COMPOSICIÓN

GENUTEN 200 mg.

Cada FRASCO-AMPOLLA contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg. excipientes: Manitol, acetato de sodio trihidrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, nitrógeno, en c.s.

GENUTEN 1 g.

Cada FRASCO-AMPOLLA contiene: Gemcitabina (como clorhidrato) 1,0 g. excipientes: Manitol, acetato de sodio trihidrato, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, nitrógeno, en c.s.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Cáncer de pulmón a células no pequeñas: Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en infusión endovenosa de 30 minutos. Esta dosis debe repetirse una vez por semana durante tres semanas, seguidas de un período de descanso de una semana. Luego se repite este ciclo de cuatro semanas. La reducción de la dosis se aplica en base a la magnitud de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de páncreas: Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en infusión endovenosa de 30 minutos. Esta dosis debe repetirse una vez a la semana durante un período de hasta 7 semanas, seguidas de una semana de descanso. Los ciclos subsiguientes consistirán de una infusión por semana durante 3 semanas consecutivas, cada 4 semanas. La reducción de la dosis se aplica en base a la magnitud de los efectos colaterales evidenciados por el paciente.

Cáncer de vejiga: Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1250 mg/m2, administrada mediante infusión I.V. de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 Y 15 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. En combinación con cisplatino: Adultos: La dosis recomendada es de 1000 mg/m2, administrada mediante infusión I.V. de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. La dosis recomendada de cisplatino es de 70 mg/m2 en el día 1, seguido de gemcitabina, o en el día 2 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de mama: Adultos: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 a 1200 mg/m2, administrada mediante infusión I.V. de 30 minutos. Esta dosis debe darse los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. En el caso de combinación con paclitaxel la dosis recomendada es: Paclitaxel (175 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión I.V. en aproximadamente 3 horas, seguida de GENUTEN (1250 mg/m2) administrada como una infusión I.V. de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de ovario: Adultos: Se recomienda administrar la siguiente combinación de gemcitabina y carboplatino: gemcitabina 1000 mg/m2 mediante infusión I.V. de 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino será administrado en el día 1, después de la administración de gemcitabina, en una dosis consistente con el objetivo del área bajo la curva (ABC) de 4,0 mg/mL-min. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente.

Cáncer de tracto biliar: Adultos: La dosis recomendada es de 1000 mg/m2, administrada mediante infusión I.V. de 30 minutos. Esto debe repetirse 1 vez a la semana durante 3 semanas, seguido por un período de descanso de 1 semana. Luego se repite este ciclo de 4 semanas. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo puede aplicar basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente. En combinación con cisplatino la dosis recomendada es: Cisplatino (70 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión I.V., seguida de GENUTEN (1250 mg/m2) administrada como una infusión I.V. de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Este ciclo de 3 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosificación en cada ciclo o dentro del ciclo puede aplicar basándose en el grado de toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer cérvico-uterino: Tratamiento neoadyuvante en adultos y enfermedad metastásica: En el caso de combinación con cisplatino, la dosis recomendada es: Cisplatino 70 mg/m2 administrado en el día 1, seguido de gemcitabina 1250 mg/m2 administrado en los días 1 y 8 cada 21 días. Este ciclo de 3 semanas debe luego repetirse. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro del ciclo se aplica basándose en el grado de toxicidad experimentado por el paciente. Los pacientes que reciben gemcitabina deben ser monitoreados, antes de cada aplicación, en cuanto a los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos y, de ser necesario, se reducirá o bien se suspenderá la dosis en presencia de toxicidad hematológica, de acuerdo al siguiente cuadro:

Pacientes ancianos: Gemcitabina ha sido bien tolerada por pacientes de más de 65 años de edad. No hay evidencias que sugieran la necesidad de un ajuste posológico en los ancianos, aunque la eliminación y la vida media de gemcitabina se ven afectadas por la edad. Insuficiencia hepática y renal: Gemcitabina debe ser usada con precaución en pacientes con disfunción hepática o renal. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa. Niños: Gemcitabina no ha sido estudiada en niños.

INDICACIONES

Cáncer pulmonar de células no pequeñas: GENUTEN está indicado solo o en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado (estado llla o lllb) o metastásico (estado IV). Cáncer de páncreas: GENUTEN está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico. GENUTEN también está indicado para pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-FU. GENUTEN también ha demostrado utilidad para el tratamiento de cáncer de vejiga. GENUTEN está indicado, en combinación, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que han recaído después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o como monoterapia luego de otra quimioterapia para enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicado. GENUTEN está indicado para el tratamiento combinado con carboplatino para el cáncer de ovario epitelial en pacientes que han recaído como mínimo 6 meses de finalizada una terapia basada en platinos. Gemcitabina está indicada para el tratamiento de cáncer biliar. GENUTEN está indicado como tratamiento de primera línea, en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer cérvico-uterino localmente avanzado y metastásico.

ACCIÓN TERAPÉUTICA

GENUTEN es un análogo nucleósido (2´,2´-difluorodesoxicitidina) con actividad antitumoral que exhibe especificidad en la fase celular, interviniendo en la síntesis del DNA (fase S) y también bloqueando la progresión de las células a través de la fase terminal G1/S. La acción citotóxica in vitro de la gemcitabina es concentración y tiempo dependiente. Se metaboliza intracelularmente por las nucleósidos cinasas a los nucleósidos activos difosfato y trifosfato. Su efecto citotóxico es atribuido a la combinación de dos acciones de los nucleósidos difosfato y trifosfato, los cuales producen la inhibición de la síntesis del DNA. Primero, la gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, la cual es responsable de catalizar las reacciones que generan la desoxinucleósido trifosfato para la síntesis del DNA. Esta inhibición causa una reducción en las concentraciones de desoxinucleótidos, incluyendo dCTP. En segundo lugar, la gemcitabina trifosfato compite con la dCTP para la incorporación en el DNA. La reducción en la concentración intracelular de dCTP (por la acción de la difosfato) aumenta la incorporación de gemcitabina trifosfato en el DNA (autopotenciación). Después que el nucleótido gemcitabina es incorporado al DNA, sólo otro nucleótido se adiciona a la hebra en crecimiento del DNA, por lo cual hay una inhibición de la síntesis posterior de DNA. La DNA polimerasa epsilon es incapaz de remover el nucleótido gemcitabina y reparar la cadena en crecimiento del DNA (terminación enmascarada de la cadena). La gemcitabina (<10%) y su principal metabolito inactivo (2´-desoxi-2´,2´-difluorouridina) se excretan por orina. La depuración se ve afectada por la edad y el sexo, por lo que existe una diferencia en la vida media y en las concentraciones plasmáticas de esta droga, siendo más altas en las mujeres y en los ancianos.

CONTRAINDICACIONES

GENUTEN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la gemcitabina. Embara-zo. Lactancia. Niños. El riesgo beneficio debe ser evaluado en pacientes con depresión de la médula ósea, viruela, herpes zoster o que estén afectados por infección.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Teratogénesis: La seguridad de este medicamento para su empleo en el embarazo no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de experimentación ha evidenciado toxicidad reproductiva, esto es, defectos congénitos u otros efectos sobre el desarrollo del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y postnatal (ver Precauciones).

Lactancia: Se debe evitar el empleo de gemcitabina en la mujer que amamanta debido a los posibles riesgos potenciales para el niño.

Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad: En estudios in-vitro gemcitabina produjo daños cromosómicos, incluyendo ruptura de cromátides. En ratas machos, gemcitabina indujo hipospermatogénesis reversible y dependiente del esquema y la dosis. Si bien los estudios en animales han demostrado un efecto de la gemcitabina sobre la fertilidad masculina, no se ha observado efecto alguno sobre la fertilidad de la mujer. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.

EFECTOS ADVERSOS

Hematológicas: Dado que gemcitabina es un mielosupresor, como resultado de su administración pueden observarse anemia, leucopenia y trombocitopenia. La mielosupresión es en general, leve a moderada, y más pronunciada respecto a los valores de granulocitos. También han sido comunes las comunicaciones de trombocitemia.

Gastrointestinales: En aproximadamente dos tercios de los pacientes se verifican anomalías de las transaminasas hepáticas, pero en general son leves, no progresivas y raramente obligan a suspender el tratamiento. No obstante, gemcitabina debe ser usada con precaución en pacientes con disfunción hepática (ver Posología y Forma de administración). Un tercio de los pacientes reporta náuseas, y otro tercio reporta náuseas acompañadas de vómitos. Este efecto adverso requiere tratamiento en aproximadamente el 20% de los pacientes, raramente limita la dosificación y es fácilmente tratable con antieméticos.

Renales: Casi la mitad de los pacientes presenta proteinuria y hematuria leves, pero raramente revisten significancia clínica y por lo general no están asociadas con cambio alguno en los valores de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre. No obstante, se han señalado unos pocos casos de insuficiencia renal de etiología incierta, por lo que gemcitabina deberá ser empleada con precaución en pacientes con disfunción renal (ver Posología y Forma de administración).

Alérgicas: En aproximadamente el 25% de los pacientes se observa una erupción, asociada con prurito en el 10% de los casos. En general la erupción es leve, no limita la posología y responde a las terapias locales. Raramente se ha comunicado descamación, vesiculación y ulceración. En menos del 1 % de los pacientes se reporta bronco espasmo luego de la infusión de gemcitabina, el cual habitualmente es leve y transitorio, pero que puede requerir tratamiento parenteral. Gemcitabina no debe ser administrada a pacientes con hipersensibilidad conocida a esta droga. Alrededor del 10% de los pacientes experimenta disnea pocas horas después de la inyección de gemcitabina. Este efecto es usualmente leve, breve, raramente limita la posología y habitualmente desaparece sin tratamiento específico. Se desconoce el mecanismo de este evento y no está dilucidada la relación con gemcitabina.

Otras reacciones: En aproximadamente el 20% de los pacientes se observa un síndrome que se asemeja a la gripe. Usualmente es leve, breve y raramente limita la posología, y sólo en el 15% de los pacientes es severo. Fiebre, cefalea, dolor de espalda, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia son los síntomas reportados más frecuentemente. También son comunes tos, rinitis, malestar, sudoración e insomnio. Fiebre y astenia también son comunicados frecuentemente como síntomas aislados. Se desconoce el mecanismo de esta toxicidad. Alrededor del 30% de los pacientes comunica edema I edema periférico. También se han incluido algunos casos de edema facial. El edema pulmonar ha sido infrecuente (1 %). Generalmente el edema es leve a moderado, raramente limita la dosificación, algunas veces ha sido calificado como doloroso y normalmente revierte luego de suspendido el tratamiento con gemcitabina. Se desconoce el mecanismo de esta toxicidad que no está asociada con evidencia alguna de insuficiencia cardíaca, hepática o renal. Los siguientes efectos adversos también han sido comunicados frecuentemente: alopecia (en general pérdida mínima de cabello) 13% de los pacientes, somnolencia 10%, diarrea 8%, toxicidad oral (básicamente inflamación y eritema) 7%, y constipación 6%. Se han informado muy infrecuentemente casos de insuficiencia cardíaca. Se han reportado arritmias. Se han señalado unos pocos casos de hipotensión.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Advertencias: La prolongación del tiempo de infusión y el aumento en la frecuencia de administración han demostrado incrementar la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función medular que se manifiesta por leucopenia, trombocitopenia Y anemia. Sin embargo, la mielosupresión es de corta duración, generalmente no obliga a reducir la posología y raramente demanda la suspensión de la administración.

Hipersensibilidad: Se ha reportado un caso aislado de anafilaxis. Precauciones: Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente. Se deberá disponer de instalaciones adecuadas para monitorear el estado del paciente y de recursos terapéuticos para los pacientes comprometidos por la toxicidad.

Pruebas de laboratorio: El tratamiento se iniciará con precaución en pacientes con una función medular comprometida. Como con otros oncológicos, cuando se use quimioterapia combinada o secuencial deberá considerarse la posibilidad de mielosupresión acumulativa. Los pacientes que reciban gemcitabina deberán ser monitoreados antes de cada dosis en relación a los valores de plaquetas, leucocitos y granulocitos, y en caso de detectarse mielosupresión inducida por el fármaco se considerará la suspensión o modificación de la terapia (ver Posología). Los recuentos hematológicos pueden continuar bajando luego de haberse interrumpido el tratamiento.

SOBREDOSIFICACIÓN

No se conoce antídoto para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis elevadas de 5,7 g/m2 por infusión endovenosa de 30 minutos cada dos semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospechar sobredosificación, el paciente deberá ser monitoreado mediante recuentos sanguíneos apropiados y recibir tratamiento de apoyo, de ser necesario. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con el médico tratante.

PRESENTACIONES

GENUTEN 200 mg. Se presenta en un frasco-ampolla que contiene gemcitabina 200 mg, polvo liofilizado para solución inyectable vía intravenosa.

GENUTEN 1 g. Se presenta en un frasco-ampolla que contiene gemcitabina 1 g, polvo liofilizado para solución inyectable vía intravenosa.

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