INDICACIONES

Claritromicina Suspensión Pediátrica está indicada para el tratamiento de infecciones debido a organismos susceptibles, en las siguientes condiciones:

1. Infecciones del tracto respiratorio superior (ej. faringitis estreptocócica)

2. Infecciones del tracto respiratorio inferior (ej. bronquitis, neumonía)

3. Otitis media aguda

4. Infecciones de la piel y estructuras de la piel (ej. impétigo, foliculitis, celulitis, abscesos)

5. Infecciones mycobacterianas localizadas o diseminadas debido a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas debido a Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii.

COMO SE PRESENTA: Claritromicina Suspensión Pediátrica en gránulos se presenta como una preparación granular de claritromicina en botellas que permiten la capacidad de batir. Cuando se agrega la cantidad adecuada de agua (ver Preparación para el Uso) se convierte en una suspensión reconstituida, la concentración de claritromicina es de 250 mg/5mL.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Microbiología: Claritromicina ejerce su acción antibacteriana ligándose a las sub-unidades ribosomales 50S de las bacterias susceptibles y suprime la síntesis de proteínas.

Claritromicina ha demostrado una excelente actividad in vitro, tanto contra las cepas bacterianas estándar como contra aislados clínicos. Es altamente potente contra una amplia variedad de organismos aerobios y anaerobios Gram-positivos y Gram-negativos. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) de la claritromicina son generalmente una dilución log2 más potentes que las CIMs de la eritromicina.

Los datos in vitro también indican que la claritromicina tiene excelente actividad contra la Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae y Helicobacter (Campylobacter) pylori. Los datos in vitro e in vivo muestran que este antibiótico tiene actividad clínicamente significativa contra las especies micobacterianas. Los datos in vitro indican que la Enterobacteriaceae, especies pseudomonas y otros bacilos Gram-negativos que no fermentan lactosa no son susceptibles a claritromicina.

Claritromicina ha mostrado ser activa contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos tanto in vitro como en infecciones clínicas como está descrito en la sección Indicaciones y Usos.

• Microorganismos Aerobios Gram-positivos

– Staphylococcus aureus

– Streptococcus pneumoniae

– Streptococcus pyogenes

– Listeria monocytogenes

• Microorganismos Aerobios Gram-negativos

– Haemophilus influenzae

– Haemophilus parainfluenzae

– Moraxella catarrhalis

– Neisseria gonorrhoeae

– Legionella pneumophila

• Otros microorganismos

– Mycoplasma pneumoniae

– Chlamydia pneumoniae (TWAR)

• Mycobacterias

– Mycobacterium leprae

– Mycobacterium kansasii

– Mycobacterium chelonae

– Mycobacterium fortuitum

– Mycobacterium avium complex (MAC) que consisten de:

– Mycobacterium avium

– Mycobacterium intracellulare

La producción de Beta-lactamasa no debe tener efecto en la actividad de la claritromicina.

Nota: La mayoría de las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina y oxacilina son resistentes a claritromicina.

• Helicobacter

– Helicobacter pylori

En cultivos llevados a cabo antes de la terapia, el H. pylori fue aislado y las CIMs de la claritromicina se determinaron en 104 pacientes pre-tratamiento. De estos, cuatro pacientes tuvieron cepas resistentes, dos pacientes tenían cepas con susceptibilidad intermedia y 98 pacientes tenían cepas susceptibles.

Los siguientes datos in vitro se encuentran disponibles, pero su significancia clínica es desconocida. La claritromicina in vitro exhibe actividad contra la mayoría de las cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y efectividad de la claritromicina en el tratamiento de infecciones clínicas debido a estos microorganismos no se ha establecido en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

• Microorganismos aerobios Gram-positivos

– Streptococcus agalactiae

– Estreptococci (Grupo C, F, G)

– Estreptococci grupo Viridans

• Microorganismos aerobios Gram-negativos

– Bordetella pertussis

– Pasteurella multocida

• Microorganismos anaerobios Gram-positivos

– Clostridium perfringens

– Peptococcus niger

– Propionibacteruim acnes

• Microorganismos anaerobios Gram-negativos

– Bacteroides melaninogenicus

– Spirochetas

– Borrelia burgdorferi

– Treponema pallidum

• Campylobacter

– Campylobacter jejuni

El principal metabolito de claritromicina en el hombre y otros primates es un metabolito microbiológicamente activo, 14(R)-hidroxi-claritromicina (14-0H-claritromicina). Este metabolito es tan activo o 1 a 2 veces menos activo que el compuesto padre para la mayoría de los organismos, excepto para H. Influenzae contra el cual es dos veces más activo. El compuesto padre y el metabolito 14-0H ejercen un efecto aditivo o sinérgico sobre H. influenzae in vitro e in vivo, dependiendo de las cepas bacterianas.

Se encontró que la Claritromicina es dos a diez veces más activa que la eritromicina en varios modelos experimentales animales de infección. Se mostró, por ejemplo, ser más efectivo que la eritromicina en infección sistémica de ratón, abscesos subcutáneos de ratón e infecciones de las vías respiratorias del ratón causadas por S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes y H. influenzae. En cuyes con infección por Legionella, este efecto fue más pronunciado, en una dosis intraperitoneal de 1,6 mg/kg/día de claritromicina fue más efectiva que 50 mg/kg/día de eritromicina.

Pruebas de Susceptibilidad: Los métodos cuantitativos que requieren medición de diámetros de zona dan los estimados más precisos de susceptibilidad antibiótica. Un procedimiento recomendado utiliza discos impregnados con 15 mcg de claritromicina para la prueba de susceptibilidad, las interpretaciones correlacionan los diámetros de zona de este disco de prueba con los valores CIM para claritromicina. Las CIMs se determinan por el método de dilución agar o caldo.

Con este procedimiento, un informe del laboratorio "susceptible" indica que el organismo infectante probablemente va a responder a la terapia. Un informe de "resistente" indica que el organismo infectante probablemente no va a responder a la terapia. Un informe de "susceptibilidad intermedia" sugiere que el efecto terapéutico de la droga puede ser equívoco o que el organismo sería susceptible si se usan dosis más altas. (Lo último también se refiere a moderadamente susceptible).

Farmacocinética: Los datos farmacocinéticos iniciales se obtuvieron con formulaciones de claritromicina en tabletas. Estos datos indicaron que la droga es rápidamente absorbida del tracto gastrointestinal y la biodisponibilidad absoluta de una tableta de claritromicina de 50 mg fue de aproximadamente 50%. Tanto al inicio de la absorción como de la formación del metabolito antimicrobiano activo, la claritromicina 14-0H, se retardaron levemente por los alimentos, pero la extensión de la biodisponibilidad no se afectó por la administración de la droga en estado de no ayuno.

• In vitro: Los estudios in vitro mostraron que la unión de la claritromicina a las proteínas en el plasma humano promedió alrededor del 70% en concentraciones clínicamente relevantes de 0,45 a 4,5 mcg/mL.

• Sujetos normales: Se investigó la biodisponibilidad y farmacocinética de la Claritromicina Suspensión Pediátrica, en pacientes pediátricos y sujetos adultos. En un estudio de dosis única en sujetos adultos se encontró una biodisponibilidad total de la formulación pediátrica equivalente a o levemente mayor que la del comprimido (con cada dosis de 250 mg). Como con el comprimido, la administración de la formulación pediátrica junto con alimentos conduce a una leve demora en el inicio de la absorción, pero no afecta la biodisponibilidad total de claritromicina. El Cmax, ABC y T ½ de claritromicina comparativo para la formulación pediátrica (estado de no ayuno) fueron 0,95 mcg/mL, 6,5 mcg hr/mL y 3,7 horas, respectivamente, y para el comprimido de 250 mg (estado de ayuno) fueron de 1,10 mcg/mL, 6,3 mcg hr/mL y 3,3 horas, respectivamente.

En un estudio con dosis múltiple en el cual se administraron 250 mg de Claritromicina Suspensión Pediátrica a sujetos adultos cada 12 horas, los niveles sanguíneos estado estable se alcanzaron cerca del tiempo de la quinta dosis. Los parámetros farmacocinéticos después de la quinta dosis para Claritromicina Suspensión Pediátrica fueron: Cmax 1,98 mcg/mL, ABC 11,5 mcg hr/mL, Tmax 2,8 horas y T½ 3,2 horas para claritromicina, y 0,67, 5,33, 2,9 y 4,9 respectivamente, para 14-0H-claritromicina.

En sujetos humanos sanos en ayuno, las concentraciones séricas máximas se lograron dentro de las dos horas después de la dosis oral. Con dosis dos veces al día usando un comprimido de 250 mg cada 12 horas, las concentraciones séricas máximas estado estable de claritromicina se lograron en dos a tres días y fueron aproximadamente de 1 mcg/mL. Las concentraciones séricas máximas correspondientes fueron 2 a 3 mcg/mL con una dosis de 500 mg administrada cada 12 horas.

La vida media de eliminación de claritromicina fue alrededor de tres a cuatro horas con un comprimido de 250 mg administrado cada 12 horas pero aumentó a cinco a siete horas con 500 mg administrados cada 12 horas. El metabolito principal, 14-OH-claritromicina, logra una concentración máxima estado estable de alrededor de 0,6 mcg/mL y tiene una vida media de eliminación de cinco a seis horas después de una dosis de 250 mg cada 12 horas. Con una dosis de 500 mg cada 12 horas, las concentraciones máximas estado estable de 14-OH-claritromicina son levemente más altas (hasta 1 mcg/mL), y su vida media de eliminación es de alrededor de siete horas. Con cualquier dosis, la concentración estado estable de este metabolito generalmente se alcanza dentro de dos a tres días.

Aproximadamente 20% de una dosis oral de 250 mg cada 12 horas se excreta en la orina como claritromicina sin cambios. Después de una dosis de 500 mg cada 12 horas, la excreción urinaria de la droga padre sin cambio es de aproximadamente 30%. Sin embargo, el clearance renal de claritromicina es relativamente independiente del tamaño de la dosis y se aproxima a la tasa de filtración glomerular normal. El metabolito principal encontrado en la orina es la 14-OH-claritromicina la cual es responsable de un adicional de 10% a 15% de una dosis de 250 o 500 mg administrada cada 12 horas.

• Pacientes: La claritromicina y su 14-OH metabolito se distribuyen rápidamente en los tejidos y fluidos del cuerpo. Las concentraciones en los tejidos son usualmente varias veces más altas que las concentraciones séricas. Ejemplos de concentraciones séricas y del tejido se presentan a continuación:

concentración (después de 250mg q12h)

En pacientes pediátricos que requerían tratamiento antibiótico oral, la claritromicina demostró buena biodisponibilidad con un perfil farmacocinético consistente con resultados previos en sujetos adultos que usaron la misma formulación de suspensión. Los resultados indicaron una rápida y extensa absorción de la droga en los niños y, excepto por una leve demora en el inicio de la absorción, los alimentos parecieron no afectar significativamente la biodisponibilidad de la droga o perfiles farmacocinéticos. Los parámetros farmacocinéticos estado estable obtenidos después de la novena dosis en el día cinco de tratamiento fueron como sigue para la droga padre: Cmax 4,60 mcg/mL, ABC 15,7 mcg/hr/mL y Tmax 2,8 hr; los valores correspondientes para el 14-OH metabolito fueron: 1,64 mcg/mL, 6,69 mcg/hr/mL y 2,7 hrs., respectivamente. La vida media de eliminación se estimó en aproximadamente 2,2 hrs. y 4,3 hrs. para el compuesto padre y el metabolito, respectivamente.

En otro estudio, se obtuvo información con respecto a la penetración de la claritromicina en el fluido del oído medio en pacientes con otitis media. Aproximadamente 2,5 horas después de recibir la quinta dosis (dosis de 7,5 mcg/kg dos veces al día), la concentración media de claritromicina fue de 2,53 mcg/g de fluido en el oído medio y para el 14-OH metabolito fue de 1,27 mcg/g. Generalmente, las concentraciones de la droga padre y el 14-OH metabolito fueron dos veces más altas que las concentraciones séricas correspondientes.

• Daño Hepático: Las concentraciones estado estables de claritromicina en sujetos con función hepática alterada no fue diferente de aquellas de los sujetos normales; sin embargo, las concentraciones de 14-OH-claritromicina fueron más bajas en los sujetos con daño hepático. La formación disminuida de 14-OH-claritromicina fue al menos parcialmente compensada por un aumento en el clearance renal de claritromicina en los sujetos con función hepática alterada cuando se comparó con sujetos sanos.

• Daño Renal: La farmacocinética de la claritromicina también se encontró alterada en sujetos con función renal alterada que recibieron múltiples dosis orales de 500 mg. Los niveles plasmáticos, vida media, Cmax y Cmin tanto para claritromicina como para su 14-OH metabolito fueron más altos y el ABC fue más amplio en sujetos con daño renal que en sujetos normales. La extensión en que estos parámetros difirieron se correlacionó con el grado de daño renal; mientras más severo el daño renal, la diferencia es más significativa. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

• Sujetos Ancianos: En un estudio comparativo en adultos jóvenes, sanos y sujetos ancianos, sanos a los que se les administró dosis múltiples de 500 mg orales de claritromicina, los niveles plasmáticos circulantes fueron más altos y la eliminación fue más lenta en el grupo de ancianos comparado con el grupo más joven. Sin embargo, no hubo diferencia entre los dos grupos cuando el clearance renal de claritromicina se correlacionó con el clearance de creatinina. De estos resultados se concluyó que ningún efecto en el manejo de la claritromicina se relaciona con la función renal ni con la edad del sujeto.

• Pacientes con Infecciones Mycobacterianas: Las concentraciones estado estable de claritromicina y 14-OH-claritromicina observadas después de la administración de dosis usuales en pacientes con infección VIH (comprimidos para adultos; suspensión granular para niños) fueron similares a aquellas observadas en sujetos normales. Sin embargo, con las dosis más altas que se pueden requerir para tratar las infecciones mycobacterianas, las concentraciones de claritromicina pueden ser mucho más altas que aquellas observadas en las dosis usuales.

En niños infectados con VIH que toman 15 a 30 mg/kg/día de claritromicina divididas en dos dosis, generalmente los valores Cmax estado estables variaron desde 8 a 20 mcg/mL. Sin embargo, se han observado valores Cmax tan altos como 23 mcg/mL en pacientes pediátricos infectados con VIH que toman 30 mg/kg/día divididas en dos dosis de Claritromicina Suspensión Pediátrica. Las vidas medias de eliminación parecieron ser más largas con estas dosis más altas en comparación con aquellas observadas con dosis usuales en sujetos normales. Las concentraciones plasmáticas más altas y las vidas medias de eliminación más largas observadas en estas dosis son consistentes con la conocida farmacocinética no lineal de claritromicina.

CONTRAINDICACIONES: Claritromicina Suspensión Pediátrica está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los antibióticos macrólidos.

La administración concomitante de claritromicina y cualquiera de las siguientes drogas está contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida, terfenadina y ergotamina o dihidroergotamina (ver PRECAUCIONES - Interacciones de Droga).

EFECTOS ADVERSOS: El perfil de seguridad de la formulación pediátrica es similar a la del comprimido de 250 mg en pacientes adultos. La Tabla 1 muestra los eventos adversos reportados en pacientes que tomaron claritromicina en estudios clínicos. Los eventos adversos de muestran por sistema corporal y frecuencia (común =1/100, <1/10).

Tabla 1. Eventos Adversos Reportados en los Estudios Clínicos de Claritromicina

Experiencia Post-Comercialización: La claritromicina se comercializa en varias formulaciones diferentes. La Tabla 2 es una compilación de reacciones adversas para todas las formulaciones incluyendo claritromicina suspensión pediátrica. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición a la droga. La exposición de paciente se estima ser mayor a 1 billón de días de tratamiento paciente para claritromicina.

Tabla 2. Reacciones adversas de la vigilancia post-comercialización

Han habido informes post-comercialización de toxicidad de la colchicina con uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en los ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado muertes en algunos de esos pacientes. (Ver INTERACCIONES DE DROGA: Colchicina y PRECAUCIONES).

Pacientes pediátricos inmunocomprometidos: En pacientes con SIDA y otros inmunocomprometidos tratados con las dosis más altas de claritromicina por períodos largos de tiempo por infecciones micobacterianas, es a menudo difícil distinguir eventos adversos posiblemente asociados con la administración de claritromicina debido a los signos preexistentes de enfermedad por VIH o enfermedades intercurrentes.

Un número limitado de pacientes pediátricos con SIDA han sido tratados con Claritromicina Suspensión Pediátrica por infecciones mycobacterianas. Los eventos adversos más frecuentemente informados, excluyendo aquellos debido a la condición concurrente del paciente, fueron tinitus, sordera, vómitos, náuseas, dolor abdominal, rash purpúrico, pancreatitis y aumento de amilasas. Las evaluaciones de los valores de laboratorio para estos pacientes fueron realizados analizando aquellos valores seriamente fuera del nivel anormal (por ej. el extremo alto o el límite bajo) para el test específico. Basados en estos criterios, un paciente pediátrico con SIDA que recibió <15 mg/kg/día de claritromicina tuvo una bilirrubina total seriamente anormal (elevada); de los pacientes que recibieron 15 a <25 mg/kg/día de claritromicina, hubo uno informado como seriamente anormal SGPT, BUN y conteo de plaquetas seriamente disminuido. Ninguno de estos valores seriamente anormales para estos parámetros de laboratorio fueron informados por pacientes que recibieron las dosis más altas (25 mcg/kg/día) de claritromicina.

ADVERTENCIAS: Si la Claritromicina Suspensión Pediátrica se considera para pacientes en edad post puberal, el médico debe sopesar cuidadosamente los beneficios contra el riesgo, cuando existe sospecha o confirmación de embarazo.

El uso a largo plazo, como con otros antibióticos, produce colonización con números aumentados de bacterias y hongos no susceptibles. Si ocurren superinfecciones, se debe instituir una terapia apropiada.

Se ha reportado colitis pseudomembranosa con prácticamente todos los agentes antibacterianos, incluyendo macrólidos y puede variar desde leve hasta con riesgo vital. Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) con el uso de prácticamente todos los agentes antimicrobianos incluyendo claritromicina, y puede variar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos alteran la flora normal del colon, el cual puede llevar a un sobrecrecimiento de C. difficile. El CDAD se debe considerar en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario una historia médica cuidadosa ya que CDAD se ha reportado que ocurre sobre dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

PRECAUCIONES: Se ha reportado exacerbación de síntomas de miastenia gravis en pacientes que reciben terapia con claritromicina.

La claritromicina se excreta principalmente por el hígado. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración del antibiótico a pacientes con función hepática alterada. También se debe tener cuidado cuando se administra claritromicina a pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Colchicina: Han habido informes post-comercialización de toxicidad de la colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en los ancianos, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. Se han reportado muertes en algunos de esos pacientes. (Ver INTERACCIONES DE DROGA: Colchicina).

También se debe prestar atención a la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, como también con lincomicina y clindamicina.

Interacciones de Droga: El uso de las siguientes drogas está estrictamente contraindicado debido al potencial para efectos severos por interacción de droga:

• Se han reportado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida concomitantemente. Esto puede producir prolongación de QT y arritmias cardíacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Efectos similares se han observado en pacientes que toman claritromicina y pimozida concomitantemente (ver CONTRAINDICACIONES).

• Se ha informado de macrólidos que alteran el metabolismo de la terfenadina causando un aumento en los niveles de terfenadina que ocasionalmente se ha asociado con arritmias cardíacas tales como prolongación QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver CONTRAINDICACIONES). En un estudio en 14 voluntarios sanos, la administración concomitante de comprimidos de claritromicina y terfenadina produjo un aumento de dos a tres veces en los niveles séricos del metabolito ácido de la terfenadina y en la prolongación del intervalo QT que no llevó a ningún efecto clínicamente detectable.

Ergotamina/dihidroergotamina: Los informes Post-comercialización indican que la co-administración de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado a toxicidad aguda por ergot caracterizada por vasoespasmo, e isquemia de las extremidades y de otros tejidos incluyendo sistema nervioso central. La administración concomitante de claritromicina y estos productos medicinales está contraindicada (ver CONTRAINDICACIONES).

Efectos de Otros Productos Medicinales sobre Claritromicina: Las siguientes drogas son conocidas o sospechosas que afectan las concentraciones circulantes de claritromicina; se puede requerir ajustes de dosis de claritromicina o consideración de tratamientos alternativos.

• Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina: Fuertes inductores del sistema del metabolismo de citocromo P450 tales como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y por ende disminuir los niveles plasmáticos de claritromicina, mientras aumentan aquellos de 14-OH-claritromicina, un metabolito que también es activo microbiológicamente, Dado que las actividades microbiológicas de claritromicina y 14-OH-claritromicina son diferentes para diferentes bacterias, el efecto terapéutico intentado podría estar impedido durante la administración concomitante de claritromicina e inductores de enzima.

• Fluconazol: La administración concomitante de fluconazol 200 mg diarios y claritromicina 500 mg dos veces al día a 21 voluntarios sanos llevó a incrementos en la concentración mínima media estado estable de claritromicina (Cmin) y área bajo la curva (ABC) de 33% y 18% respectivamente. Las concentraciones estado estable del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se afectaron significativamente por la administración concomitante de fluconazol. No es necesario hacer ajuste de dosis de claritromicina.

• Ritonavir: Un estudio farmacocinético demostró que la administración concomitante de ritonavir 200 mg cada ocho horas y claritromicina 500 mg cada 12 horas produjo una inhibición marcada del metabolismo de claritromicina. La Cmax de claritromicina aumentó en 31%, Cmin aumentó 182% y ABC aumentó 77% con la administración concomitante de ritonavir. Se observó una inhibición esencialmente completa de la formación de 14-[R]-hidroxi-claritromicina. Debido a la gran ventana terapéutica para claritromicina, no debe ser necesaria una reducción en la dosificación en pacientes con función renal normal. Sin embargo, para pacientes con deterioro renal, se deben considerar los siguientes ajustes de dosificación: para pacientes con CLcr 30 a 60 mL/min, la dosis de claritromicina se debe reducir en 50%. Para pacientes con CLcr <30 mL/min la dosis de claritromicina se debe reducir en 75%. Las dosis de claritromicina mayores a 1 g/día no se deben coadministrar con ritonavir.

Efectos de Claritromicina sobre Otros Productos Medicinales

• Antiarrítmicos: Existen reportes post-comercialización de torsades de pointes que ocurrieron con el uso concurrente de claritromicina y quinidina o disopiramida. Los electrocardiogramas se deben monitorear para prolongación de QTc durante la co-administración de claritromicina con estas drogas. Los niveles séricos de estos medicamentos se deben monitorear durante la terapia con claritromicina.

• Interacciones basadas en CYP3A4: La co-administración de claritromicina, conocido inhibidor de CYP3A y una droga principalmente metabolizada por CYP3A se puede asociar con elevaciones en las concentraciones de droga que pudieran incrementar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos de la droga concomitante.

La claritromicina se debe usar con precaución en pacientes que reciben tratamiento con otras drogas conocidas como sustratos de la enzima CYP3A, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un margen de seguridad estrecho (ej. carbamazepina) y/o el sustrato es extensamente metabolizado por esta enzima. Se pueden considerar ajustes de dosis, y cuando sea posible, se deben monitorear de cerca las concentraciones séricas de drogas principalmente metabolizadas por CYP3A en pacientes que reciben claritromicina concurrentemente.

Las siguientes drogas o clases de drogas son conocidas o se sospecha que se metabolizan por la misma isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides ergot, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (ej. warfarina), pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina. Las drogas que interactúan por mecanismos similares a través de otras isoenzimas dentro del sistema citocromo P450 incluyen fenitoína, teofilina y valproato.

• Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: Como con otros macrólidos, se ha reportado que la claritromicina aumenta las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ej. lovastatina y simvastatina). Se han informado raros reportes de rabdomiolisis en pacientes que toman estas drogas concomitantemente.

• Omeprazol: Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administró en combinación con omeprazol (40 mg diarios) a sujetos adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas estado estables de omeprazol se aumentaron (Cmax, ABC0-24, y t½ aumentaron en 30%, 89% y 34%, respectivamente), por la administración concomitante de claritromicina. El valor medio del pH gástrico de 24 horas fue 5.2 cuando el omeprazol se administró solo y 5.7 cuando el omeprazol se co-administró con claritromicina.

• Anticoagulantes orales: Reportes espontáneos en el período post-comercialización sugieren que la administración concomitante de claritromicina y anticoagulantes orales puede potenciar los efectos de los anticoagulantes orales. Se deben monitorear cuidadosamente los tiempos de protrombina mientras los pacientes estén recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente.

• Sildenafil, tadalafil y vardenafil: Cada uno de estos inhibidores de fosfodiesterasa se metaboliza, al menos en parte, por CYP3A, y CYP3A puede ser inhibido por la claritromicina administrada concomitantemente. La co-administración de claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil produciría probablemente un aumento de la exposición al inhibidor de fosfodiesterasa. Se debe considerar una reducción de las dosis de sildenafil, tadalafil y vardenafil cuando estas drogas se co-administran con claritromicina.

• Teofilina, carbamazepina: Los resultados de los estudios clínicos indican que hubo un modesto pero estadísticamente significativo (p<0.05) aumento de los niveles circulantes de teofilina o carbamazepina cuando cualquiera de estas drogas se administraron concomitantemente con claritromicina.

• Tolterodina: La principal ruta del metabolismo de tolterodina es vía la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en un subgrupo de la población dedicada de CYP2D6, la ruta identificada del metabolismo es vía CYP3A. En este subgrupo de la población, la inhibición de CYP3A produce concentraciones séricas significativamente mayores de tolterodina. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de tolterodina en la presencia de inhibidores de CYP3A, tal como claritromicina en la población de metabolizadores pobres de CYP2D6.

• Triazolobenzodiazepinas (ej. alprazolam, midazolam, triazolam): Cuando se co-administra midazolam con claritromicina comprimidos (500 mg dos veces al día), el ABC de midazolam se incrementó 2.7 veces después de la administración intravenosa de midazolam y 7 veces después de la administración oral. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina se debe evitar. Si se co-administra midazolam intravenoso con claritromicina se debe monitorear cercanamente al paciente para permitir un ajuste de dosis.

Las mismas precauciones se deben aplicar también a otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para las benzodiazepinas que no son dependientes de CYP3A para su eliminación (temazepam, nitrazepam, lorazepam), no es probable una interacción clínicamente importante con claritromicina.

Han existido reportes post-comercialización de interacciones de droga y efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (ej. somnolencia y confusión) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se sugiere monitoreo del paciente por aumento de los efectos farmacológicos sobre el SNC.

Interacciones de Otras Drogas

• Colchicina: La colchicina es un sustrato tanto para CYP3A como para el transportador del eflujo, P-glicoproteína (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos inhiben CYP3A y Pgp. Cuando la claritromicina y la colchicina se administran juntas, la inhibición de Pgp y/o CYP3A por claritromicina puede llevar a aumento de la exposición a colchicina. Los pacientes se deben monitorear por síntomas clínicos de toxicidad a colchicina. (Ver PRECAUCIONES).

• Digoxina: Se piensa que la digoxina es un sustrato para el transportador del eflujo, P-glicoproteína (Pgp). Se conoce que la claritromicina inhibe Pgp. Cuando claritromicina y digoxina se administran juntas, la inhibición de Pgp por claritromicina puede llevar a aumento de la exposición a digoxina. En vigilancia post-comercialización se han reportado concentraciones séricas elevadas de digoxina en pacientes que reciben claritromicina y digoxina concomitantemente. Algunos pacientes han mostrado signos clínicos consistentes con toxicidad a digoxina, incluyendo arritmias potencialmente fatales. Las concentraciones séricas de digoxina se deben monitorear cuidadosamente si los pacientes reciben digoxina y claritromicina simultáneamente.

• Zidovudina: La administración oral simultánea de claritromicina comprimidos y zidovudina en pacientes adultos infectados con VIH puede producir una disminución en las concentraciones estado estables de zidovudina. Hoy en día, esta interacción no parece ocurrir en pacientes pediátricos infectados con VIH que toman Claritromicina Suspensión Pediátrica con zidovudina o dideoxinosina.

Interacciones Bi-Direccionales de Droga

• Atazanavir: Tanto claritromicina como atazanavir son sustratos e inhibidores de CYP3A, y existe evidencia de una interacción bi-direccional de droga. La co-administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día) produjo 2 veces de aumento en la exposición a claritromicina y un 70% de disminución en la exposición a 14-OH-claritromicina, con un 28% de aumento en el ABC de atazanavir. Debido a la gran ventana terapéutica para claritromicina, no es necesaria una reducción de dosis en pacientes con función renal normal. Para pacientes con función renal moderada (clearance de creatinina 30 a 60 mL/min), la dosis de claritromicina se debe disminuir en 75% usando una formulación apropiada de claritromicina. No se deben co-administrar dosis de claritromicina mayores de 1000 mg por día con inhibidores de proteasa.

• Itraconazol: Tanto claritromicina como itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, llevando a una interacción bi-direccional de droga. Claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol, mientras itraconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de claritromicina. Se debe monitorear cercanamente a los pacientes que toman itraconazol y claritromicina concomitantemente, por signos o síntomas de efecto farmacológico aumentado o prolongado.

• Saquinavir: Tanto claritromicina como saquinavir son sustratos e inhibidores de CYP3A, y existe evidencia de una interacción bi-direccional de droga. La administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y saquinavir (cápsulas de gelatina blanda, 1200 mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos produjo valores estado estable de ABC y Cmax de saquinavir que eran 177% y 187% mayores que aquellos observados con saquinavir solo. Los valores ABC y Cmax de claritromicina fueron aproximadamente 40% mayores que aquellos observados con claritromicina sola. No se requiere ajuste de dosis cuando las dos drogas se co-administran por un tiempo limitado en las dosis/formulaciones estudiadas. Observaciones de estudios de interacción de droga usando la formulación cápsula de gelatina blanda no puede ser representativa de los efectos observados usando la cápsula de gelatina dura de saquinavir. Observaciones de estudios de interacción de droga realizada con saquinavir solo no pueden ser representativas de los efectos observados con la terapia con saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se co-administra con ritonavir, se deben considerar los efectos potenciales de ritonavir sobre claritromicina (ver PRECAUCIONES, Interacciones de Droga).

Uso durante el embarazo y la lactancia: No se ha establecido la seguridad de claritromicina para uso durante el embarazo y durante la lactancia en lactantes. La claritromicina es excretada en la leche humana.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria recomendada de Claritromicina Suspensión Pediátrica (250 mg/5 mL) en niños es de 7,5 mg/kg dos veces al día, hasta una dosis máxima de 500 mg dos veces al día para infecciones no mycobacterianas. La duración usual del tratamiento es de cinco a diez días dependiendo del patógeno involucrado y de la severidad de la condición. La suspensión preparada se puede ingerir con o sin alimento y se puede ser tomar con leche.

La siguiente tabla es una guía sugerida para determinar las dosis:

guia de dosis para pacientes pediátricos basada en el peso corporal

Dosis en Pacientes con Daño Renal: En niños con clearance de creatinina menor de 30 mL/min, la dosis de claritromicina se debe reducir a la mitad, por ej., hasta 250 mg una vez al día, o 250 mg dos veces al día en infecciones más severas. El tratamiento no se debe prolongar más allá de 14 días en estos pacientes.

Dosis en Pacientes con Infecciones Mycobacterianas: En niños con infecciones mycobacterianas localizadas o diseminadas (M. avium, M. intracellulare, M. cheloae, M. fortuitum, M. kansasii), la dosis recomendada es 15 a 30 mg/kg de claritromicina por día divididas en dos dosis.

El tratamiento con Claritromicina se debe continuar hasta que los beneficios clínicos se demuestren. La adición de otros agentes antimicrobianos puede ser de beneficio.

guia de dosis para pacientes pediátricos con sida basada en el peso corporal

Preparación para el Uso: Consultar la Fórmula de Fabricación Internacional, se debe agregar una apropiada cantidad de agua a los gránulos en la botella y batir para convertir en una suspensión reconstituida. La concentración de claritromicina en la suspensión reconstituida es de 250 mg por 5 mL.

La suspensión reconstituida puede ser usada por hasta 14 días cuando se almacena a temperatura ambiente (15 a 30 °C).

Agitar bien antes de cada uso.

SOBREDOSIFICACIÓN: Informes indican que con la ingesta de grandes cantidades de claritromicina se puede esperar que ocurran síntomas gastrointestinales. Un paciente que tenía una historia de trastorno bipolar ingirió ocho gramos de claritromicina y mostró estado mental alterado, comportamiento paranoide, hipokalemia e hipoxemia. Las reacciones adversas que acompañan una sobredosis deben ser tratadas con la pronta eliminación de la droga no absorbida y medidas de apoyo. Como con otros macrólidos, no se espera que los niveles séricos de claritromicina sean afectados en forma importante por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

TOXICOLOGÍA

Estudios de Toxicidad Oral Aguda y Subcrónica: Los valores LD50 orales agudos para claritromicina suspensión administrada en ratones de 3 días fueron 1290 mg/kg para machos y 1230 mg/kg para hembras. Los valores LD50 en ratas de 3 días fueron 1330 mg/kg para machos y 1270 mg/kg para hembras. Para la comparación, el LD50 de claritromicina administrada oralmente es alrededor de 2700 mg/kg para ratones adultos y aprox. 3000 mg/kg para ratas adultas. Estos resultados son consistentes con otros antibióticos del grupo de penicilinas, grupo cefalosporinas y grupo macrólidos en que el LD50 es generalmente más bajo en animales jóvenes que en adultos.

Tanto en ratones como en ratas, se redujo el peso corporal o su aumento se suprimió y el comportamiento de succión y los movimientos espontáneos se deprimieron los primeros días después de la administración de la droga. La necropsia de los animales que murieron mostraron pulmones rojo oscuro en ratones y en alrededor del 25% de las ratas, las ratas tratadas con 2197 mg/kg o más de claritromicina suspensión también mostraron tener una sustancia rojiza a negra en los intestinos, probablemente debida a sangrado. Las muertes de estos animales se consideraron debido a la debilidad resultante de la supresión del comportamiento de succión o el sangrado de los intestinos.

A ratas pre-destetadas (cinco días de edad) se les administró la formulación de claritromicina suspensión por dos semanas en dosis de 0, 15, 55 y 200 mg/kg/día. Los animales del grupo de 200 mg/kg/día habían disminuido su peso corporal, disminuido los valores de hemoglobina media y hematocrito, y aumentado los pesos medios relativos de los riñones comparado con los animales del grupo control. También se observó una mínima a leve degeneración vacuolar multifocal del epitelio de los ductos biliares intrahepáticos y un aumento en la incidencia de lesiones nefríticas relacionadas con el tratamiento en animales de este grupo de tratamiento. La dosis "efecto no tóxico" para este estudio fue de 55 mg/kg/día.

Se realizó un estudio de toxicidad oral en el cual a ratas inmaduras se les administró claritromicina suspensión durante seis semanas en dosis diarias de 0, 15, 50 y 150 mg base/kg/día. No hubo muertes y el único signo clínico observado fue salivación excesiva en algunos de los animales con las dosis más altas, de una a dos horas después de la administración durante las últimas tres semanas de tratamiento. Ratas del grupo de dosis de 150 mg/kg tuvieron menores pesos corporales medios durante las primeras tres semanas, y se observaron que presentaban valores medios disminuidos de albúmina sérica y peso hepático relativo medio aumentado, comparado con los controles.

No se encontraron cambios histopatológicos gruesos o microscópicos relacionados con el tratamiento. Una dosis de 150 mg/kg/día produjo una toxicidad leve en las ratas tratadas y la "dosis sin efecto" se consideró en 50 mg/kg/día.

Perros beagles jóvenes de tres semanas de edad, fueron tratados en forma oral diariamente por cuatro semanas con 0, 30, 100 o 300 mg/kg de claritromicina, seguido por un período de recuperación de cuatro semanas. No se observaron muertes ni cambios en la condición general de los animales. La necropsia no reveló anormalidades. Una vez realizado el examen histológico, se observaron depósitos de grasa en los hepatocitos centrolobulares e infiltración celular en las áreas portales con el microscopio de luz, y se observó un aumento en las gotitas de grasa hepatocelular por microscopía electrónica en el grupo con dosis de 300 mg/kg. La dosis tóxica en perros beagles jóvenes se consideró mayor que 300 mg/kg y la "dosis sin efecto" 100 mg/kg.

Fertilidad, Reproducción y Teratogenicidad: Los estudios sobre fertilidad y reproducción han mostrado que dosis diarias de 150 a 160 mg/kg/día en ratas hembras y machos no causaron eventos adversos en el ciclo reproductivo, fertilidad, parto y número y viabilidad de la descendencia. Dos estudios de teratogenicidad en ratas Wistar (v.o) y Sprague-Dawley (v.o. e i.v.), un estudio con conejos blancos de Nueva Zelanda y un estudio con monos cinomolgus fallaron para demostrar alguna teratogenicidad de claritromicina. Sólo en un estudio adicional en ratas Sprague-Dawley en dosis similares y en condiciones esencialmente semejantes ocurrió una incidencia muy baja, insignificante estadísticamente (aproximadamente 6%) de anomalías cardiovasculares. Estas anomalías parecieron ser debidas a expresión espontánea de cambios genéticos dentro de la colonia. Dos estudios en ratones también revelaron una incidencia variable de fisura palatina (3 a 30%) después de dosis de 70 veces el rango superior a la dosis clínica usual humana diaria (500 mg dos veces al día), pero no a 35 veces la dosis máxima clínica humana diaria, sugiriendo toxicidad fetal y maternal pero no teratogenicidad.

Se ha mostrado que la claritromicina produce pérdida de embriones en monos cuando se administra aproximadamente diez veces el rango superior a la dosis usual humana diaria (500 mg dos veces al día), comenzando en el día 20 de la gestación. Este efecto se ha atribuido a la toxicidad materna de la droga en dosis muy altas. Un estudio adicional en monos hembras preñadas con dosis de aproximadamente 2,5 a 5 veces la dosis diaria máxima intentada de 500 mg dos veces al día no produjo riesgo único a la cría.

Un test letal dominante en ratones con dosis de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 70 veces la dosis clínica máxima humana diaria de 500 mg dos veces al día) fue claramente negativo para cualquier actividad mutagénica y en un estudio de Segmento I de ratas tratadas con hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis clínica máxima diaria humana de 500 mg dos veces al día) durante 80 días, no se mostró evidencia de deterioro funcional de la fertilidad masculina debido al largo período de exposición a estas dosis tan altas de claritromicina.

Mutagenicidad: Se realizaron estudios para evaluar el potencial mutagénico de la claritromicina usando sistemas de prueba con microsomas activos y no activos del hígado de rata (Test Ames). Los resultados de estos estudios no proporcionaron evidencia de potencial mutagénico en las concentraciones de droga de 25 mcg/Placa de Petri o menos. En una concentración de 50 mcg, la droga fue tóxica para todas las cepas probadas..

Experiencia Clínica en Pacientes con Infecciones No-mycobacterianas: En estudios clínicos, se demostró que la claritromicina en una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día es segura y efectiva en el tratamiento de pacientes pediátricos con infecciones que requieren tratamiento antibiótico oral. Se ha evaluado en más de 1200 niños, con edades de los seis meses a 12 años, con otitis media, faringitis, infecciones a la piel e infecciones del tracto respiratorio inferior.

En estos estudios, la claritromicina en una dosis de 7,5 mg/kg dos veces al día demostró eficacia bacteriológica y clínica comparable a los agentes de referencia que incluyen penicilina V, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, etilsuccinato de eritromicina, cefaclor y cefadroxilo.

Experiencia Clínica en Pacientes con Infecciones por Mycobacterias: Un estudio preliminar en pacientes pediátricos (algunos eran VIH positivos) con infecciones mycobacterianas, demostró que la claritromicina era un tratamiento seguro y efectivo cuando se administra sola o en combinación con zidovudina o dideoxinosina. La Claritromicina Suspensión Pediátrica fue administrada en dos dosis divididas de 7,5, 15 o 30 mg/kg/día.

Se observaron algunos efectos estadísticamente significativos sobre parámetros farmacocinéticos cuando la claritromicina se administró con compuestos antiretrovirales; sin embargo, estos cambios fueron menores y probablemente sin significancia clínica. La claritromicina en dosis de hasta 30 mg/kg/día fue bien tolerada.

La claritromicina fue efectiva en el tratamiento de infecciones diseminadas por M. avium complex en pacientes pediátricos con SIDA, demostrando en algunos pacientes eficacia continua después de más de un año de terapia.

DESCRIPCIÓN: Claritromicina Suspensión Pediátrica es una forma de dosificación oral de claritromicina para uso principalmente en niños. La claritromicina es un antibiótico macrólido semisintético obtenido por substitución de un grupo CH3O por el grupo hidroxilo (OH) en posición 6 del anillo lactónico de la eritromicina. Específicamente la claritromicina es 6-O-metil eritromicina A. El antibiótico es un polvo blanco a blanquecino, prácticamente inodoro, esencialmente insoluble en agua y ligeramente soluble en etanol, metanol y acetonitrilo. Su peso molecular es 747,96.

Claritromicina Suspensión Pediátrica consiste de una granulación de claritromicina y Carbopol, el cual está cubierto con polímero HP-55 (ftalato metilcelulosa hidroxipropilo). Los gránulos recubiertos son mezclados con una combinación de ingredientes inactivos, tales como sucrosa, goma de xantano, dióxido de silicio, sorbato de potasio, ácido cítrico, maltodextrina, dióxido de titanio, saborizantes, povidona, aceite de ricino. Se agrega agua para reconstituir la suspensión antes de su uso. Después de la mezcla, cada 5 mL de los gránulos para suspensión contienen 250 mg de claritromicina. Consulte su Fórmula de Fabricación Internacional aprobada para los ingredientes específicos.

ALMACENAMIENTO: La Claritromicina Suspensión Pediátrica en gránulos debe ser almacenada a temperatura ambiente (15 a 30 °C).

No refrigerar la suspensión reconstituida, mantenerla a temperatura ambiente.

ABBOTT LABORATORIES DE CHILE LTDA.

Avda. El Salto 5380 - Huechuraba Telf.: 750 6000 / Fax: 7506095 - 7506096 E-mail: labo@abbott.com / www.abbott.com