FORMULAS:

HUTROPE® 18 U.I.:

Cartucho: Somatropina biosintética, cantidad equivalente a somatropina humana 18 U.I. (6 mg), excipientes: Glicina, manitol, fosfato dibásico de sodio heptahidratado, hidróxido de sodio / ácido fosfórico c.s.p. pH 7.0

Diluyente: (jeringa prellenada): Metacresol, glicerol y agua para inyección c.s.p. 3 mL

HUTROPE® 36 U.I.

Cartucho: Somatropina biosintética, cantidad equivalente a somatropina humana 36 U.I. (12 mg), excipientes: glicina, manitol, fosfato dibásico de sodio heptahidratado, hidróxido de sodio / ácido fosfórico c.s.p. pH 7.0

Diluyente (jeringa prellenada): Metacresol, glicerol y agua para inyección c.s.p. 3 mL.

Los cartuchos se administran por vía subcutánea o intramuscular, según corresponda, luego de su reconstitución.

INDICACIONES

Pacientes pediátricos: HUTROPE® está indicado para el tratamiento prolongado de niños con deficiencia del crecimiento debido a una secreción insuficiente de la hormona de crecimiento endógena normal.

HUTROPE® está indicado para el tratamiento de la baja estatura en niños con síndrome de turner, cuyas epífisis no se han cerrado.

HUTROPE® está indicado para el tratamiento del retardo del crecimiento en niños prepúberes con insuficiencia renal crónica.

HUTROPE® está indicado para el tratamiento prolongado de niños nacidos con baja talla para su edad gestacional, que han fallado en manifestar su crecimiento compensatorio a la edad de 2 años.

HUTROPE® está indicado para el tratamiento prolongado de baja talla idiopática, también llamada baja talla no ligada a déficit de hormona de crecimiento, definida por una altura sds= - 2.25 y asociada con índices de crecimiento que probablemente no permitan la adquisición de altura adulta en el rango normal, en pacientes pediátricos cuyas epífisis no están cerradas y a los cuales la evaluación diagnóstica excluye otras causas asociadas con baja talla que deberían ser tratadas por otros medios.

Pacientes adultos: HUTROPE® está indicado para tratamiento de reemplazo en adultos con deficiencia marcada de la hormona de crecimiento diagnosticada en 2 pruebas dinámicas diferentes para la determinación de deficiencia de la horma de crecimiento.

Los pacientes también deben responder a los siguientes criterios:

Comienzo en la niñez: Los pacientes a los que se les diagnosticó deficiencia de la hormona de crecimiento durante la niñez, deben ser vueltos a evaluar y se debe confirmar la deficiencia de la hormona de crecimiento antes de iniciar la terapia de reemplazo con HUTROPE®.

Comienzo en la edad adulta: Pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento que se presenta sola o acompañada de otras deficiencias hormonales (hipopituitarismo) como resultado de enfermedad hipofisiaria o hipotalámica, cirugía, radioterapia o traumas.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: HUTROPE® es una hormona polipéptida de origen ADN recombinante, tiene 191 residuos de aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 22.125 Daltons. La secuencia de aminoácidos del producto es idéntica a la de la hormona de crecimiento humana de origen hipofisario. HUTROPE® es sintetizado en una cepa de escherichia coli que ha sido modificada mediante el agregado del gen para la hormona de crecimiento humana. Los efectos biológicos de Hutrope son equivalentes a la hormona de crecimiento humano de origen hipofisario.

El efecto más prominente de HUTROPE® es que estimula las placas de crecimiento de los huesos largos.

El tratamiento con somatropina en niños con déficit de hormona de crecimiento produce un aumento en la velocidad de crecimiento y en la concentración de igf-1 ( insulin-like growth factor- somatomedina c) similares a los observados con hormona de crecimiento de origen hipofisiario.

Además, estimula la síntesis celular de proteínas y retención de nitrógeno.

HUTROPE® estimula el metabolismo de los lípidos: aumenta los ácidos grasos y los colesteroles hdl en plasma, y disminuye el colesterol total en plasma. El tratamiento con HUTROPE® tiene un efecto beneficioso sobre la composición orgánica en pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento, puesto que disminuyen los reservorios de grasa del organismo y aumenta la masa corporal magra.

El tratamiento prolongado en pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento aumenta la densidad mineral ósea. HUTROPE® puede inducir resistencia a la insulina. Dosis elevadas de hormona de crecimiento humana pueden disminuir la tolerancia a la glucosa.

Los datos disponibles hasta ahora de los ensayos clínicos realizados en pacientes con Síndrome de Turner indican que, si bien algunos pacientes pueden no responder a este tratamiento, se ha observado un aumento sobre la estatura prevista, siendo el promedio de 3,3 .... 3,9 cm.

Propiedades farmacocinéticas: La biodisponibilidad de HUTROPE® es idéntica tanto en frascos ampolla como en cartuchos. Una dosis de 100 microgramos/kg administrada en voluntarios adultos sanos dará una concentración sérica máxima (cmáx) de aproximadamente 55 ng/mL, una vida media (t½) de alrededor de cuatro horas y una absorción máxima (abc [0 a ?]) de aproximadamente 475 ng/h/mL.

CONTRAINDICACIONES

HUTROPE® no deberá ser utilizado cuando haya alguna evidencia de actividad tumoral. las lesiones intracraneales deben ser inactivas y el tratamiento antitumoral debe completarse antes de la institución del tratamiento con hormona de crecimiento.

HUTROPE® no deberá ser reconstituido con el diluyente suministrado para pacientes con sensibilidad conocida ya sea al m-cresol o al glicerol.

HUTROPE® no deberá ser utilizado para estimular el crecimiento en niños con epífisis cerradas.

El tratamiento con HUTROPE® no debe iniciarse con enfermedad aguda crítica debido a complicaciones de cirugías a corazón abierto o abdominal, accidente traumático múltiple o pacientes con insuficiencia respiratoria aguda (ver Advertencias).

HUTROPE® está contraindicado en pacientes con el síndrome de prader-willi quienes son muy obesos o tienen dificultad respiratoria severa. a menos que estos pacientes también estén diagnosticados de deficiencia de la hormona del crecimiento. HUTROPE® no debe prescribir para el tratamiento a largo plazo de los pacientes pediátricos con falta de crecimiento debido al síndrome genético de prader-willi.

EMBARAZO Y LACTANCIA

No se han llevado a cabo estudios con HUTROPE® sobre reproducción en animales. Se desconoce si HUTROPE® puede causar daño fetal cuando se lo administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. HUTROPE® debe ser administrado a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario. No se han efectuado estudios con HUTROPE® en mujeres que amamantan. Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administra HUTROPE® a mujeres que se encuentran en período de lactancia.

Efectos sobre capacidad de conducir y utilizar maquinarias

No se conoce efecto de HUTROPE® sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS

Pacientes pediátricos: En ensayos clínicos realizados en pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento, aproximadamente el 2% de los pacientes desarrolló anticuerpos contra la hormona de crecimiento. En ensayos realizados sobre el Síndrome de Turner, en los cuales se utilizaron dosis más elevadas, hasta el 8% de los pacientes desarrolló anticuerpos contra la hormona de crecimiento. La capacidad de unión de estos anticuerpos era baja y el índice de crecimiento no se vio afectado de manera adversa. Deberá realizarse la evaluación de anticuerpos contra la hormona de crecimiento en cualquier paciente que no responda al tratamiento.

En los ensayos clínicos en los que se administraron dosis elevadas de HUTROPE® a voluntarios adultos sanos, infrecuentemente se observaron los siguientes eventos: Cefalea, dolor muscular localizado, debilidad, hiperglucemia leve y glucosuria.

En ensayos realizados en niños con deficiencia de la hormona de crecimiento, infrecuentemente se informó dolor en el sitio de la inyección. Durante el curso del tratamiento se observó un edema leve y transitorio, el cual apareció en el 2,5% de los pacientes.

Se ha informado la aparición de edema en fases tempranas del tratamiento con la somatropina.

Se informó leucemia en una pequeña cantidad de niños que habían sido tratados con hormona de crecimiento de origen hipofisario así como de origen ADN recombinante (HUTROPE®). la relación, de existir alguna, entre la leucemia y el tratamiento con la hormona de crecimiento es incierta.

Se comunicaron algunos casos excepcionales de hipertensión intracraneal benigna y mialgia.

Pacientes adultos: Durante el curso de ensayos clínicos se ha observado en raros casos, los siguientes efectos adversos: cefaleas, dolor muscular localizado, debilidad, ligera hipoglucemia y glucosuria. Los efectos colaterales, posiblemente relacionados con la acción biológica o la dosis de la hormona de crecimiento, incluyen: edema (local y generalizado), dolor y trastorno articular, dolor muscular, parestesia e hipertensión.

En pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento de comienzo en la edad adulta, se informaron casos de edema, dolor muscular y dolor y trastorno articular al principio del tratamiento, los cuales tendieron a ser transitorios.

Los pacientes adultos tratados con hormona de crecimiento, luego del diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento en la niñez, informaron efectos colaterales con menor frecuencia que los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento de comienzo en la edad adulta.

En pacientes adultos también se observaron en forma frecuente artralgia y en forma menos frecuente: síndrome del túnel carpiano y parestesias.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Debido a que la hormona de crecimiento humana puede inducir un estado de resistencia a la insulina, los pacientes deberán ser controlados para determinar evidencia de intolerancia a la glucosa.

Los individuos con diabetes mellitus deberán ser controlados cuidadosamente durante el tratamiento con HUTROPE®. Puede requerirse un ajuste de la dosis de insulina.

La administración excesiva de glucocorticoides inhibirá el efecto estimulante del crecimiento de la hormona de crecimiento humana. Se deberá ajustar cuidadosamente la dosis de reemplazo de glucocorticoides en los pacientes con deficiencia de ACTH coexistente con el fin de evitar un efecto inhibidor sobre el crecimiento.

Existen datos limitados que pueden indicar una alteración del clearance de fármacos metabolizados por el citocromo p450 (ej. corticoides, esteroides sexuales, anticonvulsivantes, ciclosporina). Se deberá tener precaución cuando la somatropina se administre concomitantemente con ese tipo de fármacos.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: HUTROPE® es una hormona de crecimiento humana producida por tecnología recombinante.

No se han informado eventos serios en los ensayos de toxicología subcrónica. No se han llevado a cabo ensayos realizados en animales a largo plazo para determinar carcinogenicidad y deterioro de la fertilidad con esta hormona de crecimiento humana (HUTROPE®). hasta la fecha no se ha observado evidencia de mutagenicidad inducida por HUTROPE®.

ADVERTENCIAS

Los pacientes pediátricos que hayan sido tratados con hormona de crecimiento durante la niñez hasta alcanzar la altura final deberán ser vueltos a evaluar para determinar deficiencia de la hormona de crecimiento después del cierre epifisario, antes de comenzar nuevamente con la terapia de reemplazo en las dosis recomendadas para adultos.

Los efectos de la somatropina en la recuperación de los pacientes se evaluaron en dos ensayos clínicos controlados con placebo que involucraron 522 pacientes adultos que no presentaban déficit de somatropina y que estaban críticamente enfermos debido a complicaciones de cirugías a corazón abierto o abdominal, accidente traumático múltiple o pacientes con insuficiencia respiratoria aguda. La mortalidad fue mayor (41.9% vs 19.3%) entre los pacientes tratados con somatropina (dosis de 5.3 a 8 mg/día) comparado con los tratados con placebo. La seguridad de la continuación del tratamiento en pacientes que reciben dosis de reemplazo para las indicaciones aprobadas y que simultáneamente desarrollan este tipo de patologías no ha sido establecida. Por lo tanto el beneficio potencial de la continuación del tratamiento en pacientes que presentan una enfermedad aguda crítica debe evaluarse contra el riesgo potencial.

Existen reportes de muertes después de iniciada la terapia con hormona de crecimiento en pacientes pediátricos con el síndrome de Prader-Willi, los que tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad severa, historia de obstrucción de las vías respiratorias superiores o apnea del sueño, o infección respiratoria inespecífica. Antes de iniciar el tratamiento con somatropina en pacientes con síndrome de Prader-Willi, deberán ser evaluados para buscar signos de obstrucción aérea superior y apnea del sueño.

Se debe suspender el tratamiento con HUTROPE® si estos pacientes muestran signos de obstrucción respiratoria superior (como ronquera o aumento de esta) y/o episodios de apnea del sueño.

PRECAUCIONES

El diagnóstico y el tratamiento con HUTROPE® deberá ser iniciado y controlado por médicos especializados y con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento.

Los pacientes con tumores pre-existentes o con deficiencia de la hormona de crecimiento secundaria a una lesión intracraneal deberán ser examinados frecuentemente para determinar progresión o recurrencia del proceso de la enfermedad subyacente.

En los casos de cefalea recurrente severa, problemas visuales, náuseas y/o vómitos se recomienda realizar fondo de ojo para determinar la presencia de edema papilar. Si se confirma edema papilar deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si corresponde, deberá interrumpirse el tratamiento con hormona de crecimiento.

Actualmente no hay evidencias suficientes para orientar la toma de decisión clínica en pacientes con hipertensión intracraneal resuelta. Si se vuelve a iniciar el tratamiento con hormona de crecimiento, es necesario realizar un cuidadoso control de los síntomas de hipertensión intracraneal.

Los pacientes con trastornos endocrinos, incluyendo deficiencia de la hormona de crecimiento, pueden desarrollar desprendimiento de la cabeza epifisiaria más frecuentemente. Todo niño que comience a cojear durante el tratamiento con hormona de crecimiento debe ser evaluado.

Si se la inyecta por vía subcutánea, los sitios de inyección deben ser cambiados para minimizar el riesgo de que se produzca lipoatrofia.

Durante el tratamiento con somatropina puede desarrollarse hipotiroidismo y el tratamiento inadecuado del hipotiroidismo puede evitar una respuesta óptima a la hormona de crecimiento.

En pacientes con (pan)hipopituitarismo, la terapia de reemplazo estándar debe ser controlada cuidadosamente y los pacientes deberían someterse a pruebas periódicas de la función tiroidea y tratarse con hormona tiroidea cuando esté indicado.

En pacientes pediátricos, el tratamiento deberá continuar hasta que se haya alcanzado el fin del crecimiento. En virtud de los riesgos potenciales de acromegalia, hiperglucemia y glucosuria, se aconseja no superar la dosis recomendada.

Antes de instituir el tratamiento con somatropina para el retardo del crecimiento secundario a insuficiencia renal crónica, los pacientes deberán haber sido seguidos durante un año para verificar el trastorno de crecimiento. Deberá haberse establecido el tratamiento conservador para la insuficiencia renal (que incluye control de la acidosis, hiperparatiroidismo y estado nutricional durante un año antes del tratamiento) y se lo deberá mantener durante el tratamiento. La administración de somatropina deberá ser interrumpida al momento del trasplante renal.

Luego de la inyección intramuscular puede manifestarse hipoglucemia. Por lo tanto, la dosis recomendada deberá ser verificada con exactitud en el caso de la inyección intramuscular.

No se cuenta con experiencia con pacientes mayores de 60 años. Tampoco se cuenta con experiencia en el tratamiento prolongado de adultos.

Los pacientes deben ser supervisados cuidadosamente por cualquier transformación maligna de las lesiones de la piel.

Para los pacientes con diabetes mellitus, la dosis de la insulina puede requerir ajuste cuando se instituye la terapia con somatropina. Debido a que la hormona del crecimiento puede inducir un estado de la resistencia de insulina, los pacientes deben ser observados respecto a posible intolerancia a la glucosa. Los pacientes con diabetes o con intolerancia a la glucosa deben ser supervisados durante terapia con somatropina.

En pacientes con reemplazo hormonal estándar de hipopotuitarismo (deficiencias hormonales múltiples) la terapia debe ser estrechamente supervisada cuando se administra la terapia con somatropina.

Los pacientes con enfermedades endocrinológicas, incluyendo la deficiencia de hormona de crecimiento, pueden presentar una mayor incidencia de epifisiolisis. La aparición de cojera en un niño durante el tratamiento con hormona de crecimiento debe ser evaluada.

No se ha demostrado que la hormona del crecimiento pueda aumentar la incidencia de la escoliosis. La progresión de escoliosis puede ocurrir en los niños que experimentan un rápido crecimiento. Debido que la hormona del crecimiento aumenta la tasa de crecimiento, los pacientes con una historia de escoliosis que se tratan con hormona de crecimiento deben ser supervisados.

Las anormalidades esqueléticas incluyendo escoliosis se presentan comúnmente en pacientes con síndrome de turner no tratados.

Los pacientes con Síndrome de Turner deben ser evaluados cuidadosamente respecto otitis media y otros desórdenes del oído, Puesto que ellos presentan un riesgo aumentado de desórdenes de la audición o del oído.

Los pacientes con Síndrome de Turner presentan un mayor riesgo de desórdenes cardiovasculares (ej. infarto cerebral, aneurisma aórtico, hipertensión) y estas condiciones se deben supervisar de cerca.

Los pacientes con Síndrome de Turner tienen un riesgo intrínsecamente creciente de desarrollar enfermedad autoinmune de la tiroides. Por lo tanto, se deben realizar periódicamente pruebas de función tiroideas.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Evitar congelar el diluyente y el producto reconstituido.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

HUTROPE® en cartuchos se administra por vía subcutánea después de ser reconstituido.

El esquema posológico y de administración deberá ser personalizado para cada individuo; no obstante para:

Pacientes pediátricos con deficiencia de la hormona de crecimiento: La dosis semanal recomendada es de 0,18 mg/kg (0,54 UI/ kg) de peso corporal la dosis máxima semanal es 0,3 mg/kg (0,90 UI/ kg) de peso corporal. ésta deberá ser dividida en dosis iguales aplicadas en 3 días alternos, 6 días a la semana o diariamente. La vía de administración que se prefiere es subcutánea, aunque se acepta la inyección intramuscular.

Pacientes pediátricos nacidos con baja talla para su edad gestacional: La dosis recomendada es de 0,21 UI (0,068) mg/kg de peso corporal por día por inyección subcutánea.

Pacientes pediátricos de baja talla idiopática: Una dosis semanal de hasta 0,37 mg/kg de peso corporal administrada como inyección subcutánea es recomendada. Esta dosis deberá ser dividida en dosis iguales administradas entre 6 a 7 veces por semana.

Pacientes adultos con deficiencia de la hormona de crecimiento: La dosis inicial recomendada es no más de 0,018 UI (0,006 mg)/kg de peso corporal por día administrada diariamente como inyección subcutánea.

Esta dosis deberá ser aumentada en forma gradual de acuerdo con los requerimientos del paciente hasta una dosis máxima de 0,0375 UI/ kg por día (0,0125 mg/kg/ día). Los efectos colaterales de los pacientes así como también la determinación del factor de crecimiento insulinoide (igf-1) en suero deberán ser utilizados como guía para la titulación de la dosis. Se deberá utilizar la dosis mínima efectiva y los requerimientos de dosis pueden disminuir a medida que avanza la edad.

La dosis de somatropina deberá ser disminuida en casos de edema persistente o parestesia severa con el fin de evitar el desarrollo del síndrome del túnel carpiano.

Pacientes con síndrome de turner: La dosis recomendada semanal es de hasta 0,375 mg/kg (1,125 UI/kg) de peso corporal administrada como inyección subcutánea. Esta deberá ser dividida en dosis iguales repartidas diariamente o en 3 días alternos.

Pacientes pediátricos prepúberes con insuficiencia renal crónica: La dosis recomendada es de 0,14 UI (0,045-0,050)/kg de peso corporal por día administrada como inyección subcutánea, preferentemente por la noche. Esto es equivalente a 4,3 UI aproximadamente (1,4 mg)/m2 por día.

SOBREDOSIS

Una sobredosis aguda podría producir inicialmente hipoglucemia y posteriormente hiperglucemia. La sobredosis prolongada podría causar signos y síntomas de acromegalia coincidentes con los efectos conocidos de exceso de hormona de crecimiento humana.

Ante la eventualidad de una sobredosificación aguda, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología

PRESENTACIONES

HUTROPE® 18 U.I. (6 mg): Envase con un cartucho de liofilizado y una jeringa prellenada con diluyente.

HUTROPE® 36 U.I. (12 mg): Envase con un cartucho de liofilizado y una jeringa prellenada con diluyente.

Este medicamento debe usarse bajo prescripción y vigilancia medica y no puede repetirse sin nueva receta medica.

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Carmencita 25, Of. 91 Las Condes

Telf.: 462-3200 • Fax: 462-3201

tobarcv@lilly.com

www.lilly.com

ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO

HUTROPE® cartuchos

Antes de la reconstitución: envase combinado (cartucho más jeringa con diluyente): 36 meses conservado entre 2 y 8 ºC.

Luego de la reconstitución: Los cartuchos de HUTROPE® son estables durante 28 días como máximo cuando se los reconstituye con el diluyente para HUTROPE® y se los conserva entre 2 y 8 ºC.