COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO para uso oral contiene: 10 mg de adefovir dipivoxilo. Para los excipientes vea Lista de Excipientes.

LISTA DE EXCIPIENTES: Almidón pregelatinizado; croscaramelosa sódica; lactosa monohidratada; talco y estearato de magnesio.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

El adefovir dipivoxilo está indicado en el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotrasferasa (ALT) elevados persistentemente y evidencias histológicas de inflamación hepática activa y fibrosis.

• Enfermedad hepática descompensada.

La demostración del beneficio del adefovir dipovixilo se basa en la respuesta histológica, virológica, bioquimica y serológica, en adultos con:

• Hepatitis B crónica HbeAg positivo o negativo con enfermedad hepática compensada.

• Evidencia clínica de VHB resistente a lamivudina, con enfermedad hepática compensada o descompensada, incluyendo pacientes pre y post transplante hepático o co-infectados con VIH. En la mayoría de estos estudios se añadió adefovir dipivoxilo 10 mg al tratamiento en curso con lamivudina, en los pacientes que no respondieron al tratamiento con lamivudina. Todavía no ha sido establecido el manejo terapéutico óptimo de los pacientes con VHB resistente a lamivudina. Por lo tanto, se desconoce si adefovir dipivoxilo debería añadirse al tratamiento en curso con lamivudina, o si los pacientes deberían ser tratados solamente con adefovir dipivoxilo.

FORMA FARMACÉUTICA: Adefovir dipivoxilo, comprimidos de 10 mg, son comprimidos de color blanco a blanquecino, redondas, planas, con borde biselado, con la inscripción “GS KNU” en una cara y nada en la otra cara.

CONTRAINDICACIONES: El adefovir dipivoxilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al adefovir, al adefovir dipivoxilo, o a cualquiera de los excipientes contenidos en los comprimidos de adefovir dipivoxilo.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Fertilidad: Estudios realizados en animales no han mostrado efectos en la fertilidad masculina o femenina (vea Datos Preclínicos de Seguridad).

Embarazo: No hay datos adecuados referentes al uso de dipivoxilo de adefovir en mujeres embarazadas.

Estudios realizados en animales con adefovir administrado intravenosamente, han mostrado toxicidad reproductiva (vea información No Clínica). Los estudios realizados con Hepsera administrado vía oral en animales no indican la existencia de efectos teratogénicos o fetotóxicos.

El adefovir dipivoxilo sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

No hay datos del efecto del adefovir dipivoxilo en la transmisión de VHB de la madre al lactante. Por tanto, deben seguirse los procedimientos estándares recomendados para la inmunización de los lactantes para prevenir la adquisición de VHB neonatal.

Dado que se desconocen los riesgos potenciales para los fetos humanos en desarrollo, las mujeres en edad reproductiva tratadas con adefovir dipivoxilo deben usar medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia: No se sabe si el adefovir se excreta en la leche humana. Debe advertirse a las madres que no amamanten si están tomando adefovir dipivoxilo comprimidos.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios para investigar el efecto del adefovir dipivoxilo en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Con base en la farmacología del fármaco, no se predice efecto alguno en tales actividades.

REACCIONES ADVERSAS: Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 y < 1/10) y poco comunes (>1/1000 y <1/100).

Datos Obtenidos en Estudios Clínicos:

Adultos con enfermedad hepática compensada

La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios, en los cuales 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada, recibieron tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxilo (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas.

Las reacciones adversas consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas de tratamiento se enlistan a continuación, por clase de órgano y sistemas corporales y por frecuencia absoluta. Las reacciones adversas en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo ocurrieron con una frecuencia similar.

Las anormalidades de laboratorio observadas en estos estudios ocurrieron con frecuencias similares en los grupos tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo y con placebo, con excepción de las elevaciones de la transaminasa hepática, las cuales ocurrieron mas frecuentemente en el grupo tratado con placebo (Ver Trastornos Hepatobiliares).

• Trastornos gastrointestinales:

– Comunes: dolor abdominal, náusea, flatulencia, diarrea y dispepsia.

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

– Muy común: astenia

• Trastornos en el sistema nervioso:

– Común: cefalea

• Trastornos renales y urinarios:

– Poco común: aumento en los niveles séricos de creatinina.

Al extender el tratamiento en 125 pacientes HBeAg negativos (durante un periodo de hasta 226 semanas de duración), 4 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones séricas de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y en uno de ellos se discontinuó el estudio debido a que presentó una elevada concentración sérica de creatinina. Ningún paciente confirmó concentraciones séricas de fósforo < 2.0 mg/dL.

Al extender el tratamiento en 65 pacientes HBeAg positivos (durante un periodo de hasta 234 semanas de duración), 6 pacientes confirmaron incrementos en sus concentraciones sérica de creatinina de cuando menos 0.5 mg/dL, con respecto a la línea basal, y en dos de ellos se discontinuó el estudio debido a que presentaron elevadas concentraciones séricas de creatinina. En dos pacientes, se confirmó la presencia de concentraciones séricas fósforo < 2.0 mg/dL, pero ninguno suspendió el estudio.

• Trastornos Hepatobiliares:

– Común: elevaciones postratamiento de ALT.

Ha ocurrido evidencia clínica y de laboratorio de exacerbaciones de hepatitis después de discontinuar el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo. En los pacientes monitoreados durante un período de hasta 6 meses después de la suspensión del tratamiento, se observaron elevaciones de ALT postratamiento con una incidencia mayor en los pacientes que recibieron 10 mg de adefovir dipivoxilo que en los pacientes que recibieron placebo. Estos aumentos súbitos y cortos de ALT posteriores al tratamiento se resolvieron espontáneamente y no se asociaron con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática descompensada.

Enfermedad hepática pre y post-trasplante resistente a la lamivudina: En un estudio abierto, pacientes con pre (n=226) y post (n=241) trasplante de hígado, con hepatitis B y VHB resistente a la lamivudina, fueron tratados con 10 mg de adefovir dipivoxilo una vez al día hasta por 203 semanas, con un tiempo mediano de tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el tratamiento fueron:

• Trastornos gastrointestinales:

– Comunes: dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea

• Manifestaciones cutaneas y del tejido subcutáneo:

– Comunes: eritema y prurito

• Desórdenes del metabolismo y la nutrición

– Común: hipofosfatemia

• Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

– Común: astenia

• Trastornos en el sistema nervioso:

– Común: cefalea

• Trastornos renales y urinarios:

– Muy común: aumentos en los niveles de creatinina

– Comunes: función renal anormal e insuficiencia renal.

Durante la fase de lista de espera y después del transplante del hígado, los pacientes con factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal, incluyendo el uso concomitante de ciclosporinas y tacrolimus, insuficiencia renal desde la línea basal, hipertensión, diabetes y sometidos a transplante durante el estudio, presentaron mayores cambios en la función renal. El 4% (19/467) de los pacientes suspendieron el tratamiento con HEPSERA debido a efectos adversos renales.

Datos Posteriores a la comercialización: Además de las notificaciones de efectos adversos observados en estudios clínicos, también se han identificado los siguientes efectos adversos potenciales durante el uso posterior a la aprobación del dipivoxilo de adefovir.

Como estos eventos han sido notificados voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, no es posible hacer estimaciones de su frecuencia de ocurrencia.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal)

• Trastornos renales y urinarios: Tubulopatía renal proximal, síndrome de Fanconi.

INCOMPATIBILIDADES: No se aplica.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El adefovir se excreta por vía renal, mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa (vea Propiedades Farmacológicas, Propiedades Farmacodinámicas).

Excluyendo al ibuprofeno, lamivudina, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol y tenofovir DF, aún no se evalúa el efecto que produce la coadministración de 10 mg de HEPSERA con otros medicamentos que sean excretados por la vía renal, ni con otros medicamentos que afecten la función renal.

La coadministración de 10 mg de adefovir dipivoxilo junto con otros medicamentos que se eliminan por secreción tubular o alteran la secreción tubular, puede aumentar las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento coadministrado (vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

El adefovir no alteró el perfil farmacocinético del trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofeno y lamivudina.

La administración concomitante de 10 mg HEPSERA y 800 mg de ibuprofeno tres veces al día, produjo aumentos en el ABC y la Cmáx de adefovir, correspondientes al 23% y 33% respectivamente. Se considera que estos incrementos se deben a una mayor biodisponibilidad, más que a una reducción en la depuración renal de adefovir.

Con base en los resultados de experimentos in vitro y en la vía de eliminación conocida del adefovir, el potencial de interacciones mediadas por el CYP450 que impliquen al adefovir con otros medicamentos es bajo.

La administración concomitante de 10 mg de adefovir dipivoxilo y 100 mg de lamivudina no alteró el perfil farmacocínético de ninguno de estos medicamentos.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: No deben administrarse dosis más altas que las recomendadas.

Función renal: El tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo puede resultar en insuficiencia renal.

Aunque el riesgo global de insuficiencia renal en los pacientes con función renal adecuada es bajo, éste es de importancia especial en los pacientes con riesgo o en aquellos que tengan una insuficiencia renal subyacente y en los pacientes que reciben productos medicinales que pueden afectar la función renal.

Durante el tratamiento con adefovir dipivoxilo es importante monitorear la función renal de todos los pacientes. En los pacientes en riesgo de insuficiencia renal, o con antecedentes de este trastorno, se recomienda la vigilancia regular para detectar posibles cambios en los niveles séricos de creatinina y fosfato.

Como el adefovir se elimina por excreción renal, la dosis debe ajustarse en los pacientes con un clearance de creatinina <50 mL/minuto (vea Posología y Método de Administración). No se han estudiado pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) manejados con otras formas de diálisis además de la hemodiálisis, como diálisis peritoneal ambulatoria.

En estudios clínicos se han observado elevaciones en los niveles séricos de creatinina o disminuciones en los niveles séricos de fosfato, o ambas cosas cuando el dipivoxilo de adefovir se administró a dosis tres a doce veces más altas que la dosis recomendada de 10 mg para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

En pacientes postrasplante de hígado se observaron cambios en los niveles séricos de la creatinina. Estos cambios generalmente fueron leves, y se observaron en pacientes con múltiples factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal (vea Efectos Indeseables).

El adefovir dipivoxilo no ha sido evaluado en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos o medicamentos que son secretados por el mismo transportador renal, el transportador aniónico orgánico humano 1 (hOAT1, del inglés human Organic Anion Transporter 1).

Debe tenerse cuidado cuando se administren concurrentemente 10 mg de adefovir dipivoxilo, y medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa, lo que puede ocasionar un aumento en las concentraciones séricas de adefovir, o del medicamento coadministrado, debido a la competencia por esta vía de eliminación (vea Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Función hepática: Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis deben ser vigilados cuidadosamente durante el inicio de la terapia.

Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente durante varios meses después de interrumpir el tratamiento, en vista de que han ocurrido exacerbaciones de la hepatitis después de discontinuar el adefovir dipivoxilo 10 mg.

Estas exacerbaciones ocurrieron en ausencia de seroconversión por HBeAg, y se presentaron como elevaciones séricas de ALT y ADN del VHB. Las elevaciones séricas de ALT que ocurrieron en pacientes con función hepática compensadas tratadas con 10 mg de adefovir dipivoxilo no estuvieron acompañadas por cambios clínicos o de laboratorio asociados con descompensación hepática.

La mayoría de los eventos parecen resolverse espontáneamente. Los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden estar en mayor riesgo de descompensación hepática y se han reportado exacerbaciones severas de hepatitis, incluyendo muertes.

Al utilizar análogos de nucléosidos, se ha notificado la ocurrencia de acidosis láctica (en ausencia de hipoxemia), en ocasiones fatal y de ordinario asociada con hepatomegalia severa y esteatosis hepática. Como adefovir esta estructuralmente relacionado a los análogos de nucléosidos el riesgo no debe ser excluído. Se deberá suspender el tratamiento con análogos de nucleósidos cuando se produzca un aumento muy rápido en las concentraciones de aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis láctica metabólica de etiología desconocida. Se deberá tener precaución al prescribir análogos de nuleósidos a cualquier paciente (en particular, a mujeres obesas) que padezcan hepatomegalia, o algún otro factor de riesgo conocido de enfermedad hepática. Se deberá dar seguimiento estrecho a estos pacientes.

Coinfección con VIH: No se ha demostrado que el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxilo sea eficaz contra la replicación del VIH. Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VHB con adefovir dipivoxilo 10 mg, los pacientes coinfectado con VIH deben tener controlado su ARN de VIH (<400 copias/mL) con terapia antirretroviral demostrada.

Para los pacientes coinfectados con VIH que no requieren tratamiento antirretroviral, existe un riesgo de mutación del VIH cuando se usa adenofovir solo para el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Otras: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes niños y adolescentes (menores de 18 años de edad), ni en ancianos mayores de 65 años de edad.

Debe advertirse a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia con adefovir dipivoxilo reduzca el riesgo de transmisión del virus de hepatitis B a otras personas, y por tanto aún deben tomarse las precauciones apropiadas.

El ácido piválico, un producto del metabolismo in vivo del adefovir dipivoxilo a adefovir, se conjuga con la carnitina libre, con excreción renal subsecuente. Por tanto, el adefovir dipivoxilo debe administrarse con precaución en los pacientes con deficiencia de carnitina (congénita) conocida. Se desconoce el significado clínico de la unión a la carnitina. No hay datos acerca de la administración concurrente de adefovir dipivoxilo y agentes que pueden reducir los niveles de carnitina, como el ácido valproico u otros compuestos que liberan ácido piválico. En estudios clínicos de 10 mg al día de adefovir dipivoxilo para el tratamiento de pacientes con VHB crónico, los cambios en los niveles séricos de carnitina fueron similares entre los pacientes tratados con adefovir dipivoxilo y los pacientes tratados con placebo. Por tanto, cuando los pacientes se tratan con 10 mg de adefovir dipivoxilo al día, no requieren complementación regular de L-carnitina, ni el monitoreo de los niveles de carnitina en suero.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Adultos (18-65 años): La dosis recomendada de adefovir dipivoxilo es de 10 mg (un comprimido), una vez al día, tomado oralmente con o sin alimentos.

La indicación ha sido establecida principalmente en base a estudios clínicos de 48 semanas de duración. Se desconoce la duración óptima del tratamiento.

Se desconoce la relación existente entre la respuesta terapéutica y los resultados observados a largo plazo, como carcinoma hepatocelular o cirrosis descompensada.

Niños y adolescentes (< 18 años): No se ha establecido la seguridad y eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes menores de 18 años de edad (vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

Ancianos (> 65 años): No se ha establecido la seguridad y eficacia del adefovir dipivoxilo en pacientes mayores de 65 años de edad (vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

Se deberá tener precaución cuando se prescriba Hepsera a pacientes de edad avanzada, teniendo presente que en esta población de pacientes es mayor la frecuencia de incidencia de insuficiencia renal o cardiaca, así como de enfermedades concomitantes y de otros medicamentos.

Insuficiencia renal: El adefovir se elimina por excreción renal, por lo cual se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se requieren ajustes en el intervalo de la dosis en los pacientes con un clearance de creatinina > 50 ml/min, pero sí se requieren ajustes en los pacientes con un clearance de creatinina < 50 ml/min, como se detalla en la Tabla 1. No debe excederse la frecuencia de dosis recomendada de acuerdo a la función renal (vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso y Farmacocinética, Poblaciones: Especiales de Pacientes). Aunque en un estudio de farmacocinética se incluyeron pacientes con insuficiencia renal, no se ha evaluado clínicamente la seguridad y eficacia de estas guías para el intervalo de dosis. Por tanto, la respuesta clínica al tratamiento en estos pacientes debe monitorearse cuidadosamente.

No se han estudiado pacientes con un clearance de creatinina menor de 10 ml/min.

Tabla 1: Recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia renal

Insuficiencia hepática: No se requieren ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (vea Farmacocinética: Poblaciones Especiales de Pacientes e Insuficiencia Renal).

SOBREDOSIS

Síntomas y Signos: Dosis diarias de adefovir 25-50 veces mayores (250 mg y 500 mg al día) que las recomendadas para el tratamiento de la infección crónica con VHB, administradas durante 14 días a sujetos VIH positivos, se han asociado con efectos gastrointestinales leves a moderados.

Tratamiento: Si ocurre sobredosificación, el paciente debe ser vigilado para detectar una posible evidencia de toxicidad, y debe suministrarse el tratamiento estándar de soporte necesario.

El adefovir puede eliminarse por hemodiálisis: la depuración mediana del adefovir por hemodiálisis, corregida considerando el peso, es de 104 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del adefovir por diálisis peritoneal.

INSTRUCCIONES PARA SU USO Y MANEJO: No hay requerimientos especiales.

PRESENTACION: Envase conteniendo 30 comprimidos.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

NATURALEZA Y CONTENIDOS DEL EMPAQUE: El adefovir dipivoxilo, comprimidos, se suministra en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE, del ingles High Density Polyesthylene), con tapa a prueba de niños. Cada frasco contiene 30 comprimidos y gel de sílice desecante.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: No almacenar a temperaturas mayores de 30°C.

VIDA ÚTIL: La fecha de caducidad esta indicada en la caja de presentación.