COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clorhidrato de topotecán. Polvo liofilizado y estéril, en frascos ampolla de dosis únicas, para infusión intravenosa después de su reconstitución y dilución adicional. Polvo para reconstituir una solución para infusión, 4 mg. Cada frasco ampolla de 4 mg contiene 4 mg de topotecán como clorhidrato de topotecán.

LISTA DE EXCIPIENTES

Polvo para preparar una infusión intravenosa: Ácido tartárico (Ph Eur). Manitol (Ph Eur). Ácido clorhídrico (Ph Eur). Hidróxido de sodio (Ph Eur).

INDICACIONES

HYCAMTIN está indicado en el tratamiento de:

• Cáncer ovárico metastásico, después del fracaso de la quimioterapia inicial o subsiguiente.

• Enfermedad sensible de cáncer pulmonar de células pequeñas, después del fracaso de la quimioterapia de primera línea. En estudios clínicos sometidos para aprobación de respaldo, la enfermedad sensible fue definida como aquella que responde a la quimioterapia pero que después progresa cuando menos 60 días (en el estudio en Fase III), o cuando menos 90 días (en los estudios en Fase II) después de la quimioterapia (Véase Estudios Clínicos).

En combinación con cisplatino, HYCAMTIN está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o en Etapa IV-B confirmada histológicamente, que no pueda ser tratado con cirugía y/o radioterapia. Consulte la sección Estudios Clínicos para conocer los datos de eficacia.

CONTRAINDICACIONES

El topotecán está contraindicado en pacientes que:

• Tengan una historia de reacciones de hipersensibilidad al topotecán o a ualquiera de sus excipientes.

• Estén embarazadas o amamantando.

• Presenten una supresión severa de la médula ósea previo al inicio del primer ciclo de tratamiento, con un recuento basal de neutrófilos inferior a 1,5 x 109/L y/o un recuento plaquetario menor o igual a 100 x 109/L.

EMBARAZO Y LACTANCIA: En estudios preclínicos, se ha demostrado que el topotecán es embriotóxico y fetotóxico. Al igual que con otros fármacos citotóxicos, el topotecán es capaz de ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, por lo cual está contraindicado durante el embarazo. Se debe advertir a las mujeres que deben evitar embarazarse durante la terapia con topotecán y que deberán informar inmediatamente al médico tratante si esto llegara a ocurrir. El topotecán está contraindicado durante la lactancia.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA: Si la fatiga y la astenia persisten, se deberá tener precaución al conducir u operar maquinaria.

EFECTOS ADVERSOS: Véase Estudios Clínicos.

En estudios realizados con topotecán intravenoso administrado en el tratamiento del cáncer ovárico, el uso de topotecán durante periodos prolongados (más de seis ciclos) no estuvo asociado con un aumento en la tasa de toxicidad hematológica. Al administrar topotecán, no se han observado indicios de cardiotoxicidad, neurotoxicidad o toxicidad en órganos principales de grado significativo. A continuación se enlistan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. Las frecuencias de incidencia están definidas como: muy comunes (mayores o iguales a 1/10), comunes (mayores o iguales a 1/100 y menores de 1/10), no comunes (mayores o iguales a 1/1.000 y menores de 1/100), raras (mayores o iguales a 1/10.000 y menores de 1/1.000) y muy raras (menores de 1/10.000) incluyendo casos aislados, desconocidos (no pueden ser estimados a partir de los datos disponibles). Por lo general, los efectos muy comunes, comunes y no comunes fueron determinados a partir de datos de estudios clínicos. Por lo general, los estudios clínicos realizados con topotecán no incluyeron grupos tratados con placebo, por lo cual no se tomaron en cuenta las tasas de antecedentes al asignar las categorías de frecuencia y se han utilizado todas las notificaciones de estos efectos adversos. Las siguientes frecuencias son valores estimados a las dosis estándar recomendadas de topotecán, de acuerdo con la indicación y la formulación. En la sección Estudios Clínicos se presenta información adicional sobre la incidencia y el grado de toxicidad.

Infecciones e infestaciones

• Muy común Infección.

• Común Sepsis (véase Advertencias y Precauciones).

Trastornos hematológicos y linfáticos

• Muy comunes Neutropenia febril, anemia, leucopenia, neutropenia (véase Trastornos Gastrointestinales) trombocitopenia.

• Común Pancitopenia. Desconocido Hemorragia severa (asociada con trombocitopenia).

Trastornos del sistema inmunitario

• Comunes Hipersensibilidad, incluyendo exantema.

Trastornos metabólicos y nutricionales

• Muy común Anorexia (la cual podría ser severa).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

• Raro Enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales

• Muy comunes Diarrea* (véase Advertencias y Precauciones), náuseas, vómitos (los cuales pondrían ser severos), dolor abdominal**, estreñimiento y estomatitis

* Al administrar topotecán oral, la tasa general de incidencia de diarrea relacionada con el fármaco fue de 22%, incluyendo 4% con grado 3 y 0,4% con grado 4. La diarrea relacionada con el fármaco fue más frecuente en pacientes de 65 años de edad o mayores (28%) que en pacientes menores de 65 años de edad (19%). Después de administrar topotecán intravenoso, la incidencia de diarrea relacionada con el fármaco en pacientes mayores de 65 años de edad fue de 10%.

** Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, que se presenta como una complicación de la neutropenia inducida por el topotecán (véase Advertencias y Precauciones).

Trastornos hepatobiliares

• Común Hiperbilirrubinemia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• Muy común Alopecia.

Trastornos generales y en el sitio de administración

• Muy comunes Astenia, fatiga, pirexia.

• Común Malestar general.

• Muy raro Extravasación* (sólo en la formulación intravenosa).

* Las reacciones asociadas con extravasación han sido leves en intensidad y por lo general no han requerido un tratamiento específico.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida.

INTERACCIONES: Al igual que con otros agentes citotóxicos mielosupresores, cuando el topotecán es utilizado en combinación con otros agentes citotóxicos (por ejemplo: paclitaxel o etopósido), es probable que se observe una mayor mielosupresión que requiera una reducción de la dosis. Sin embargo, al combinarse con agentes que contienen platino (por ejemplo: cisplatino o carboplatino), se produce una distinta interacción dependiente de la secuencia; es decir, dependiendo si el agente que contiene platino es administrado el día 1 o el día 5 de la dosificación de topotecán. Si el agente con platino es administrado el día 1 de la dosificación de topotecán, se deberán administrar dosis más bajas de cada agente, en comparación con las dosis que pueden administrarse si el agente con platino es administrado el día 5 de la dosificación de topotecán. Al administrar topotecán (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el Día 1) por la vía intravenosa a 13 pacientes con cáncer ovárico, la depuración plasmática media del topotecán en el Día 5 experimentó una ligera reducción, en comparación con los valores observados en el Día 1. Como resultado, la exposición sistémica total al topotecán en el Día 5, cuantificada a través del AUC y la Cmáx, aumentó 12% (IC del 95%; 2%, 24%) y 23% (IC del 95%; -7%, 63%), respectivamente. No se dispone de datos farmacocinéticos posteriores a la administración de topotecán (0,75 mg/m2/día durante 3 días consecutivos) y cisplatino (50 mg/m2/día en el Día 1) en pacientes con cáncer cervicouterino. El topotecán no inhibe las enzimas del citocromo humano P450 (véase Farmacocinética). En estudios poblacionales, la coadministración (en líneas separadas o a través de diferentes vías) de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticoesteroides no pareció producir ningún efecto significativo en el perfil farmacocinético del topotecán administrado vía intravenosa.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El tratamiento con topotecán debe ser iniciado bajo la dirección de un médico con experiencia en el uso de agentes citotóxicos. Existen casos de toxicidad hematológica relacionada con la dosis, por lo cual se deben realizar hemogramas completos de manera periódica, incluyendo recuentos plaquetarios. (Véase Dosis y Administración). Al igual que otros fármacos citotóxicos, el topotecán es capaz de ocasionar mielosupresión severa. Se han notificado casos de sepsis, vinculadas a la mielosupresión y muertes ocasionadas por sepsis, en pacientes tratados con topotecán (véase Efectos Adversos). La neutropenia inducida por el topotecán es capaz de ocasionar colitis neutropénica. En estudios clínicos realizados con topotecán, se han notificado muertes ocasionadas por colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y algún patrón compatible de dolor abdominal, se deberá contemplar la posibilidad de que desarrollen colitis neutropénica. El topotecán ha sido asociado con reportes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de los cuales han sido mortales (véase Reacciones Adversas). Entre los factores de riesgo subyacentes se incluyen: antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer pulmonar, exposición torácica a radiación y uso de fármacos neumotóxicos y/o factores estimulantes de colonias. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a síntomas pulmonares indicadores de enfermedad pulmonar intersticial (por ejemplo: tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y se debe suspender la administración de topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI. Es posible que se requiera ajustar la dosis si el topotecán es administrado en combinación con otros agentes citotóxicos (véase Interacciones).

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: HYCAMTIN debe reconstituirse y luego diluirse antes de usarlo (Véase Preparación para la Administración). Antes de la administración del primer ciclo de HYCAMTIN, los pacientes deben tener un recuento basal de neutrófilos de >1,5 x 109/L y un recuento de plaquetas de >100 x 109/L y un nivel de hemoglobina mayor o igual 9 g/dL.

Carcinoma ovárico y carcinoma pulmonar de células pequeñas.

• Dosis inicial: La dosis recomendada de HYCAMTIN (clorhidrato de topotecán) es de 1.5 mg/m2 por infusión intravenosa durante 30 minutos diariamente durante 5 días consecutivos, empezando el día 1 de un ciclo de 21 días. En ausencia de progresión del tumor, se recomienda un mínimo de cuatro ciclos, debido a que la respuesta tumoral podría ser retardada. El tiempo promedio de respuesta en tres estudios clínicos de cáncer ovárico fue de 9 a 12 semanas, mientras que el tiempo promedio de respuesta en cuatro estudios de cáncer pulmonar de células pequeñas fue de 5 a 7 semanas.

• Dosis subsiguientes: El topotecán no debe ser administrado nuevamente a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1 x 109/L, las plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L, y la concentración de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL (después de una transfusión, si es necesaria). La práctica oncológica estándar para el tratamiento de la neutropenia consiste en administrar topotecán con otros medicamentos (por ejemplo, G-CSF), o bien, reducir la dosificación para mantener los recuentos de neutrófilos. Si se opta por reducir la dosificación en pacientes que experimenten neutropenia severa (recuento de neutrófilos menor o igual a 0.5 x 109/L) durante siete días o más, o neutropenia severa asociada con fiebre o infección, o que hayan retrasado su tratamiento debido a neutropenia, se debe reducir la dosis en 0.25 mg/m2/día hasta 1.25 mg/m2/día (o de manera subsiguiente, a 1.0 mg/m2/día, si es necesario). De manera similar, se deben reducir las dosis si el recuento plaquetario desciende por debajo de 25 x 109/L. En estudios clínicos, se suspendió la administración de topotecán para infusión intravenosa si la dosis debía reducirse a menos de 1.0 mg/m2.

Cáncer Cervicouterino

• Dosis Inicial: La dosis recomendada de topotecán es 0.75 mg/m2, administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos diariamente en los días 1, 2 y 3. El cisplatino se administra como una infusión intravenosa en el Día 1, a una dosis de 50 mg/m2, y después de la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, a lo largo de 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

• Dosis subsiguientes: El topotecán no debe re-administrarse, a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual que 1.5 x 109/L, el recuento de plaquetas sea mayor o igual que 100 x 109/L, y el nivel de hemoglobina sea mayor o igual que 9 g/dL (después de una transfusión, si fuera necesario). Para los pacientes que presentan neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor que 1 x 109/L con una temperatura de 38°C o superior), se recomienda que la dosis se reduzca en 20% a 0.60 mg/m2 para los ciclos siguientes. Para los pacientes cuyo recuento de plaquetas caiga por debajo de 10 x 109/L, se recomienda que la dosis de topotecán se reduzca en 20% a 0.60 mg/m2.

• Dosis en combinación: Puede ser necesario ajustar la dosis si el topotecán se administra en combinación con otros agentes citotóxicos (Ver precauciones).

Ajuste de la Dosis en Poblaciones Especiales

• Insuficiencia Hepática: No parece requerirse ajuste de la dosis para tratar pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina plasmática > 1.5 a < 10 mg/dL).

• Insuficiencia Renal

– Monoterapia: No parece requerirse ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 40 a 60 mL/min). Se recomienda ajustar la dosis a 0.75 mg/m2 para los pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min). Los datos disponibles acerca de pacientes con insuficiencia renal severa son insuficientes para proporcionar una recomendación posológica. La recomendación de la dosis de HYCAMTIN para pacientes con insuficiencia renal moderada (20 a 39 mL/min) se basa en estudios realizados en pacientes con cáncer ovárico y con cáncer pulmonar de células pequeñas.

– Tratamiento combinado: Se recomienda que HYCAMTIN en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer cervicouterino solamente se inicie en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1.5 mg/dL. Si durante el tratamiento combinado de topotecán/cisplatino los niveles de creatinina exceden de 1.5 mg/dL, se recomienda consultar la información para prescribir completa para cualquier recomendación sobre la reducción/continuación de la dosis de cisplatino. Si se discontinúa el cisplatino, no hay datos suficientes referentes a la continuidad de la monoterapia con topotecán en pacientes con cáncer cervicouterino.

• Pacientes de Edad Avanzada: No parece requerirse ajuste de la dosis en los ancianos, excepto por los ajustes relacionados con la función renal.

Preparación para administración

HYCAMTIN es un fármaco citotóxico antineoplásico. Igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, HYCAMTIN debe prepararse bajo una campana de ventilación con flujo laminar vertical, usando guantes y ropa protectora. Si la solución de HYCAMTIN entra en contacto con la piel, ésta debe lavarse en forma inmediata con jabón y agua. Si HYCAMTIN entra en contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse con abundante agua.

• Preparación para Administración Intravenosa: Cada frasco ampolla de 4 mg de HYCAMTIN se reconstituye con 4 mL de Agua Estéril para Inyección. Luego, el volumen apropiado de la solución reconstituida se diluye en Cloruro de Sodio al 0.9% para Infusión Intravenosa o Dextrosa al 5% para Infusión Intravenosa antes de su administración. Como la presentación farmacéutica liofilizada no contiene ningún conservante antibacteriano, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente.

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO: El topotecán debe ser reconstituido y diluido adicionalmente antes de su uso. Los frascos ampolla de topotecán 4 mg deben ser reconstituidos con 4 mL de Agua Estéril Inyectable.

Las soluciones reconstituidas proporcionan 1 mg de topotecán por cada mL. Para poder obtener una concentración final de 25 a 50 microgramos/mL, es necesario llevar a cabo una dilución adicional del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con una infusión intravenosa de Cloruro de Sodio BP al 0,9% o con una infusión intravenosa de Dextrosa BP al 5%. Se deben adaptar los procedimientos normales para el manejo y el desecho adecuados de fármacos antineoplásicos, incluyendo:

• El personal debe ser entrenado para reconstituir el fármaco.

• Se deberá excluir al personal de mujeres embarazadas en todo aquello relacionado con la manipulación de este fármaco.

• El personal que maneje este fármaco durante su reconstitución deberá vestir ropa protectora, incluyendo máscara, gafas de seguridad y guantes.

• Todos los artículos utilizados en la administración o limpieza, incluyendo guantes, deberán ser colocados en bolsas de desecho de residuos de alto riesgo para su incineración a temperaturas elevadas. Los desechos líquidos pueden ser enjuagados con abundantes cantidades de agua.

• El contacto accidental con la piel o los ojos debe ser tratado inmediatamente con abundante agua.

SOBREDOSIS

Síntomas y Signos: Se prevé que las complicaciones principales de una sobredosificación serían supresión de la médula ósea y estomatitis. Tratamiento No existe antídoto conocido para la sobredosificación con topotecán.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE: La presentación de topotecán 4 mg está disponible en cajas de cartón que contienen 1 frasco ampolla y 5 frascos ampolla.

PRESENTACIÓN DE VENTA

HYCAMTIN 4 mg x 1 ampolla.

HYCAMTIN 4 mg x 5 ampollas.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: Polvo para infusión intravenosa.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C. Almacenar en el empaque original y en la caja externa. Proteger de la luz y el calor.

VIDA ÚTIL: La fecha de caducidad está indicada en el empaque. Tres años a temperaturas de hasta 30°C. El frasco ampolla debe ser protegido de la luz y conservado en su caja de cartón.

Soluciones reconstituidas: Se recomienda que el producto sea utilizado inmediatamente después de su reconstitución, o almacenado en un refrigerador (2° a 8oC) y desechado 24 horas después, ya que el producto no contiene conservadores antimicrobianos.

Soluciones diluidas: Se recomienda que las soluciones diluidas sean infundidas en un plazo de 24 horas.