Principio activo: Trastuzumab.

Forma farmacéutica: Viales monodosis multidosis con 440 mg de polvo para concentrado para solución para infusión. el concentrado reconstituido de HERCEPTIN contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

INDICACIONES

Cancer mama metastático (CMM) HERCEPTIN está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama matastásico con sobreexpresión de HER2:

a. Como monoterapia en las pacientes que han recibido una o más pautas quimioterápicas previas contra su enfermedad metastásica.

b. En politerapia con plaquitaxel o docetaxel en las pacientes sin quimioterapia previa contra su enfermedad metastásica.

c. En asociación con anastrazol para el tratamiento de las pacientes que sufran cáncer de mama metastásico con positividad de los receptores hormonales. Ca mama precoz (CMP) HERCEPTIN está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz HER2+ tras la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo: Categoría B No se sabe si HERCEPTIN puede provocar efectos perjudiciales para el feto en las embarazadas o si puede afectar la fecundidad. Dado que los estudios en animales no siempre sirven para predecir la respuesta humana, no debe utilizarse HERCEPTIN durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre supere los posibles riesgos para el feto.

Lactancia Se ignora si el trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la IgG pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con HERCEPTIN.

PROPIEDADES

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y recombinante derivado del ADN, el cual se une en forma selectiva y con gran afinidad a dominios extracelulares de la proteína receptora del factor de crecimiento epidérmico humano 2, HER2. El anticuerpo es una inmunoglobulina IgG1 kappa que contiene regiones estructurales humanas con las regiones determinantes de la complementariedad de un anticuerpo murina (4D5) que se une al HER2. Trastuzumab es un polvo estéril, de color blanco a amarillo pálido, liofilizado y libre de preservantes para administración intravenosa (IV).

Cada frasco de trastuzumab contiene 440 mg de trastuzumab, 9,9 mg de L-histidina HCI, 6,4 mg de L-histidina, 400 mg de ƒÑ,ƒÑ-trehalosa dihidrato y 1,8 mg de polisarbato 20, USP. La reconstitución con 20 ml de agua bacterioestática para inyección (BWFI) USP que contiene 1,1% de benzil alcohol como preservante, rinde 21 ml de solución para dosis múltiple. Cada mL contiene 21 mg de trastuzumab, a un pH aproximado de 6.

FARMACOCINÉTICA

Algunos parámetros farmacocinéticos de trastuzumab dependen de la cuantía de la dosis administrada; la vida media plasmática aumenta con el incremento de las dosis al paso que la eliminación, se reduce. La vida media de una dosis de 10 mg administrado por infusión intravenosa, es de 1.7 días y la de 500 mg, es de 12 días.

En régimen de dosis repetidas (dosis de carga de 4 mg /kg, seguida de una dosis semanal 2 mg/kg), la vida promedio de trastuzumab es de 5.8 días. (rango de 1 a 32 días). Los niveles sanguíneos de trastuzumab, alcanzan su estado de equilibrio entre las semanas 16 y 32, siendo sus niveles mínimos de 79 mcg/ml y los máximos de 123 mcg/ml. En pacientes oncológicos cuyos tumores sobreexpresan el receptor proteico HER 2, es posible detectar concentraciones circulantes del dominio extracelular de este antígeno HER 2. Su determinación en el plasma en condiciones basales, se observó que es detectable en el 64% (286/447) de los pacientes oncológicos y sus niveles fluctuaban hasta 1800 ng/ml (con un promedio de = 11 ng/ml). Los pacientes que presentaban niveles base mayores de antígeno HER 2 eran más propensos a tener concentraciones plasmáticas terapéuticas mínimas de trastuzumab. Sin embargo, con la dosificación semanal, la mayoría de los pacientes que tenían niveles altos de antígeno de protección lograron las concentraciones deseadas de trastuzumab en el suero en la sexta semana.

Los datos existentes sugieren que la disposición del trastuzumab no se altera por efecto de la edad o de la creatinina (hasta 2,0 mg/ml). Las concentraciones mínimas promedio de trastuzumab en el suero, administrado en combinación con paclitaxel, aumentaron en forma considerable en 1,5 veces, en comparación con las concentraciones observadas al administrarlo en combinación con antraciclina más ciclofosfamida. En análisis realizados en primates, la administración de trastuzumab con placlitaxel resultó en una disminución de la eliminación de trastuzumab.

Los niveles plasmáticos de trastuzumab administrado en combinación con cisplatino, doxorrubicina o epirrubicina más ciclofosfamida, no sugiere ninguna interacción.

No se realizaron análisis formales sobre otras interacciones.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

El proto-oncogen HER2 (o c-erbB2) codifica una proteína receptora transmembranal de 185 kDa, que está estructuralmente relacionada con el receptor del factor de crecimiento epidérmico.

La sobreexpresión de la proteína HER2 se observa en un 25% a 30% de los cáncer mamarios primarios. En los análisis in vitro y en animales, se ha demostrado que el trastuzumab inhibe la proliferación de las células tumorales humanas que sobreexpresan la HER24-6. El trastuzumab es un mediador de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). In vitro, se ha observado que la ADCC mediada por trastuzumab de preferencia se ejerce en las células cancerígenas que sobreexpresan la HER2, en comparación con las células que no lo sobreexpresan.

CONTRAINDICACIONES

HERCEPTIN está contraindicado en personas alérgicas al trastuzumab o cualquier otro de sus componentes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han realizado estudios formales sobre las interacciones medicamentosas de trastuzumab en seres humanos.

En los estudios clínicos no se observaron interacciones clínicamente significativas con la medicación concomitante.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Reacciones adversas generales: El tratamiento con HERCEPTIN debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Reacciones adversas graves descritas con poca frecuencia tras la infusión de HERCEPTIN han sido: Disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria. De observarse alguno de estos síntomas, debe suspenderse la infusión de HERCEPTIN hasta su resolución.

Con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito las reacciones graves. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace fatal. Las pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un riesgo mayor de sufrir una reacción fatal a la infusión.

Dado que el tratamiento de estas pacientes exige una precaución extrema, conviene sopesar sus riesgos y beneficios individualmente. Rara vez se han descrito efectos secundarios pulmonares graves tras la comercialización de HERCEPTIN.

Ocasionalmente, estas reacciones adversas tuvieron un desenlace fatal. Se han notificado asimismo casos aislados de infiltrado pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonía intersticial, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Estos efectos pueden presentarse como parte de una reacción asociada a la infusión o de manera retardada.

Las pacientes con una neumopatía intrínseca sintomática o una extensa afectación tumoral de los pulmones, causante de disnea en reposo, pueden correr un riesgo mayor de reacciones graves.

Se ha observado insuficiencia cardíaca (clase U-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) en pacientes tratadas con HERCEPTIN en monoterapia o junto con plaquitaxel después de un régimen quimioterápico que contenía antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta reacción puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento de la paciente afectada.

Especial precaución exige el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, antecedentes de hipertensión o coronariopatía documentada, así como, en el cáncer de mama precoz, de pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) del 55% o menor. Las pacientes candidatas al tratamiento con HERCEPTIN, sobre todo las que hayan recibido anteriormente antraciclinas y ciclofosfamida, deben someterse a un examen de su estado cardíaco con anamnesis, exploración física y las pruebas ECG, ecocardiografía y/o MUGA.

De igual modo, antes de decidir sobre la adminitración de HERCEPTIN, debe realizarse un cuidadoso análisis de riesgos y beneficios.

En el CMP, se excluyó a las pacientes señaladas a continuación del estudio HERA; por consiguiente, no hay datos sobre la relación riesgos/beneficios y, por tanto, no puede recomendarse el tratamiento de tales pacientes:

• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva confirmada.

• Arritmia incontrolada de alto riesgo.

• Angina de pecho que requería medicación.

• Valvulopatía clínicamente importante.

• Indicios de infarto transmural en el ECG.

• Hipertensión mal controlada: Durante el tratamiento con HERCEPTIN ha de controlarse, asimismo, la función cardíaca (por ejemplo, cada tres meses). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de las pacientes con disfunción cardíaca. La realización de controles clínicos más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8 semanas) puede beneficiar a las pacientes con una disfunción cardíaca asintomática. En el caso de que la función ventrícular experimente un descenso continuado, aunque la paciente se mantenga asintomática, el médico debería considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si no ha observado ningún beneficio terapéutico de HERCEPTIN. Si la FEVI cae en 10 puntos del valor basal y a menos del 50%, se debe detener la administración de HERCEPTIN y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas siguientes, aproximadamente.

• Si entretanto la FEVI no ha mejorado o incluso ha disminuido aún más, se considerará decididamente la conveniencia de retirar HERCEPTIN, salvo si se estima que los beneficios para la paciente sobrepasan a los riesgos. Si se presenta una insuficiencia cardíaca sintomática durante el tratamiento con HERCEPTIN, se la debe tratar con los medicamentos habituales para este fin. La retirada de HERCEPTIN debe considerarse muy firmemente en presencia de una insuficiencia cardíaca clínicamente importante, salvo que los beneficios para una paciente determinada se estimen superiores a los riesgos. No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad toxicológica de continuar o reanudar la administración de HERCEPTIN en las pacientes que hayan sufrido cardiotoxicidad.

• Ahora bien, la mayoría de las que experimentaron insuficiencia cardíaca en los ensayos clínicos fundamentales mejoraron con el tratamiento médico habitual, consistente en diuréticos, glucósicos cardíacos y/o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. La mayoría de las pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos de estar beneficiándose clínicamente de HERCEPTIN, prosiguieron el tratamiento semanal con HERCEPTIN sin nuevos efectos cardíacos. La utilización de alcohol bencílico como conservante en el agua bacteriostática para inyectables en los viales multidosis de 440 mg se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños menores de 3 años. Cuando se vaya a administrar HERCEPTIN a una paciente con antecedentes de alergia al alcohol bencílico, debe reconstituirse HERCEPTIN con agua para inyectables y utilizarse una única dosis de HERCEPTIN por vial; el resto debe desecharse. Cardiotoxicidad En las pacientes tratadas con HERCEPTIN se han observado signos y síntomas de insuficiencia cardíaca como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, ritmo de galope (S3) o disminución de la fracción de eyección (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). Según los criterios aplicados para definir la disfunción cardiaca, la incidencia en los estudios clínicos fundamentales osciló entre el 9% y el 12% en el sub grupo de HERCEPTIN con plaquitaxel, frente al 1-4 % en el sub grupo tratado con plaquitaxel solo. Con HERCEPTIN en régimen monoterápico, la tasa fue del 6-9%. En las pacientes tratadas con la asociación de HERCEPTIN y antraciclina + ciclofosfamida (27-28%) se registró la tasa más alta de disfunción cardiaca, la cual fue significativamente superior a la notificada en las pacientes que recibieron solamente antraciclina + ciclosfosfamida (7-10%).

• En un estudio posterior con control prospectivo de la función cardiaca, la incidencia de insuficiencia cardiaca sintomática fue del 2,2% en las pacientes tratadas con HERCEPTIN y docetaxel, frente al 0% en las que recibieron docetaxel solo. En el estudio HERA se observó insuficiencia cardíaca de clase IlI-IV de la NYHA en el 0,6% de las pacientes del grupo de un año. Dado que la semivida terminal media de HERCEPTIN es de 28,5 días (intervalo de confianza del 95%, 25,5-32,8 días), el trastuzumab puede permanecer en la circulación por espacio de hasta 20 semanas (intervalo de confianza del 95%, 18-24 semanas) después de suspendido el tratamiento.

• La utilización de una antraciclina en este periodo podría comportar un mayor riesgo de disfunción cardiaca; por ello, se recomienda sopesar con detenimiento los riesgos y los beneficios esperados, además de vigilar estrechamente la función cardiaca.

• Toxicidad hematológica: La toxicidad hematológica es infrecuente tras la administración de HERCEPTIN en mono terapia a pacientes con enfermedad metastásica. Se han producido leucocitopenia, trombocitopenia y anemia de grado 3 de la OMS en < 1% de las pacientes. No se han observado reacciones adversas de grado 4 de la OMS. En las pacientes tratadas con la asociación de HERCEPTIN y paclitaxel se registró un incremento de la toxicidad hematológica de grado 3 o 4 de la OMS, en relación con las que recibieron paclitaxel solo (34% y 21 %, respectivamente). La toxicidad hematológica también aumentó en las pacientes que recibieron HERCEPTIN y docetaxel en comparación con las tratadas con docetaxel solo (32% frente al 22% con neutrocitopenia de grado 3 o 4, según los criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute [NCI-CTC]). La incidencia de neutrocitopenia febril sepsis neutrocitopénica también creció en las pacientes tratadas con HERCEPTIN y docetaxel (23% frente al 17% en las que recibieron docetaxel solo). De acuerdo con los criterios NCI-CTC, en el estudio HERA hubo un 0,4% de pacientes tratadas con HERCEPTIN que experimentaron un cambio de 3 o 4 grados del valor basal, frente al 0,6% en el grupo de observación. Toxicidad hepática y renal Se ha observado toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la OMS en el 12% de las pacientes tras la administración de HERCEPTIN en monoterapia contra la enfermedad metastásica. Esta toxicidad se ha asociado con progresión de la enfermedad en el hígado en el 60% de estas pacientes. La toxicidad hepática de grado 3 o 4 de la OMS se produjo con menor frecuencia entre las pacientes tratadas con HERCEPTIN y paclitaxel que entre las pacientes tratadas con pac1itaxel solo (7% y 15%, respectivamente). No se observó toxicidad renal de grado 3 o 4 de la OMS. Diarrea El 27% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN en monoterapia contra la enfermedad metastásica experimentaron diarrea. También se observó un aumento de la incidencia de diarrea, sobre todo de intensidad leve o moderada, entre las pacientes tratadas con HERCEPTIN en asociación, con plaquitaxel, en relación con las que recibieron plaquitaxel solo. En el estudio HERA, el 7% de las pacientes tratadas con HERCEPTIN presentaron diarrea. Infección Se ha registrado un incremento en la incidencia de infecciones, principalmente infecciones leves de las vías respiratorias altas de poca importancia clínica o infecciones por catéter en las pacientes tratadas con HERCEPTIN.

Reacciones adversas graves: En los ensayos clínicos se ha registrado al menos una de las siguientes reacciones adversas graves en al menos una de las pacientes tratadas con HERCEPTIN solo o en asociación con quimioterapia:

• Generales: Hipersensibilidad, anafilaxis y shock anafiláctico, ataxia, sepsis, pirexia, astenia, fiebre, escalofríos, cefalea, paresis, dolor torácico, fatiga.

• Aparato cardiovascular: Cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca congestiva aumentada, fracción de eyección disminuida, hipotensión, derrame pericárdico, bradicardia, alteración cerebrovascular.

• Aparato digestivo: Lesión hepatocelular, diarrea, náuseas y vómitos.

• Aparato respiratorio: Broncoespasmo, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo, insuficiencia respiratoria.

• Piel y fanéreas: Erupción.

ADMINISTRACIÓN

Emplee una técnica aséptica adecuada.

Cada frasco de trastuzumab debe reconstituirse con los 20 ml de solución acuosa (BWFI, USP y benzil-alcohol preservado) suministrado, para producir una solución de dosis múltiple que contenga 21 mg/ml de trastuzumab. Inmediatamente después de la reconstitución con BWFI, el frasco de trastuzumab debe etiquetarse en el área marcada “No usar después del:” con la fecha futura que corresponde a 28 días después de la reconstitución. Si el paciente es hipersensible al benzilalcohol, trastuzumab debe reconstituirse con agua estéril para Inyección (vea Precauciones). El trastuzumab reconstituido con SWFI debe usarse en forma inmediata y cualquier fraccion no usada debe eliminarse. Se debe evitar el uso de otros diluyentes para la reconstitucion de trastuzumab.

Durante la reconstitución, debe manipularse HERCEPTIN con cuidado. Una producción excesiva de espuma durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida de HERCEPTIN podría acarrear problemas con la cantidad de fármaco que pueda extraerse del vial. Instrucciones para la reconstitución de los viales con 440 mg: - Con una jeringa estéril, inyectar lentamente 20 ml de agua bacteriostática para inyectables en el vial con HERCEPTIN liofilizado, dirigiendo el líquido hacia la torta de liofilizado. - Mover en círculos con suavidad para facilitar la reconstitución ¡ No debe agitarse el vial! Es normal que, tras la reconstitución, se forme una leve espuma. Déjese reposar el vial durante unos 5 minutos. La solución reconstituida de HERCEPTIN es transparente de incolora a amarillo pálido y debe contener partículas visibles. Instrucciones para la disolución: Determinar el volumen de solución requerida - partiendo de la dosis inicial de 4mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento de 2mg/de trastuzumab/kg: Volumen(ml) = peso corporal (kg) x dosis (4mg/kg para la dosis inicial o 2 mg/kg para la de mantenimiento) 21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida) -partiendo de una dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg o una dosis de mantenimiento cada tres semanas de 6 mg trastuzumab/kg: Volumen(ml) = peso corporal (kg) x dosis (8mg/kg para la dosis inicial o 6 mg/kg para la de mantenimiento) 21 (mg/ml, concentración de la solución reconstituida) Extraer del vial la cantidad apropiada de solución y añadir a una bolsa de infusión que contenga 250 ml de cloruro de sodio al 0,9%. No deben utilizarse soluciones de glucosa (5%). Invertir la bolsa con suavidad para mezclar la solución sin que se produzca espuma. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para descatar la presencia de partículas o cambios de color.

PAUTAS POSOLÓGICAS ESPECIALES

Ancianos: Los datos sugieren que la edad no altera la disposición farmacocinética de HERCEPTIN.

En los ensayos clínicos, las pacientes ancianas no recibieron dosis reducidas de HERCEPTIN. Niños No se han estudiado la seguridad toxicológica y la eficacia de HERCEPTIN en pacientes de edad infantil.

POSOLOGÍA: Antes de iniciar el tratamiento con HERCEPTIN es obligatorio realizar una prueba HER2. HERCEPTIN debe administrarse en infusión intravenosa. HERCEPTIN no debe administrarse en infusión rápida o embolada (bolo I.V.)

Cáncer de mama metastásico:

• Dosis inicial: 4 mg/kg en infusión intravenosa de 90 minutos.

• Dosis siguientes: Semanalmente 2 mg/kg. Si la dosis anterior se tolero bien, puede administrarse la siguiente infusión en 30 minutos

Cáncer de mama precoz:

• Dosis inicial (de carga): 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas, y a continuación 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión intravenosa de 90 minutos. Las pacientes con cáncer de mama precoz deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad. Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en una semana o menos, debe recibir después la dosis habitual ( 6 mg/kg) lo antes posible (sin esperar hasta el próximo ciclo programado).

• Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, según el plan anterior. Si una paciente se salta una dosis de trastuzumab en más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga (8 mg/kg en aproximadamente 90 minutos). Las dosis siguientes de mantenimiento de 6 mg/kg deben administrarse cada 3 semanas, contadas desde ese momento.

SOBREDOSIS: No existen experiencias con sobredosis en pruebas clínicas. No se han analizado las dosis simples mayores a 500 mg.

ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO

1. Antes de la reconstitución, los frascos de trastuzumab son estables a 2 - 8 ºC (36 - 46 ºF). No emplear en una fecha posterior a la de vencimiento, indicada en el envase.

2. Un frasco de trastuzumab dosis múltiple reconstituido con el solvente BWFI suministrado, es estable hasta 28 días después de la reconstitución si se almacena refrigerado a 2 - 8 ºC (36 - 46 ºF). Elimine toda solución reconstituida después de transcurridos los 28 días. Si se usa SWFI no preservado (no suministrado), la solución de trastuzumab reconstituida debe usarse en forma inmediata y se debe eliminar cualquier parte no utilizada.

No congele el trastuzumab que ha sido reconstituido.

PRESENTACIÓN: Vial de 440 mg. Estuche con 1 vial + 1 vial con 20 ml de agua bacteriostática para inyectables con alcohol bencílico.

ROCHE CHILE LTDA.

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