COMPOSICIÓN

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES

Tratamiento de la enfermedad por VIH-1. INVIRASE deberá administrarse solamente en combinación con ritonavir y otros antiretrovirales.

PROPIEDADES

El saquinavir es un inhibidor potente y selectivo de la proteinasa del VIH. A diferencia de los análogos nucleosídicos (zidovudina, etc.), El saquinavir actúa directamente sobre la enzima diana del virus sin necesidad de activación metabólica. Es activo en concentraciones nanomolares y su índice terapéutico contra el virus es elevado in vitro (> 1000).

Los experimentos con cultivos celulares revelan que el saquinavir, en combinación doble o triple con diversos inhibidores de la transcriptasa inversa (como zidovudina, zalcitabina, didanosina), tienen un efecto aditivo o sinérgico contra el VIH-1, sin que aumente su citotoxicidad.

No se da resistencia cruzada entre el saquinavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa. Las cepas del VIH-1 resistentes a la zidovidina han resultado plenamente sensibles al saquinavir.

Es improbable que aparezcan resistencias cruzadas importantes con otros inhibidores de la proteinasa. El saquinavir puede sustituir o asociarse sin problemas a cualquier otro inhibidor de la proteinasa del VIH que no esté afectado por mutación de los aminoácidos 18 ó 90. Hay pruebas de que la combinación del saquinavir con ritonavir incrementa marcadamente los niveles sanguíneos de saquinavir, lo cual potencia significativamente su eficacia terapéutica permitiendo reducir las dosis de saquinavir. En efecto la administración de saquinavir en dosis de 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg produce una eficacia terapéutica muy superior a las elevadas posologías utilizadas anteriormente.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: La absorción del saquinavir aumenta sensiblemente se se administra después de las comidas. la presencia de alimentos incrementa también, de 2.4 a 3.8 horas, el tiempo necesario para alcanza la concentración plasmática máxima (cmáx). el efecto de los alimentos se mantiene hasta 2 horas después de haberlos ingerido.

En presencia de alimentos, la biodisponibilidad absoluta media es del 4%. Se supone que la escasa biodisponibilidad se explica porque coinciden una absorción incompleta (de un 30%) y un amplio metabolismo hepático de primer paso.

Distribución: La distribución mística de saquinavir es extensa. Tras la administración I.V. De una dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen medio de distribución, en estado de equilibrio, fue de 700 ml. Independientemente de la concentración entre 15 y 700 ng/ml, el saquinavir presenta un elevado índice de fijación de la proteínas (alrededor del 98%).

Metabolismo: La metabolización de INVIRASE se realiza fundamentalmente por vía hepática. A las 48 horas de administración de una dosis I.V. Marcada radiactivamente, se detectó más del 96% en las heces. El saquinavir se mataboliza formando compuestos inactivos monohidroxilados y dihidroxilados a través del sistema citocromo p450 y su isoenzima específica CYP3a4, responsable de más del 90% del metabolismo hepático. La excreción renal es una vía de eliminación de mucha menor importancia (<4%).

Eliminación: El aclaramiento sistémico es rápido, con un valor de 80 l/h, muy próximo al del flujo hepático. Dicho aclaración es constante tras dosis I.V. De 6.36 Y 72 mg, infundidas durante 3 horas. El tiempo medio de residencia del saquinavir es de 7 horas.

Tras dosis orales múltiples (25-600 mg tres veces al día) en presencia de alimentos, se comprobó que el aumento en la exposición (50 veces) era muy superior al que proporcionalmente correspondería con el aumento de la dosis (24 veces). La acumulación, tras dosis múltiples (25-600 mg tres veces al día), en pacientes infectados por el VIH es reducida. El AUC en estado de equilibrio aumentó hasta un 150% comparado con al situación tras dosis única.

Se ha estudiado en adultos el uso concomitante de invitase con zalcitabina y zidovudina. Los datos farmacocinéticas indican que su uso combinado no altera la absorción, el metabolismo ni la eliminación de ninguno de estos fármacos.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o a cualquiera de sus excipientes. Pacientes con enfermedad hepática severa. No es recomendable la administración de INVIRASE/ritonavir con terfenadine, astemizole, pimozide, cisapride, amodarone, propafenone, flecainide, midazolam, triazolam, simvastatin, lovastatin y alcaloides ergot.

EFECTOS ADVERSOS

Los eventos adversos más frecuentemente reportados con invirase en monoterapia han sido diarrea, discomfort abdominal y nausea.

Eventos adversos (leves, moderados y severos) mayores del 2% y al menos remotamente relacionados a INVIRASE; muy común (= 10%); diarrea, nausea; común (= 1% y <10%), cefalea, neuropatía periférica, parestesias, mareo, ulceración mucosa bucal, discomfort abdominal, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, alergia, pruritos, dolor, fatiga, astenia, fiebre.

Eventos adversos serios con una frecuencia menor de 2% y posiblemente relacionados con INVIRASE: confusión, ataxia y debilidad, leucemia melioblástica aguda, anemia hemolítica, intento de suicidio, síndrome Steven-Johnson, reacciones cutáneas severas asociadas con pruebas hepáticas alteradas, trombocitopenia y hemorragia intracraneal, exacerbación de enfermedad hepática crónica con pruebas hepáticas alteradas grado 4, ictericia, ascitis, fiebre medicamentosa, bulas cutáneas, poliartritis, nefrolitiasis, pancreatitis, obstrucción instestinal, hipertensión portal y vasoconstricción periférica. Aumento de la creatinfosfokinasa (cpk), reducción de glucosa, aumento de transaminasas, neutropenia. Desarrollo de infecciones oportunistas asintomáticas en pacientes inmuno comprometidos o reacciones inflamatorias asintomáticas pueden aparecer al inicio del tratamiento combinado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Existe información limitada con la combinación ritonavir - INVIRASE/fortovase aquí descrita; la mayoría de los datos proviene del uso de asociaciones de INVIRASE o fortovase a dosis distintas de las mencionadas. Precaución cuando sea coadministrado con productos que son inductores o inhibidores y/o substratos de CYP3A4 y/o p-gp. Los inhibidores de la CYP3A4 pueden incrementar los niveles de saquinavir en la sangre; los inductores de CYP3A4 (ej: dexamethasone) pueden disminuir niveles de saquinavir en la sangre; carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, cápsulas de ajo disminuyen los niveles de saquinavir: los substratos de CYP3A4 pueden estar incrementados por el saquinavir.

Los compuestos: ritonavir, indinavir, delavirdina, nelfinavir, claritromicina, streptogramina y los antibióticos como quinupristina/dalfopristina, ketoconazole, e itraconazole, pueden aumentar los niveles sanguíneos de saquinivir. Monitorear cambios hepatocelulares si saquinivir se da concomintante con delavirdina. Saquinivir o la combinación saquinivir/ritonavir puede incrementar niveles sanguíneos de nelfanavir, claritromicina, bepridil, lidocaina sistémica, quinidina, antidepresivos tricyclicos, alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam, felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina, indinavir, nefazodona, cyclosporina, tacrolimus, rapamycina, dapsona, disopiramida, quinina, fentanyl, alfentanyl, digoxina, sildenafil, vardenafil, tadalafil - precaución, monitoreo para eventos adversos y considerar monitoreo terapéutico de los fármacos y ajuste posológico.

Los niveles de saquinavir pueden disminuir con dexametasona, rifampicina y rifabutina. Concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. La exposición sistémica a fluticasona y budesonida se ha reportado con dosis bajas de ritonavir. Considerar cambio a beclometasona. Concentración de metadona puede disminuir cuando es co-administrada con INVIRASE/ritonavir puede ser necesario aumentar la dosis de metadona.

PRECAUCIONES

INVIRASE no debe administrarse como único inhibidor de proteasas. INVIRASE debe administrarse solamente combinado con ritonavir. Precaución en pacientes con enfermedad renal moderada o severa y en pacientes con hepatitis b o c y/o cirrosis subyacente. No estas establecida su seguridad y eficacia en pacientes infectados con el virus VIH, así como en menores de 16 años. Así como también en pacientes con diarrea crónica o síndrome de mal absorción. Experiencia en pacientes mayores de 60 años es limitada. no usar INVIRASE en personas con trastornos hereditarios de intolerancia a la galactosa, en caso de deficiencia de la lactasa o deficiencia o mala absorción de glucosa o galactosa. Especial precaución en pacientes hemofílicos tipo a y b por riesgo aumentado de hemorragia (incluyendo hematomas espontáneos repentinos de piel). En pacientes tratados con inhibidores de proteasa se han descrito casos de aparición de diabetes mellitus, hiperglicemia o agravamiento de diabetes mellitus existente ha sido reportado en pacientes que están recibiendo inhibidores protectores. La terapia antiretroviral combinada que incluye inhibidor de proteasa, se asocia con una redistribución de la grasa corporal en algunos pacientes, incluyendo pérdida de grasa periférica subcutánea, incremento de grasa intra-abdominal, hipertrofia de la glándula mamaria y acumulación de grasa dorso cervical (joroba de búfalo).

Los inhibidores de proteasa también están asociados con anomalías metabólicas como hipertrigliceridemia, hypercolesteronemia, resistencia a la insulina, hiperglicemia e hiperlactemia. No hay datos de su seguridad en la embarazada; INVIRASE debe darse a la embarazada sólo después de una especial consideración. Descontinuar el uso de saquinavir antes de la lactancia. Reactivación síndrome inmune: en pacientes infectados con vih con inmuno deficiencia severa al momento del tratamiento antiretroviral combinado (cart), puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. La co-administración de saquinavir y ritonavir ha llevado en algunos casos a eventos adversos severos, especialmente ketoacidosis diabética y trastornos hepáticos especialmente en pacientes con enfermedades hepáticas pre-existentes. Dosis de ritonavir mayores que 100 mg dos veces al día, se han demostrado estar asociadas con mayor incidencia de eventos adversos. Reducir las dosis de atorvastatina cuando se emplee concomitantemente INVIRASE/ritonavir o pravastatina o fluvastatina. Los niveles de ethinil estradiol pueden disminuir con la co-administración de INVIRASE/ritonavir; métodos anticonceptivos alternativos deberán ser usados en estos casos.

POSOLOGÍA

1000 mg (2 tabletas de 500 mg) dos veces al día, con ritonavir 100 mg y en combinación con otros agentes antiretrovirales. Ritonavir deberá ser tomado al mismo tiempo que invirase, 2 horas después de las comidas. Una reducción de la dosis se requerirá cuando INVIRASE/ritonavir sea administrado con algún otro inhibidor protector del VIH.

PRESENTACION

Frasco polietileno de alta densidad (HDPE) conteniendo 120 comprimidos recubiertos de INVIRASE que contienen 500 mg de saquinavir mesilato.

ROCHE CHILE LTDA.

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E-mail: yanina.escobar@roche.com

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