posológico basado en el peso del paciente comenzó con una dosis de 2 mg/kg/día en los primeros 4 días, reduciéndose a 1 mg/kg/día durante 1 semana, a 0.6 mg/kg/día durante 2 semanas, a 0.3 mg/kg/día durante 1 mes y a 0.15 mg/kg/día durante 2 meses y como dosis posterior de mantenimiento. La dosis de los esteroides se continuará reduciendo en forma individualizada de acuerdo con el estado del paciente y aceptación del injerto. Los ajustes posológicos de la prednisona deberán realizarse en función del cuadro clínico. Conversión de Ciclosporina [NO MODIFICADA] a GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) en Pacientes con Trasplante Para el tratamiento de conversión de Ciclosporina [NO MODIFICADA]) a GENGRAF en pacientes con trasplante, se recomienda comenzar con la misma dosis diaria de Ciclosporina [NO MODIFICADA] previamente empleada (dosis de conversión 1:1) y luego ajustar la dosis de GENGRAF para alcanzar la concentración sanguínea mínima preconversión de la ciclosporina. Al emplear el mismo rango de concentración mínima de Ciclosporina [NO MODIFICADA]) para GENGRAF, se obtiene una mayor exposición a la ciclosporina al administrar GENGRAF (véase Farmacologia clínica: Farmacocinética, Absorción). En pacientes con absorción deficiente de Ciclosporina [NO MODIFICADA] se requiere un abordaje posológico diferente (véase más abajo Receptores de trasplante con absorción deficiente de Ciclosporina [NO MODIFICADA]). En algunos pacientes, la elevación de la concentración sanguínea mínima es más pronunciada y puede llegar a ser clínicamente significativa. Hasta tanto la concentración sanguínea mínima no alcance el valor preconversión, se recomienda enfáticamente controlar la concentración sanguínea mínima de ciclosporina cada cuatro a siete días después de la conversión a GENGRAF. Además, deberán controlarse los parámetros de seguridad clínica, tales como creatinina sérica y presión arterial, cada dos semanas durante los primeros 2 meses después de la conversión. En caso de que la concentración sanguínea mínima no estuviera dentro del rango deseado y/o los parámetros de seguridad clínica empeorasen, se ajustará la dosis de GENGRAF. Receptores de trasplante con absorción deficiente de Ciclosporina [NO MODIFICADA] Los pacientes con concentraciones sanguíneas mínimas de ciclosporina inferiores a las esperadas en relación con la dosis oral de Ciclosporina [NO MODIFICADA] pueden presentar absorción deficiente o anormal de Ciclosporina [NO MODIFICADA]. Luego de la conversión a GENGRAF (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]), los pacientes tienden a presentar concentraciones más elevadas de ciclosporina. Debido a la mayor biodisponibilidad de ciclosporina después de la conversión a GENGRAF la concentración sanguínea mínima de ciclosporina puede exceder el rango deseado. Se deberá tener especial precaución en la conversión a GENGRAF con dosis superiores a 10 mg/kg/día. La dosis de GENGRAF se titulará en función de la concentración mínima de ciclosporina, tolerancia y respuesta clínica de cada paciente. La concentración sanguínea mínima de ciclosporina deberá medirse con mayor frecuencia en esta población de pacientes, por lo menos dos veces por semana (diariamente, cuando la dosis inicial fuera mayor de 10 mg/kg/día) hasta que la concentración se estabilice dentro del rango deseado.

SOBREDOSIS: La experiencia con sobredosis de ciclosporina es mínima. La emesis forzada puede ser útil dentro de las 2 horas de la administración de GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]). La hepatotoxicidad y nefrotoxicidad transitorias por lo regular desaparecen al suspender la medicación. En caso de sobredosis, instituir medidas generales de apoyo y tratamiento sintomático. La ciclosporina no es mayormente dializable ni eliminable por hemoperfusión con carbón activado. La dosis oral donde la mitad de animales de experimentación mueren se estima que es 31 veces, 39 veces y mayor de 54 veces la dosis humana de mantenimiento para los pacientes trasplantados (6 mg/kg; correcciones basadas en el área de superficie corporal) en ratones, ratas, y conejos, respectivamente.

DESCRIPCIÓN: GENGRAF (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) es una fórmula oral modificada de ciclosporina que forma una dispersión acuosa en un medio acuoso.

La ciclosporina, el principio activo de GENGRAF, es un agente inmunosupresor de tipo polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos.

Es producido como metabolito por la especie de hongos Aphanocladium album. Químicamente, la ciclosporina se designa con el nombre de [R-[R*,R*-(E)]]-cíclico-(L-alanil- D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil-3-hidroxi-N,4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-ƒÑ-amino-butiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil). Cápsulas de Gengraf Ciclosporina Cápsulas, USP [Modificada] está disponible en 25mg y 100 mg. Cada cápsula de 25 mg contiene: Ciclosporina 25 mg; Alcohol absoluto, USP 12.8% v/v (10.1% peso/vol). Cada cápsula de 100 mg contiene: Ciclosporina 100 mg; Alcohol absoluto, USP 12.8% v/v (10.1% peso/vol). Excipientes FD&C Azul N° 2; Gelatina NF; Polietilenglicol NF; Aceite de ricino NF; Polioxilo 35; Polisorbato 80 NF; Propilenglicol USP; Monooleato de sorbitán NF; Dióxido de titanio.

PRESENTACIONES: GENGRAF Cápsulas (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]) 25 mg (Lista N° 6463) Cápsulas de 25 mg ovaladas blancas, grabado en azul, con logo corporativo, y el Abbo-código OR. Envases de 30 dosis unitarias en blisters. 100 mg (Lista N° 6479) Cápsulas de 100 mg ovaladas blancas, con dos rayas azules, grabado en azul, el logo corporativo, y el Abbo-código OT. Envases de 30 dosis unitarias en blisters.

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ALMACENAMIENTO: GENGRAF Cápsulas (ciclosporina cápsulas, USP [MODIFICADA]). En el envase original de dosis unitarias a temperatura ambiente controlada de 68 °F-77 °F (20-25 °C) (ver USP temperatura ambiental controlada).