COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: Talidomida 100 mg.

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA)

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de talidomida a partir de las cápsulas no ha sido caracterizada aún en humanos debido a su escasa solubilidad en agua. En estudios realizados tanto en voluntarios sanos como enfermos con enfermedad de Hansen, el tiempo medio hasta las concentraciones plasmáticas pico (Tmax) de talidomida osciló entre 2,9 a 5,7 horas, indicando que talidomida es absorbida lentamente del tracto gastrointestinal. La Co- administración de talidomida con una comida de alto contenido graso produce cambios menores (<10%) de la AUC y valores Cmax observados; produce un incremento de la Tmax en aproximadamente 6 horas.

Distribución: La media geométrica de unión a proteínas plasmáticas fue 55 a 66%, respectivamente para (+)-R – y (-) –(S)-talidomida. Talidomida fue detectada en semen de pacientes infectados con VIH.

Metabolismo: No se conoce con certeza el destino metabólico de la talidomida en humanos. No aparece como metabolizada ampliamente por el hígado pero aparece como sometida a hidrólisis no-enzimática en plasma a múltiples metabolitos. En un estudio de dosis repetida en que se aplicó talidomida 200 mg a 10 mujeres sanas durante 18 días, talidomida desplegó perfiles farmacocinéticos similares el primero y el último día de dosificación. Esto sugiere que la talidomida no induce ni inhibe su propio metabolismo.

Eliminación: La vida media de eliminación promedio oscila entre 5 a 7 horas después de una única dosis y no es alterada después de dosis múltiples. Se desconoce por ahora el destino metabólico preciso y la ruta de eliminación de la talidomida en humanos. La talidomida en sí tiene una excreción renal de 1,15 ml/minuto con menos del 0,7% de la dosis excretada en orina como droga inalterada. Después de una única dosis, los niveles de talidomida en orina no fueron detectables a las 48 horas post-dosis. Si bien se cree que la talidomida es hidrolizada a una cantidad de metabolitos, solamente una pequeña cantidad (0,02 % de la dosis administrada) de 4-OH-talidomida fue identificada en orina de los sujetos a las 12 a 24 horas después de la dosis.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

• Sujetos HIV-seropositivos: No hay una aparente diferencia significativa de los valores paramétricos farmacocinéticos medidos entre sujetos humanos sanos y sujetos HIV-seropositivos después de la administración de una única dosis de talidomida comprimidos recubiertos.

• Pacientes con insuficiencia renal: No se ha determinado la farmacocinética de talidomida en pacientes con disfunción renal. Pacientes con enfermedad hepática: No se ha determinado la farmacocinética de talidomida en pacientes con daño hepático.

• Edad: El análisis de la información en base a estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos y pacientes, con edades entre 20 y 69 años, no revela cambios relacionados con la edad.

• Pediatría: No se dispone de información farmacocinética en sujetos con edad inferior a 18 años.

• Sexo: Mientras no se ha realizado un estudio comparativo sobre los efectos de la farmacocinética de la talidomida, el examen de la información sobre talidomida no revela diferencias significativas por sexo en los valores farmacocinéticos.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los constituyentes de la fórmula. Absoluta en el embarazo y a mujeres en edad fértil sin contracepción segura. Debido a la conocida teratogenicidad humana de la talidomida, esta droga está contraindicada en mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas y que no están usando dos métodos anticonceptivos de alta efectividad en forma simultanea o abstinencia sexual. Los métodos anticonceptivos deben iniciarse previamente (1 mes) al comienzo de la terapia con talidomina. Si talidomida es tomada durante el embarazo, puede producir severos defectos congénitos o la muerte del feto. Talidomida jamás debe ser usado por mujeres embarazadas o que podrían quedar embarazadas mientras toman la droga. Hasta una única dosis (50 mg) tomada por una mujer embarazada puede producir defectos congénitos. Si el embarazo se produce durante el tratamiento, la droga debe ser discontinuada de inmediato. Bajo estas condiciones, la paciente debe ser derivada a obstetra/ginecólogo experimentado en toxicidad reproductiva para ulterior evaluación y aconsejamiento. No se han realizado estudios en animales para estudiar los efectos de la talidomida en la etapa posterior del embarazo.

REACCIONES ADVERSAS: La reacción adversa más seria asociada con la talidomida es su teratogenicidad humana documentada (Advertencias y contraindicaciones). El riesgo de severos defectos congénitos, básicamente focomielia o muerte del feto, es extremadamente alto durante el período crítico del embarazo. El período crítico es estimado, dependiendo de la información, entre los 35 y los 50 días después del último período menstrual. El riesgo de defectos congénitos potencialmente severos fuera de este período crítico es desconocido, pero puede ser importante. Talidomida no debe ser usada en ningún momento durante el embarazo. Talidomida está asociada con letargo/somnolencia, neuropatía periférica, rash cutáneo, vértigo/hipotensión ortostática, neutropenia e incremento de la carga viral, HIV. En pacientes tratados con talidomida se ha descrito bradicardia.

Otras reacciones: Son reacciones observadas en trabajos clínicos no controlados por lo que no se puede demostrar en forma concluyente la relación causal entre talidomida y los mismos.

El organismo en su totalidad: Distensión abdominal, fiebre, fotosensibilidad, dolor en extremidades superiores.

• Sistema cardiovascular: Bradicardia, hipertensión, hipotensión, trastornos vasculares periféricos, taquicardia.

• Sistema digestivo: Anorexia, aumento del apetito/aumento ponderal, sequedad bucal, dispepsia, hepatomegalia, eructos, flatulencia, pruebas aumentadas de función hepática, obstrucción intestinal, vómitos.

• Hematología y sistema linfático: Disminución de la velocidad de eritrosedimentación, eosinofilia, granulocitopenia, anemia hipocrómica, leucemia, leucocitosis, leucopenia, elevado volumen corpuscular medio, hematies anormales, bazo palpable, trombocitopenia.

• Metabólico y Endocrino: Secreción inapropiada de hormona antidiurética, fosfatasa alcalina, amiloidosis, bilirrubinemia, urea aumentada, aumento de la creatinina, cianosis, diabetes, edema, anormalidades electrolíticas, hiperglucemia, hipercaliemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hipoproteinemia, aumento de HDL, disminución del fósforo, GPT aumentado.

• Muscular-Esquelético: Artritis, sensibilidad ósea, hipertonía, trastornos articulares calambres en piernas, mialgia, miastenia, trastornos periosteales.

• Sistema nervioso: Ideación anormal, agitación, amnesia, ansiedad, causalgia, parestesias, confusión, depresión, euforia, hiperestesia, insomnio, nerviosismo, neuralgia, neuritis periférica, psicosis, vasodilatación.

• Sistema respiratorio: Tos, enfisema, epistaxis, estertores pulmonares, infección del tracto respiratorio superior, alteración de la voz.

• Piel y apéndices: Acné, alopecia, sequedad cutánea, rash eccematoso, dermatitis exfoliativa, ictiosis, espesamiento perifolicular, necrosis de la piel, seborrea , sudoración, urticaria, rash vesículo-bulboso.

• Sentidos especiales: Ambliopia, sordera, sequedad ocular, dolor ocular, tinito.

• Urogenital: Clearance disminuido de creatinina, hematuria, orquitis, proteinuria, piuria, frecuencia urinaria.

• Otros efectos adversos observados en pacientes HIV-seropositivos: Efectos adversos menos frecuentes que han sido informados en estos pacientes HIV-seropositivos tratados con talidomida.

• Cuerpo en su totalidad: Ascitis, SIDA, reacción alérgica, dolor torácico, escalofríos y fiebre, recuento disminuido de CD4, edema facial, síndrome gripal, moniliasis, reacciones de fotosensibilidad, sarcoma, sepsis, infección viral.

• Sistema cardiovascular: Angina de pecho, arritmia, fibrilación auricular, bradicardia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, tromboflebitis profunda, insuficiencia cardíaca, hipertensión, hipotensión, soplos, infarto del miocardio, palpitaciones, pericarditis, trastorno vasculares periféricos, hipotensión postural, síncope, taquicardia, tromboflebitis, trombosis.

• Sistema digestivo: Icterica colestática, colitis, dispepsia, disfagia, esofagitis, gastroenteritis, trastorno gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, trastono de las encías, hepatitis, pancreatitis, aumento de la glándula parótida, periodontitis, estomatitis, decoloración de la lengua, trastornos de los dientes.

• Hemático y linfático: Anemia aplásica, anemia macrocítica, anemia megaloblástica, anemia microcítica.

• Metabólica y endocrina: Avitaminosis, bilirrubinemia, deshidratación, hipercolesterolemia, hiperlipemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la lipasa, aumento de creatinina en suero, edema periférico.

• Músculo-esquelético: Mialgia, miastenia.

• Sistema nervioso: Marcha anormal, ataxia, libido disminuída, reducción de reflejos, demencia, disestesia, discinesia, labilidad emocional, hostilidad, hipoalgesia, hipercinesia, falta de coordinación, meningitis, trastornos neurológicos, temblor, vértigo.

• Sistema respiratorio: Apnea, bronquitis, trastornos pulmonares, edema pulmonar, neumonia (incluyendo neumonia por Pneumocystis carinii), rinitis.

• Piel y apéndices: Angioedema, neoplasia benigna de la piel, eczema, herpes simple, síndrome Stevens-Johnson incompleto, trastorno ungüeal, prurito, psoriasis, decoloración de la piel, trastorno de la piel.

• Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastornos oculares, retinitis, perversión del gusto.

INTERACCIONES: Talidomida aumenta la actividad depresora del SNC de barbitúricos, alcohol, cloropromazina y reserpina.

Neuropatía periférica: Los fármacos que se conoce están asociados con la producción de neuropatía periférica deben ser usados con precaución en pacientes que reciben talidomida.

Anticonceptivos orales: En 10 mujeres sanas se estudiaron los perfiles farmacocinéticos de noretindrona y estinilestradiol después de la administración de una única dosis conteniendo 1,0 mg de noretindrona acetato y 75 mcg de etinilestradiol. Los resultados fueron similares con la coadministración de talidomida 200 mg/día a niveles de estado constante, o sin ella. Importantes interacciones de droga no-talidomida: Drogas que interfieren con anticonceptivos hormonales: El uso concomitante de inhibidores de HIV-proteasa, griseofulvina, rifampina, rifabutina, fenitoína o carbamacepina con agentes contraceptivos hormonales, puede reducir la efectividad de la contracepción. Por ello, las mujeres requieren tratamiento con una o más de estas drogas debe emplear otros métodos de contracepción efectivos o altamente efectivos, o abstenerse de relaciones sexuales heterosexuales reproductivas.

Carcinogenesis, mutagenesis, teratogenesis y trastornos de la fertilidad: No se han realizado pruebas de carcinogenicidad a largo plazo con el uso de talidomida. La talidomida no evidenció efectos mutagénicos cuando fueron determinados in vitro con pruebas bacterianas (Salmonella typhi murium y Escherichia coli, prueba de mutagenicidad Ames), determinación in vitro en mamíferos (células ováricas de hamster de la China AS52 determinación de mutación de gen hacia delante de células de mamíferos) e in vivo sistemas de pruebas de mamíferos (ratones CD-1, prueba de micronúcleo in vivo). No se ha realizado estudios en animales para determinar los efectos de la talidomida sobre la fertilidad. La talidomida es teratogénica en humanos.

Uso en madres lactantes: Se desconoce si la talidomida es excretada en la leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana y debido al potencial de serias reacciones adversas en la lactancia que podrian ser producidas por la talidomida, se debe llegar a la decisión si se debe discontinuar la lactancia materna o discontinuar la droga, considerando la importancia de la droga para la madre.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos de menores de 12 años de edad.

Uso geriátrico: No se han realizado estudios en pacientes geriátricos. Talidomida ha sido usado en ensayos clínicos en pacientes de hasta 90 años de edad. Los hechos adversos en pacientes de más de 65 años no parecían diferir en el tipo de los vistos en individuos más jóvenes.

ADVERTENCIAS: Si talidomida es tomada durante el embarazo, puede causar severos defectos congénitos o muerte del feto. Talidomida jamás debe ser usado por mujeres embarazadas o que pueden quedar embarazadas mientras toman la droga. Una única dosis de 50 mg tomada por una mujer embarazada durante su embarazo puede producir severos defectos congénitos. Previo a su indicación las mujeres deben ser sometidas a un test de embarazo realizado previo a la terapia con talidomida. Después realizar un nuevo test 1 vez por semana durante el primer mes y luego mensualmente en mujeres con ciclos menstruales irregulares. Defecto congénitos: Talidomida puede causar severos defectos congénitos en humanos. Los pacientes deben ser instruídos de tomar talidomida sólo bajo prescripción y seguimiento médico y no compartir su talidomida con nadie.

Anticoncepción: Debido a que se desconoce si talidomida está presente o no en el eyaculado de los hombres que reciben la droga, ellos deben usar siempre preservativos cuando se comprometen en actividad sexual con mujeres en edad fértil. No se sabe acerca del riesgo que implica para el feto cuando la madre toma contacto son semen que tenga presencia de talidomida. Se reitera que mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos eficaces en forma simultánea y antes del uso de la talidomida se recomienda una interconsulta con un ginecólogo experto en anticoncepción para una adecuada consejería.

Somnolencia: La talidomida frecuentemente produce somnolencia. Los pacientes deben ser instruídos a evitar situaciones en las que la somnolencia puede constituir un problema y de no asociar a otras medicaciones que puedan provocar somnolencia, sin adecuar consejo médico. Debido a la disminución de la capacidad física, psíquica no se aconseja manejar vehículos o maquinaria durante la toma de talidomida.

Neuropatía periférica: La talidomida causa daño nervioso que puede ser permanente y transformarse en un efecto colateral potencialmente severo que puede ser irereversible. Esta ocurre generalmente después del uso crónico durante un período de meses; aunque también existen informes sobre su uso durante un período breve. La correlación con la dosis acumulada no es clara. Los síntomas pueden ocurrir a veces después de discontinuado el tratamiento con talidomida y pueden resolverse lentamente, o no resolverse de ninguna manera. Pocos informes de neuropatía han surgido durante el tratamiento de ENL, a pesar del prolongado período de tratamiento con talidomida. Las neuropatías son axonales, sensitivas y distales. Los mayores alteraciones corresponden a la sensibilidad superficial mientras que la profunda suele estar menos alterada. Los pacientes deben ser examinados a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de terapia con talidomida para permitirle al médico detectar los primeros signos de neuropatía, que incluyen entumecimiento, hormigueo o dolor de manos y pies. Los pacientes deben ser evaluados periódicamente y después durante el tratamiento. Si se desarrollan síntomas de neuropatía inducida por droga, la talidomida debe ser discontinuada de inmediato para limitar el daño ulterior, si fuera clínicamente apropiado. Vértigo e hipotensión ortostática: También se les debe informar a los pacientes que la talidomida puede causar vértigo e hipotensión ortostática y que por ello, ellos deben sentarse en posición erecta durante unos pocos minutos antes de levantarse de una posición horizontal. Neutropenia: Puede producirse neutropenia con la indicación de talidomida. El tratamiento no debe ser comenzado con un recuento de neutrófilos absolutos de menos de 750/mm3. Cuando el paciente puede estar propenso a tener neutropenia, tal como los HIV-seropositivos. Si los neutrófilos se reducen por debajo de 750/mm3 mientras están en tratamiento, el régimen de medicación del paciente debe ser re-evaluado y si la neutropenia persiste, se debe considerar la no administración de talidomida. Carga viral-HIV aumentada: En un ensayo aleatorio, controlado a placebo de talidomida en una población de pacientes HIV- seropositivos, se observó que los niveles de HIV-RNA en plasma aumentan (cambio medio = 0,42 log/10 copias HIV-RNA/ml, p = 0,04 comparado por placebo). Una tendencia similar fue observada en un segundo estudio no publicado realizado con pacientes que eran HIV-seropositivos. La carga viral deberá ser valorada el 1er y 3er mes de iniciado el tratamiento y luego cada 3 meses.

PRECAUCIONES EN EL USO

Hipersensibilidad: La hipersensibilidad a la talidomida puede producir rash macular eritematoso, posiblemente asociado con fiebre, taquicardia e hipotensión y si es severa, puede requerir la interrupción de la terapia.

Bradicardia: Puede presentarse bradicardia en pacientes que están en tratamiento con talidomida. El significado clínico y la etiología subyacente de la bradicardia con talidomida son, actualmente, desconocidos.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica: Se ha reportado reacciones dermatológicas severas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, asociados a la talidomida. El fármaco deberá ser discontinuado en caso que se presente una reacción cutánea y deberá ser reiniciado una vez evaluada la situación. Si se sospecha la presencia de síndrome de Stevesn-Johnosn o de necrolisis epidérmica tóxica, el tratamiento con talidomida no deberá ser reinstaurado.

Convulsiones: Convulsiones, incluyendo grand mal, asociados a talidomida se han reportado durante la práctica clínica. Por lo tanto, los pacientes con un historial de convulsiones, o con otros factores de riesgo que los predisponga a esos eventos, deberán ser vigilados.

Información para los pacientes: Se le debe instituir al paciente sobre la potencial teratogenicidad de la talidomida y las precauciones a ser tomadas para excluir la exposición fetal y las advertencias en destacado en el prospecto. Se les debe instituir a los pacientes a no compartir la medicación con nadie. Se les debe informar a los pacientes que la talidomida frecuentemente produce somnolencia. Se les debe informar también que se eviten situaciones en las que la somnolencia puede constituir un problema y a no tomar otras medicaciones que puedan producir somnolencia, sin un adecuado consejo médico. Se les debe informar a los pacientes sobre el posible deterioro de las capacidades mentales y/o físicas requeridas para la realización de tareas riesgosas, tales como el manejo de un automotor o la operación de maquinaria compleja. Se les debe instruir a los pacientes que la talidomida pude potenciar la somnolencia causada por el alcohol. Los pacientes también deben ser informados que la talidomida puede producir neuropatías periféricas que pueden producir falta de sensibilidad., hormigueo o dolor y sensación uriente en pies y manos. Los pacientes deben informar sobre tales ocurrencias de inmediato a su médico recetante. Los pacientes deben ser instruidos también que la talidomida puede causar vértigo e hipotensión ortostática y que por lo tanto deben sentarse en posición erecta durante unos pocos minutos antes de pararse. Se debe instruir a los pacientes que no se les permite donar sangre mientras toman talidomida. Además los pacientes masculinos tampoco están autorizados a donar esperma mientras son medicados con talidomida. Pruebas de laboratorio: Prueba de embarazo: Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo. La prueba debe ser hecha en el término de las 24 horas previo al inicio de la terapia con talidomida y después semanalmente durante el primer mes de uso, después mensualmente en mujeres con ciclos menstruales regulares, y cada 2 semanas en mujeres con ciclosmensuales irregulares. La prueba de embarazo también debe ser realizada si una paciente no tiene su período o si presenta cualquier anormalidad de su sangrado menstrual.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA): Dosis inicial en adultos y adolescentes: Para la manifestación cutánea del ENL: La dosis debe ser iniciada con 100 a 300 mg al día, administrados con agua 1 vez al día, a la hora de acostarse y al menos 1 hora después de la cena. Los pacientes que pesan menos de 50 kg. deberán iniciar la terapia con la menor dosis. En pacientes con una reacción cutánea severa de ENL, o en aquellos que previamente requirieron mayor dosificación para el control de la reacción, pueden iniciarse a mayores dosis de hasta 400 mg/día tomada con agua a la hora de acostarse y al menos 1 hora después de las comidas o en dosis divididas tomadas con agua al enos 1 hora después de las comidas. En pacientes con neuritis moderada a severa asociada con una reacción severa de ENL, la terapia con corticoides puede iniciarse concomitantemente con talidomida. El uso del esteroide puede ser disminuido o discontinuado, si la neuritis disminuye. La dosificación de talidomida es usualmente continua hasta que los signos y síntomas de la reacción hayan disminuido, generalmente en un período de al menos 2 semanas. Se disminuirá la dosis en 50 mg cada 2 ó 4 semanas. Eritema nodoso leproso: Tratamiento supresivo: Pacientes que tienen una historia argumentada de requerir tratamientos prolongados de mantenimientos para evitar la recurrencia del ENL que reaparece durante la disminución del tratamiento deben ser mantenidos con la mínima dosis necesaria para controlar la reacción. La reducción de la dosis de talidomida debe ser intentada cada 3 a 6 meses por reducciones de 50 mg cada 2 a 4 semanas.

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