COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 50 mg del ingrediente activo azatioprina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: IMURAN, se usa como un antimetabolito inmunosupresor, solo o por lo común en combinación con otros agentes (usualmente corticosteroides) y procedimientos que influyen en la respuesta inmune. Puede ser que el efecto terapéutico se manifieste hasta después de varias semanas o meses de tratamiento, y puede incluir un efecto favorable de reducción de esteroides, reduciendo por tanto la toxicidad asociada con dosis altas y el empleo prolongado de corticosteroides. IMURAN, en combinación con corticosteroides y/u otros agentes y procedimientos inmunosupresores, está indicado para aumentar la sobrevida de pacientes con trasplantes de órganos, como en los casos de trasplantes renales, de corazón y hepáticos; y para reducir los requerimientos de corticosteroides en los pacientes receptores de trasplantes renales. IMURAN, se indica en el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria de grado moderado a severo (EII) (enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa) en los pacientes que requieren la administración de una terapia con cortocosteroides, en aquellos incapaces de tolerar alguna terapia con corticosteroides o en los pacientes cuya enfermedad sea resistente a otra terapia estándar de primera línea. IMURAN, ya sea solo o por lo general en combinación con corticosteroides y/u otros fármacos y procedimientos, se ha usado con beneficio clínico (el cual puede incluir reducción de la dosis o suspensión de los corticosteroides) en una proporción de pacientes que padecen lo siguiente:

• artritis reumatoide severa;

• lupus eritematoso sistémico;

• dermatomiositis y poliomiositis

• hepatitis crónica activa autoinmune;

• pénfigo vulgar;

• poliarteritis nodosa;

• anemia hemolítica autoinmune;

• púrpura tromobocitopénica idiopática crónica, resistente al tratamiento esclerosis múltiple recidivante y remitente.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos con recubrimiento de película

CONTRAINDICACIONES: IMURAN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina (6-MP) debe alertar al médico de una probable hipersensibilidad al IMURAN.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El alivio de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal, el cual implica la administración de IMURAN , se ha visto acompañado por un aumento en la fertilidad de los receptores de trasplante, tanto hombres como mujeres.

Embarazo: IMURAN no debe administrase a pacientes embarazadas o con probabilidad de embarazarse en el futuro cercano sin una evaluación cuidadosa del riesgo contra el beneficio. La evidencia de la teratogenicidad de IMURAN en el hombre es ambigua. Al igual que con toda quimioterapia citotóxica, deben recomendarse las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando cualquiera de los miembros de la pareja sea tratado con IMURAN. Ha habido reportes de nacimientos prematuros y peso bajo al nacer después de la exposición materna a la azatioprina, particularmente en combinación con corticosteroides. También ha habido reportes de abortos espontáneos después de la exposición materna o paterna. Se han encontrado concentraciones bajas de azatioprina y/o sus metabolitos en sangre fetal y líquido amniótico después de la administración de azatioprina a la madre. Se ha reportado leucopenia y/o trombocitopenia y otros problemas en una proporción de neonatos cuyas madres tomaron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda un monitoreo hematológico adicional durante el embarazo.

Lactancia: Se ha detectado 6-mercaptopurina en el calostro y sangre materna de mujeres que reciben tratamiento con azatioprina.

EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIAS: No hay datos del efecto de la azatioprina en la habilidad para conducir o usar maquinarias. Con base en la farmacología de la azatioprina, no puede predecirse un efecto prejudicial en estas actividades.

EFECTOS ADVERSOS: No hay documentación clínica moderna para este producto que pueda usarse como apoyo para determinar la frecuencia de los efectos indeseables. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia, dependiendo de la indicación. Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar la frecuencia:- Muy común >1/10, común >1/100, <1/10, poco común >1/1000 y <1/100, rara >1/10,000 y <1/1000, muy rara <1/10,000.

Infecciones e infestaciones

• Muy comunes : Infecciones virales, micóticas y bacterianas en pacientes de trasplante que reciben azatioprina en combinación con otros agentes inmunosupresores.

• No comunes : infecciones víricas, micóticas y bacterianas en otras poblaciones de pacientes.

Los pacientes que reciben IMURAN solo o en combinación con otros inmunosupresores, particularmente corticosteroides, tienen susceptibilidad aumentada a infecciones virales, micóticas y bacterianas, con inclusión de la infección severa o atípica con varicela, herpes zóster y otros agentes infecciosos (véase advertencias y precauciones).

Neoplasmas benignos y malignos (incluyendo quistes y pólipos)

• Raros: Neoplasias, incluyendo linfomas no Hodgkin, cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi), cáncer cervicouterino in situ, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. (Vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

El riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras malignidades, principalmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cáncer cervicouterino in situ,, está aumentado en los pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, particularmente en los receptores de trasplantes que reciben tratamiento agresivo, y esta terapia debe mantenerse en el nivel eficaz más bajo. El riesgo aumentado de desarrollar linfomas no Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población general, parece relacionarse con la enfermedad misma, por lo menos en parte.

Ha habido reportes raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anormalidades cromosómicas).

Trastornos hematológicos y en el sistema linfático

• Muy comunes: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia.

• Comunes: trombocitopenia.

• Poco comunes: anemia.

• Raros: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide.

IMURAN puede asociarse con una depresión de la función de la médula ósea, relacionada con la dosis y generalmente reversible, más frecuentemente expresada como leucopenia, pero algunas veces también expresada como anemia y trombocitopenia, y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Estos trastornos ocurren particularmente en pacientes predispuestos a mielotoxicidad, como los pacientes con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática y en pacientes en quienes no se reduce la dosis de IMURAN cuando reciben terapia concomitante con alopurinol. Han ocurrido aumentos relacionados con la dosis en el volumen corpuscular promedio y en el contenido de hemoglobina en los eritrocitos, en asociación con la terapia con IMURAN. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero la anemia megaloblástica severa y la hipoplasia eritroide son raras.

Trastornos en el sistema inmunológico

• Poco comunes: reacciones de hipersensibilidad

Ocasionalmente se han descrito varios síndromes clínicos diferentes, los cuales parecen ser manifestaciones idiosincráticas de hipersensibilidad después de la administración de IMURAN. Las características clínicas incluyen malestar general, vértigo, náusea, vómito, diarrea, fiebre, escalofríos, exantema, rash, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y colestasis. (Vea Trastornos hepatobiliares). En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con IMURAN. La interrupción inmediata de azatioprina y la institución de medidas circulatorias de apoyo, cuando se requieren, han logrado la recuperación en la mayoría de los casos. Otra patología subyacente marcada ha contribuido a las muy raras muertes reportadas. Después de una reacción de hipersensibilidad al IMURAN debe evaluarse cuidadosamente la necesidad de continuar la administración de Imuran, de acuerdo con cada caso particular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

• Muy raros: neumonía intersticial Reversible.

Trastornos gastrointestinales

• Comunes: náuseas.

• Poco comunes: pancreatitis.

• Raros: se ha reportado colitis, diverticulitis y perforación intestinal en receptores de trasplantes, y diarrea severa en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Una minoría de pacientes experimenta náusea cuando IMURAN se administra por primera vez. Esto parece aliviarse administrando las tabletas después de las comidas. En receptores de trasplantes que reciben terapia inmunosupresora se han descrito complicaciones severas, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, no está claramente establecida la etiología, y pueden estar implicadas dosis altas de corticosteroides. Se ha reportado diarrea severa recurrente cuando se repite el reto en pacientes tratados con IMURAN para la enfermedad inflamatoria intestinal. Cuando se tratan estos pacientes, debe tenerse en mente la posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pudiera relacionarse con el fármaco. Se ha reportado pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes que reciben terapia con IMURAN, particularmente en pacientes que reciben trasplantes renales y en aquéllos diagnosticados con enfermedad inflamatoria intestinal. Es difícil relacionar la pancreatitis con la administración de un fármaco particular, aunque en ocasiones la repetición del reto ha confirmado una asociación con IMURAN.

Trastornos hepatobiliares

• Poco comunes: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática. Raros: daño hepático que pone en peligro la vida.

Ocasionalmente se ha reportado colestasis y deterioro de la función hepática asociados con IMURAN, y usualmente son reversibles al suspender el tratamiento. Estas manifestaciones pueden asociarse con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (vea Trastornos en el sistema inmunológico). Raramente se ha descrito daño hepático que pone en peligro la vida, asociado con la administración crónica de azatioprina, principalmente en pacientes receptores de trasplantes. Los hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, púrpura hepática, enfermedad venosa oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la suspensión de la administración de azatioprina ha resultado en una mejoría temporal o permanente de la histología y síntomas hepáticos.

Trastornos cutáneos y subcutáneos

• Raros: alopecia

En varias ocasiones se ha descrito pérdida del cabello en pacientes que reciben azatioprina y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos la condición se resolvió espontáneamente a pesar de continuar el tratamiento. No está clara la relación entre la alopecia y el tratamiento con azatioprina.

INCOMPATIBILIDADES: No se ha reportado ninguna.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

Monitoreo: Existen riesgos potenciales en el uso de IMURAN. IMURAN sólo debe prescribirse si el paciente puede ser monitoreado adecuadamente para detectar efectos tóxicos durante todo el tiempo que dure la terapia. Se sugiere que durante las 8 primeras semanas de la terapia, cada semana (o con mayor frecuencia) se realicen cuentas sanguíneas completas, incluyendo cuentas de plaquetas, o más frecuentemente si se emplean dosis altas o en presencia de insuficiencia renal y/o hepática severa. Posteriormente puede reducirse la frecuencia de la cuenta sanguínea durante la terapia, pero se sugiere que la cuenta sanguínea completa se repita mensualmente, o por lo menos a intervalos no mayores de 3 meses. Debe indicarse a los pacientes que reciben IMURAN que reporten inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragia u otras manifestaciones de depresión de la médula ósea. Existen pacientes con deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), quienes pueden ser demasiado sensibles al efecto mielosupresor de la azatioprina y propensos a desarrollar rápidamente depresión de la médula ósea después de iniciado el tratamiento con IMURAN. Este problema puede exacerbarse cuando se coadministra con fármacos que inhiben la TPMT como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias y mielodisplasia secundarias, en individuos que reciben tratamiento con 6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina) en combinación con otros agentes citotóxicos (véase efectos adversos). Algunos laboratorios proporcionan pruebas sobre la deficiencia de TPMT, aunque no se ha observado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario llevar a cabo una vigilancia estrecha de las cuentas sanguíneas completas.

Insuficiencia renal y hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de IMURAN puede aumentar en presencia de insuficiencia renal, pero los estudios controlados no han apoyado esta suposición. No obstante, se recomienda que la dosis usada se encuentre en el nivel inferior del rango normal, y el monitoreo cuidadoso de la respuesta hematológica. La dosis debe reducirse aún más si ocurre toxicidad hematológica. Es necesario tener precaución durante la administración de IMURAN a pacientes con insuficiencia hepática, y regularmente deben realizarse cuentas sanguíneas completas y pruebas de la función hepática. En estos pacientes el metabolismo de IMURAN puede estar deteriorado, por lo que la dosis de Imuran debe reducirse al nivel mínimo del rango recomendado. La dosis debe reducirse aún más si ocurre toxicidad hepática o hematológica. La evidencia limitada sugiere que IMURAN no beneficia a pacientes con deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por tanto, dado el metabolismo anormal en estos pacientes, no es prudente recomendar que estos pacientes sean tratados con IMURAN.

Mutagenicidad: Se han demostrado anormalidades cromosómicas tanto en mujeres como en hombres tratados con IMURAN. Es difícil evaluar el papel de IMURAN en el desarrollo de estas anormalidades. En linfocitos de los hijos de pacientes tratados con IMURAN se han demostrado anormalidades cromosómicas que desaparecen con el tiempo. Excepto en casos extremadamente raros, no se ha observado evidencia física manifiesta de anormalidad en los hijos de los pacientes tratados con IMURAN. Se ha demostrado que la azatioprina y la luz ultravioleta de onda larga tienen un efecto sinérgico clastogénico en pacientes tratados con azatioprina para diversos trastornos.

Carcinogenicidad: (Vea Efectos Indeseables)

Los pacientes que reciben terapia inmunosupresora están en riesgo aumentado de desarrollar linfomas no Hodgkin y otras malignidades, principalmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (Kaposi y no Kaposi) y cancer cervicouterino in situ. El riesgo parece relacionarse con la intensidad y duración de la inmunosupresión, más que con el uso de un agente específico. Se ha comunicado que la reducción, o la suspensión de la inmunodepresión, pueden asociarse con una regresión parcial o completa de linfomas no Hodgkin y sarcomas de Kaposi. Los pacientes que reciben múltiples agentes inmunosupresores pueden estar en riesgo de inmunosupresión excesiva, por lo que la terapia debe mantenerse en el nivel mínimo eficaz. Como es usual para los pacientes con riesgo aumentado de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a los rayos solares y a la luz UV mediante el uso de ropas protectoras y un bloqueador solar con un factor de protección alto.

Infección ocasionada por el virus de varicela zóster (Vea Efectos Indeseables): La infección ocasionada por el virus de varicela zóster (VVZ; varicela y herpes zóster) puede agravarse durante la administración de gentes inmunosupresores. Se debe tener precaución, especialmente en lo referente a lo siguiente. Antes de iniciar la administración de agentes inmunosupresores, el médico prescriptor debe verificar si el paciente tiene antecedentes de infección por VVZ. Es posible que las pruebas serológicas sean de utilidad para determinar alguna exposición previa. Los pacientes que carecen de antecedentes de exposición deben evitar entrar en contacto con individuos con varicela o herpes zóster. Si el paciente experimenta alguna exposición al VVZ, se debe tener cuidado especial en evitar desarrollo de varicela o herpes zóster, por lo que debe considerarse la inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela –zóster (IGVZ). Si el paciente se encuentra infectado por el VVZ, se deben tomar medidas adecuadas, las cuales deben incluir una terapia antivírica y cuidados de soporte.

DOSIS Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: Cuando la vía oral no sea práctica, puede administrarse IMURAN Inyectable a través de la vía intravenosa; sin embargo esta vía debe suspenderse tan pronto como se tolere la terapia oral. Debe consultarse en la literatura médica especializada las guías basadas en la experiencia clínica en condiciones particulares.

Uso en Adultos:

• Dosis en adultos receptores de trasplantes: Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, el primer día de tratamiento puede administrarse vía oral una dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal/día. La dosis de mantenimiento varía de 1-4 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse de acuerdo con los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica. La evidencia indica que la terapia con IMURAN debe mantenerse indefinidamente, aún cuando sólo se requieran dosis bajas, debido al riesgo de rechazo al injerto.

• Dosis en adultos para otras indicaciones: En general, la dosis inicial es de 1-3 mg/kg de peso corporal/día, y debe ajustarse dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica (la cual puede no ser evidente en semanas o meses) y de la tolerancia hematológica. Cuando la respuesta terapéutica es evidente, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de mantenimiento al nivel mínimo compatible con el mantenimiento de esa respuesta. Si la condición del paciente no mejora en 3 meses, debe considerarse la interrupción del tratamiento con IMURAN. Sin embargo, en los pacientes con EII debe considerarse una duración de tratamiento de cuando menos doce meses; es posible que no sea clínicamente evidente alguna respuesta al tratamiento sino hasta después de tres a cuatro meses de terapia. La dosis requerida de mantenimiento puede estar en el rango de menos de 1 mg/kg de peso corporal/día a 3 mg/kg de peso corporal/día, dependiendo de la condición clínica tratada y de la respuesta individual del paciente, incluyendo la tolerancia hematológica.

Uso en pacientes de edad avanzada: (vea Uso en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática):- La experiencia con la administración de IMURAN en pacientes de edad avanzada es limitada. Aunque los datos disponibles no proporcionan información de mayor incidencia de efectos secundarios entre los pacientes de edad avanzada que entre otros pacientes tratados con IMURAN, se recomienda que la dosis empleada esté en el límite inferior del rango de dosis (vea Dosis en otras condiciones). Se debe poner especial atención en el monitoreo de la respuesta hematológica y en la reducción de la dosis de mantenimiento a la dosis mínima requerida para obtener la respuesta clínica.

Uso en niños: Esclerosis Múltiple. La esclerosis múltiple no es una enfermedad que se diagnostique con frecuencia en niños. No se recomienda el uso de IMURAN.

Dosis en trasplantes: Vea la dosis para adultos receptores de trasplantes.

Dosis para otras indicaciones: Vea la dosis en adultos para otras indicaciones.

• Uso en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: En los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis debe administrarse al nivel más bajo del rango normal (vea Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso).

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO

Manejo seguro: Los profesionales de la salud que manejan IMURAN comprimidos no recubiertas deben seguir las guías para el manejo de fármacos citotóxicos, de acuerdo con las recomendaciones y/o regulaciones locales vigentes. Siempre y cuando el recubrimiento de película esté intacto, no hay riesgo en el manejo de IMURAN comprimidos con recubrimiento de película. IMURAN comprimidos con recubrimiento de película no deben partirse y, a menos que el recubrimiento esté intacto, no se requieren precauciones adicionales para su manejo, de lo contrario evitar el contacto con la piel ya que al ser absorbido por ésta puede causar depresión de la médula ósea.

Desecho: IMURAN comprimidos deben desecharse de manera apropiada, de acuerdo con los requerimientos regulatorios locales para la destrucción de sustancias peligrosas.

SOBREDOSIFICACIÓN

Signos y síntomas: Infección inexplicada, ulceración de la garganta, aparición de hematomas y sangrado, son los signos principales de la sobredosificación con IMURAN, y son el resultado la depresión de la médula ósea, la cual puede ser máxima después de 9-14 días. Es más probable que estos signos se manifiesten después de la sobredosificación crónica, más que después de una sobredosificación aguda individual. Existe un reporte de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7.5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos de esta sobredosis fueron náusea, vómito y diarrea, seguidos por leucopenia leve y anormalidades leves en las pruebas de función hepática. La recuperación es completa.

Tratamiento: No hay un antídoto específico. Se ha empleado el lavado gástrico. Es necesario el monitoreo subsiguiente, incluyendo el monitoreo hematológico para instituir el tratamiento oportuno de cualquier efecto adverso que pudiera desarrollarse. No se conoce el valor de la diálisis en pacientes que han tomado una sobredosis de IMURAN, aunque la azatioprina es parcialmente dializable. .

PRESENTACIÓN

IMURAN 50 mg: Envase de 100 comprimidos

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTO: Almacénese a temperaturas por debajo de 25 ºC.

EXCIPIENTES: Lactosa, almidón, ácido esteárico, estearato de magnesio, metilhidroxipropilcelulosa, polietilenglicol 400.

VIDA DE ANAQUEL: 60 meses