COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO de HIPOVER contiene: 0,5 mg, 1 mg o 2 mg de Repaglinida.

INDICACIONES: Su uso está indicado en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente [DMNID]), cuya hiperglicemia no puede ser controlada satisfactoriamente por medio de la dieta, reducción de peso y ejercicio. La repaglinida también está indicada en combinación con metformina en pacientes diabeticos tipo 2 que no son controlados satisfactoriamente con metformina sola. El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y ejercicio, para disminuir la glucosa en la sangre relacionada con las comidas.

RESUMEN FARMACOLÓGICO-CLÍNICO: La repaglinida es un nuevo secretagogo oral de acción corta. La repaglinida disminuye los niveles de glucosa en la sangre, estimulando la secreción de insulina desde el páncreas; un efecto que depende del funcionamiento de las células-ß de los islotes pancreáticos. Este efecto es mediado por el cierre de los canales de potasio ATP-dependiente en la membrana de las células ß pancreáticas, mediante la unión a sitios caracterizables. Este bloqueo de los canales de potasio despolariza a las células-ß, lo que conduce a la apertura de los canales de calcio. Con el aumento resultante en el influjo de calcio se induce la secreción de insulina de las células-ß. El mecanismo de canal iónico es altamente selectivo, teniendo una baja afinidad por el músculo cardiaco y esquelético. A diferencia de las sulfonilúreas, que también son agentes secretagogos, la repaglinida no inhibe la biosíntesis proinsulina ni tampoco estimula la exocitosis directa de las células-ß. La liberación de insulina que produce la repaglinida es dependiente de la concentración de glucosa, disminuyendo cuando los niveles de glucosa bajan. En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida apareció dentro de los 30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida, produciendo un efecto hipoglicemiante durante la comida. El aumento del nivel de insulina no permaneció después de la comida. Los niveles plasmáticos de repaglinida disminuyeron rápidamente y se observaron bajas concentraciones plasmáticas el medicamento en pacientes con diabetes tipo 2 a las 4 horas de la administración.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: Después de la administración oral, la repaglinida se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 hora aproximadamente. La repaglinida es rápidamente eliminada desde el torrente sanguíneo con una vida media de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta promedio es de un 56%. Cuando la repaglinida es administrada con los alimentos, el Tmáx promedio no fue alterado, pero Cmáx y AUC fueron disminuídos en un 20% y 12,4% respectivamente.

Distribución: Después de la administración I.V. en sujetos sanos, el volumen de distribución al estado estacionario fue de 31L y el clearance corporal total fue de 38 L/h. La unión a las proteínas y la unión a la albúmina sérica humana fue mayor al 98%.

Metabolismo: La repaglinida se metaboliza casi por completo por medio de biotransformación oxidativa y por coagulación directa con ácido glucorónido después de la administración oral o I.V. Los metabolitos principales son un ácido dicarboxilico oxidado (M2), la amina aromática (M1) y el acetil glucoronido (M7). Se ha demostrado que el sistema enzimático citocromo P-450, específicamente el 3A4, está involucrado en la N-desalquilación de repaglinida a M2 en la oxidación adicional a M1. No se ha identificado ningún metabolito con efecto hipoglicemiante clínicamente relevante.

Excreción: Dentro de las 96 horas después de la dosificación con 14C-repaglinida como una dosis única oral, aproximadamente el 90% de la dosis radiomarcada fue recuperada en las heces y el 8% en la orina. Sólo el 0,1% de la dosis es eliminada en la orina como droga inalterada. El metabolito principal (M2) da cuenta del 60% de la dosis administrada. Menos del 2% de la droga inalterada fue recuperada en las heces.

CONTRAINDICACIONES: Su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos: -Trastornos graves de la función renal o hepática -Diabetes mellitus tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente, DMID), péptido C negativo -Cetoacidosis diabética, con o sin coma -Antecedentes de hipersensibilidad a la repaglinida o a los componentes de la formulación -Embarazo y lactancia -Niños menores de 12 años -Tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores o inductores de CYP3A4.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes: -Incidencia más frecuente: bronquitis (tos; fiebre; dolor en el pecho; dificultad para respirar); hipoglicemia (ansiedad; cambio de comportamiento similar a la embriaguez: visión borrosa; sudoración fría; coma confusión; piel pálida y fría; dificultad para concentrarse; somnolencia; hambre excesiva; latidos cardiacos rápidos; dolor de cabeza; náuseas; nerviosismo; pesadillas; sueño agitado; convulsiones; estremecimiento; dificultad para hablar; cansancio o debilidad inusual); sinusitis (dolor de cabeza; aumento de la secreción nasal; congestión sinusal con dolor); infección del tracto respiratorio superior (tos; fiebre; congestión nasal; estornudos; dolor de garganta). NOTA: la incidencia de hipoglicemia es mayor en los pacientes que no han sido tratados previamente con hipoglicemiantes orales y en los pacientes cuya hemoglobina A1c es menor del 8%. -Incidencia menos frecuente: reacción alérgica (fiebre con o sin escalofríos: dolor de cabeza, náuseas con o sin vómitos; aumento de la secreción nasal; respiración agitada, estrechez en el pecho, dificultad para respirar; rash cutáneo, prurito o urticaria; lagrimeo de los ojos); angina: dolor en el pecho; alteraciones dentales: infección del tracto urinario (orina oscura o sanguinolenta; ardor, dolor o dificultad al orinar; urgencia frecuente para orinar). -Incidencia rara: efectos cardiovasculares, incluyendo arritmias, hipertensión e infarto al miocardio; leucopenia (tos o ronquera, fiebre o escalofríos; dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; dolor o dificultad al orinar), usualmente asintomática; trombocitopenia (heces negras alquitranadas; sangre en la orina o deposiciones; puntos rojos sobre la piel; sangramiento o hematomas inusuales), usualmente asintomática. También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: -Incidencia más frecuente: artralgia (dolor articular); dolor de espalda; diarrea; dolor de cabeza; náuseas; rinitis. -Incidencia menos frecuente: constipación; indigestión; parestesias (sensación de ardor, adormecimiento, hormigueo, calor); vómitos.

INTERACCIONES: Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de la glucosa y por lo tanto el médico debe tener en cuenta las posibles interacciones. Se ha descrito que pueden ocurrir interacciones con los siguientes medicamentos: -Agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, cloranfenicol, medicamentos altamente unidos a las proteínas (p.ej.: anticoagulantes derivados de la cumarina, antiinflamatorios no esteroidales, probenecid, salicilatos), inhibidores de la monoamino oxidasa o sulfonamidas. Estos medicamentos aumentan el efecto hipoglicémico de la repaglinida. Los pacientes deben ser observados estrechamente para detectar síntomas de hipoglicemia o pérdida del control glicémico cuando la repaglinida es agregada o eliminada de un régimen que contiene estos medicamentos. Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden mitigar algunos de los síntomas de hipoglicemia, haciendo más difícil la detección de esta condición. -Eritromicina, ketoconazol o miconazol: estos medicamentos pueden inhibir el metabolismo de la repaglinida, sin embargo, no se sabe si este efecto sobre el metabolismo lleva a un aumento de la concentración plasmática de repaglinida. -Medicamentos que provocan hipoglicemia, tales como agentes bloqueadores de los canales de calcio, corticosteroides, diuréticos (especialmente diuréticos tiazídicos), estrógenos, isoniazida, niacina, anticonceptivos orales, fenotiazinas, fenitoina, agentes simpaticomiméticos, hormonas tiroideas: Estos medicamentos pueden provocar la pérdida del control glicémico. Los pacientes deben ser observados estrechamente para detectar síntomas de hipoglicemia o pérdida del control glicémico cuando la repaglinida es agregada o eliminada de un régimen que contiene estos medicamentos. Otros medicamentos metabolizados por el citocromo P450 CYP3A4, tales como barbitúricos, carbamazepina, rifampicina, troglitazona: estos medicamentos pueden aumentar el metabolismo de la repaglinida, sin embargo, no se sabe si este efecto conduce a una disminución de la concentración plasmática de repaglinida.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: -La repaglinida sólo debe recetarse si se dificulta el control del nivel de glucosa en la sangre, permaneciendo los síntomas diabéticos a pesar de los intentos de control con dieta, ejercicio físico y reducción de peso. -La repaglinida, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglicemia. El control adecuado del paciente, el ajuste de la dosis y las instrucciones impartidas a los pacientes son importantes para evitar los episodios hipoglicémicos. -La hipoglicemia puede ser difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada o en las personas que toman agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Es más probable que la hipoglicemia ocurra cuando el consumo calórico es deficiente, después de ejercicio intenso o prolongado, cuando se ingiere alcohol o cuando se usa más de un medicamento hipoglicemiante. -La frecuencia de hipoglicemia es mayor en los pacientes con diabetes tipo 2 que no han sido tratados previamente con un hipoglicemiante oral o en aquellos cuyo HbA1c es menor del 8%. La respuesta debe ser administrada con los alimentos para disminuir el riesgo de hipoglicemia. -El uso de repaglinida en caso de fallo secundario a secretagogos de insulina no han sido investigado. -No se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes menores de 18 años o en pacientes mayores de 75 años. Por lo tanto no se recomienda su uso en estos pacientes. -En muchos pacientes, el efecto reductor de la glucosa de los hipoglicemiantes orales disminuye con el tiempo. Esto puede deberse a una progresión de la gravedad de la diabetes, o bien, a una reducción de la respuesta al medicamento. Este fenómeno se conoce como fallo secundario para distinguirlo del fallo primario, en el que el medicamento no es eficaz en un apaciente cuando se administra por primera vez. Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio, antes de clasificar a un paciente como fallo secundario. -Si un paciente estabilizado con cualquier hipoglicemiante oral es expuesto a una situación de estrés, por ej.: fiebre, trauma, infección o intervención quirúrgica, puede ocurrir una pérdida del control glicémico. En tales situaciones, puede resultar necesario suprimir el consumo de repaglinida y administrar provisionalmente insulina.

Embarazo: No se han realizado estudios en humanos, por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de repaglinida en las mujeres embarazadas. Se recomienda la utilización de insulina durante el embarazo para mantener las concentraciones plasmáticas de glucosa dentro del rango normal. Las concentraciones plasmáticas de glucosa maternal anormales han sido asociadas con una incidencia más alta de anomalías congénitas, por lo tanto, el control de la glicemia es muy importante durante la terapia embrionaria. Hasta la fecha, se ha observado que la repaglinida no es teratogénica en estudios en animales. No obstante, se ha observado embriotoxicidad, desarrollo anormal de miembros en fetos y recién nacidos, en ratas expuestas a dosis elevadas en el último periodo del embarazo y durante la lactancia.

Lactancia: No se sabe si la repaglinida se distribuye en la leche materna. Sin embargo, la repaglinida se distribuye en la leche de ratas lactantes y se ha demostrado que las concentraciones de glucosa disminuyen en las crías. Además, algunas crías desarrollaron anormalidades esqueléticas durante el periodo postnatal. Por lo tanto, se debe considerar suspender la lactancia o la repaglinida y administrar insulina si la glucosa plasmática no puede ser controlada sólo por la dieta.

Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en las siguientes situaciones clínicas: -Insuficiencia adrenal, condición física debilitada, disfunción hepática, malnutrición o insuficiencia hipofisiaria. Estas condiciones pueden provocar un aumento de la sensibilidad del paciente frente al efecto reductor de la glucosa de la repaglinida. Se recomienda tener precaución. -Disfunción hepática: los valores AUC y Cmáx pueden aumentar en los pacientes con disfunción hepática moderada a severa y la capacidad glucogénica puede disminuir, lo cual aumenta el riesgo de una hipoglicemia. Se recomienda tener precaución y dejar transcurrir intervalos más prolongados entre los ajustes de dosis. -Disfunción renal: los valores AUC y Cmáx pueden aumentar. El ajuste de la dosis inicial usualmente no es necesario, pero los aumentos subsecuentes de la dosificación deben ser hechos cuidadosamente en los pacientes con disfunción renal o insuficiencia renal que requieren hemodiálisis.

POSOLOGÍA

Vía de administración: Oral. La repaglinida se debe tomar antes de las comidas principales, es decir, preprandialmente. Las dosis se administran habitualmente 15 minutos antes de las comidas, pero el tiempo puede variar desde inmediatamente antes hasta 30 minutos antes de las comidas. No existe un régimen de dosificación fijo para el manejo de la diabetes tipo 2 con repaglinida. Este medicamento se administra preprandialmente y se ajusta la dosis individualmente para optimizar el control glicémico. Aparte del autocontrol usual del nivel de glucosa en la snagre y/o orina ejercido por el propio paciente, el médico deberá controlar periódicamente la glucosa plasmática del paciente para determinar la dosis mínima efectiva en su caso particular. Además, los niveles de hemoglobina glicolisada también son útiles para controlar la respuesta del paciente al tratamiento. El control periódico es necesario para detectar un efecto hipoglicemiante inadecuado a la dosis máxima recomendada (fallo primario) y la pérdida de un efecto hipoglicemiante adecuado despuésde un periodo inicial eficaz (fallo secundario). Puede resultar suficiente administrar repaglinida durante periodos cortos cuando se produce una pérdida transitoria de control en pacientes diabéticos tipo 2, controlados normalmente mediante dieta.

Dosis habitual en adultos: La dosis deberá ser determinada por el médico según las necesidades del paciente. Dosis inicial: -Pacientes que no han sido tratados previamente con hipoglicemiantes o pacientes cuya HbA1c es <8%: la dosis inicial recomendada es de 0,5 mg de repaglinida 15 a 30 minutos antes de cada comida. -Pacientes previamente tratados con hipoglicemiantes o pacientes cuya HbA1c es =8%: la dosis inicial recomendada es de 1 ó 2 mg de repaglinida 15 a 30 minutos antes de cada comida. Ajuste de dosis: los ajustes de dosis deben ser determinados por la respuesta de la glucosa en la sangre, usualmente de la glucosa plasmática en ayunas. Los tests que determinan los niveles de glucosa postprandiales pueden ser clínicamente útiles en pacientes cuyos niveles de glucosa plasmática previos a las comidas son satisfactorios, pero cuyo control glicémico total (HbA1c) es inadecuado. Debe transcurrir al menos una semana para evaluar la respuesta después de cada ajuste de dosis. Sin embargo, en pacientes con disfunción hepática, es necesario aumentar el intervalo entre los ajustes de dosis. Dosis de mantención: la dosis individual puede ser ajustada hasta los 4 mg, determinada por la respuesta de la glucosa plasmática (usualmente evaluada por la concentración en ayunas). La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg. Seguimiento del paciente: la eficacia largo plazodebe ser monitoreada mediante mediciones de los niveles de HbA1c aproximadamente cada 3 meses. La incapacidad de seguir un régimen de dosificación apropiado puede precipitar una hipoglicemia. Los pacientes que no cumplen con su dieta y que no siguen su régimen medicamentoso son más propensos a exhibir una respuesta insatisfactoria a la terapia, incluyendo la hipoglicemia. Si ocurre una hipoglicemia en aquellos pacientes que toman una combinación de repaglinida y metformina, la dosis de repaglinida debe ser reducida. El rango de dosis recomendado es de 0,5 a 4 mg tomado con las comidas. Este medicamento puede ser dosificado preprandialmente 2, 3 ó 4 veces al día, en respuesta a los cambios en el patrón de alimentación del paciente. Pacientes que reciben otros agentes hipoglicemiantes orales: cuando la repaglinida es usada para reemplazar la terapia con otros hipoglicemiantes orales, se puede iniciar la terapia con repaglinida al día siguiente de la última dosis de la terapia anterior. Luego, los pacientes deben ser obsevados cuidadosamente para detectar síntomas de hipoglicemia debido a la potencial superposición de los efectos de ambos fármacos. Cuando el paciente es transferido desde un agente de vida media prolongada (p.ej.: clorpropamida) a repaglinida, puede ser requerido un estrecho monitoreo durante una semana o más tiempo. Terapia de combinación: si la monoterapia de repaglinida no conduce a un control glicémico adecuado, se puede agregar a la terapia metformina o viceversa. La dosis inicial y los ajustes de dosis para la terapia de combinación con repaglinida son los mismos que para la monoterapia de repaglinida. La dosis de cada fármaco debe ser cuidadosamente ajustada para determinar la dosis mínima requerida para alcanzar el efecto farmacológico deseado. la falta de rigurosidad en los controles puede llevar a un aumento de la incidencia de los episodios hipoglicémicos. Se recomienda el monitoreo apropiado de las mediciones FPG y HbA1c para asegurar que el paciente no esté sujeto a una exposición excesiva de la droga o a un aumento de la probabilidad de un fallo secundario del fármaco.

SOBREDOSIFICACIÓN: En un estudio preclínico, los pacientes recibieron dosis escalonadas de repaglinida hasta los 80 mg al día durante 14 días. Hubo pocos efectos adversos, además de aquellos asociados con el efecto de disminución de la glucosa plasmática. La hipoglicemia no ocurrió cuando los alimentos fueron administrados con estas dosis altas. Los síntomas hipoglicémicos sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben ser tratados agresivamente con glucosa oral y ajustes en la dosis del medicamento y/o en el patrón de alimentación. El estrecho monitoreo puede continuar hasta que el médico se asegure de que el paciente está fuera de peligro. Los pacientes deben ser estrechamente monitoreados por un mínimo de 24 a 48 horas, ya que la hipoglicemia puede ocurrir después de la recuperación clínica aparente. No hay evidencia de que la repaglinida sea dializable mediante hemodiálisis. Las reacciones hipoglicémicas severas con coma, convulsiones u otro daño neurológico son infrecuentes, pero constituyen una emergencia médica que requiere la hospitalización inmediata. Si hay sospecha o diagnóstico de coma hipoglicémico, se debe administrar al paciente una inyección intravenosa rápida de solución de glucosa concentrada (50%), seguida por una infusión continua de una solución de glucosa más diluida (10%) a una velocidad que mantendrá la glucosa plasmática a un nivel por sobre los 100 mg/dL.

PRESENTACIÓN: Envases calendario con 30 comprimidos "Snap-On".

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