LISTA DE EXCIPIENTES

Comprimidos: Lactosa, Celulosa microcristalina, Polividona, Almidón Glicolato Sódico, Óxido de hierro amarillo (E172), Estearato de magnesio

Comprimidos dispersables/masticables: Carbonato cálcico, Hidroxipropil celulosa de baja sustitución, Silicato de magnesio y aluminio, Almidón Glicolato Sódico, Polividona, Sacarina sódica, Sabor a grosella negra, Estearato de magnesio

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Epilepsia:

• Uso combinado: LAMICTAL está indicado como terapia adjunta en crisis parciales en pacientes adultos y pediátricos de 2 años de edad o mayores.

LAMICTAL también esta indicado como terapia adjunta en las crisis generalizadas, incluidas las convulsiones tónico- clónicas y las asociadas al Síndrome de Lennox Gastaut en pacientes adultos y pediátricos de 2 años de edad o mayores.

• Monoterapia: LAMICTAL esta indicado en monoterapia en pacientes adultos con crisis parciales en las crisis generalizadas, incluidas las convulsiones tónico- clónicas y las asociadas al Síndrome de Lennox Gastaut y que están en tratamiento con un solo medicamento anticonvulsivante inductor enzimático.

La seguridad y eficacia de LAMICTAL no ha sido establecida en los siguientes casos:

1. Como monoterapia inicial

2. Para conversión a monoterapia a partir del tratamiento con un anticonvulsivante no inductor enzimático (Ej: Valproato).

3. Para conversión simultanea a monoterapia a partir de un tratamiento previo con dos o mas medicamentos anticonvulsivantes.

4. En pacientes menores de 16 años, a excepción de aquellos con crisis parciales y crisis generalizadas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Trastorno bipolar

• Adultos de 18 años y más años de edad: LAMICTAL está indicado para el tratamiento de mantención del desorden bipolar tipo I para disminuir la frecuencia de aparición de trastornos del ánimo (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos).

FORMA FARMACEUTICA: Comprimidos recubiertos

CONTRAINDICACIONES: LAMICTAL está contraindicado en los individuos con hipersensibilidad conocida a la lamotrigina o cualquier otro ingrediente de la preparación.

EMBARAZO Y LACTANCIA: La administración de lamotrigina no dañó la fertilidad en estudios sobre reproducción en animales.

No hay experiencia con el efecto de LAMICTAL sobre la fertilidad en humanos.

Los datos posteriores a la comercialización de varios registros prospectivos del embarazo han documentado los resultados en más de 2000 mujeres expuestas a la monoterapia con LAMICTAL durante el primer trimestre de embarazo. Mientras los datos no proporcionan indicio alguno de aumentos sustanciales en el riesgo general de malformaciones congénitas significativas asociadas con el uso de LAMICTAL, en un registro se comunicó un aumento en el riesgo de hendiduras bucales en casos aislados. En un análisis global de datos obtenidos de otros seis registros, no se ha confirmado dicho aumento en el riesgo. Los datos sobre el uso de LAMICTAL en combinaciones de politerapia son insuficientes para evaluar si el riesgo de malformación asociado con otros agentes se ve afectado por el uso concomitante de LAMICTAL.

Al igual que con otros medicamentos, LAMICTAL sólo deberá usarse durante el embarazo si los beneficios esperados superan a los riesgos potenciales.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar los niveles de lamotrigina y/o su efecto terapéutico. Se ha informado de disminuciones en los niveles de lamotrigina durante el embarazo. Se debe garantizar el manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas durante la terapia con LAMICTAL.

Existe información limitada sobre el uso de LAMICTAL durante la lactancia. Los datos preliminares indican que la lamotrigina pasa a la leche materna en concentraciones usualmente en el orden de 40 a 60% de la concentración sérica. En un pequeño número de infantes que se sabe fueron amamantados, las concentraciones séricas de lamotrigina alcanzaron niveles a los que pueden ocurrir efectos farmacológicos.

Los beneficios potenciales de la lactancia se deben sopesar contra el riesgo potencial de efectos adversos que pueden ocurrir en los infantes.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: Dos estudios con voluntarios han demostrado que el efecto de LAMICTAL sobre la coordinación visual motora fina, movimientos oculares, balanceo corporal y efectos sedantes subjetivos no difieren del placebo. En las pruebas clínicas con LAMICTAL se han notificado eventos adversos de carácter neurológico como mareos y diplopía. Por tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta la terapia con LAMICTAL antes de conducir u operar maquinaria.

Epilepsia: Dado que existen variaciones individuales en la respuesta a todas las terapias farmacológicas antiepilépticas, los pacientes deben consultar con sus médicos sobre problemas específicos del conducir y la epilepsia.

REACCIONES ADVERSAS: Con base en los datos disponibles actualmente, los efectos adversos han sido divididos en secciones específicas de epilepsia y trastorno bipolar. Sin embargo, al considerar el perfil global de seguridad de la lamotrigina deberían consultarse ambas secciones.

El siguiente convencionalismo ha sido utilizado para la clasificación de los efectos adversos: Muy comunes (>1/10), comunes (>1/100, <1/10), poco comunes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000), muy raros (<1/10000).

Epilepsia:

• Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

– Durante los estudios clínicos de monoterapia:

– Muy comunes : exantema.

– Durante otra experiencia clínica:

– Muy comunes : exantema.

– Raros : Síndrome de Stevens Johnson.

– Muy raros : Necrólisis epidérmica tóxica.

En los estudios clínicos doble ciegos de terapia de adición, se presentaron exantemas hasta en 10% de los pacientes que tomaron lamotrigina y en 5% de los pacientes que tomaron placebo. Las reacciones cutáneas requirieron discontinuación del tratamiento con lamotrigina en 2% de los pacientes. El exantema, habitualmente de apariencia maculopapular, generalmente se presenta dentro de las 8 primeras semanas desde el inicio del tratamiento tratamiento y remite con la discontinuación de la lamotrigina (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

En raras ocasiones, se han reportado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se restablecen al discontinuar el fármaco, algunos experimentan cicatrización irreversible y ha habido casos raros de muerte asociada. (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

El riesgo global de exantema, parece estar fuertemente asociado con:

• Las altas dosis iniciales de lamotrigina y cuando se excede el escalamiento recomendado de la dosis del tratamiento con lamotrigina (ver Posología y Método de Administración).

• El uso concomitante de valproato (ver Posología y Método de Administración).

También se ha reportado reacciones cutáneas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).

• Trastorno del sistema hematológico y linfático

– Muy raros : Anormalidades hematológicas tales como neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis.

Las anormalidades hematológicas pueden estar asociadas o no con el síndrome de hipersensibilidad (ver Trastornos del sistema inmunológico**).

• Trastornos del sistema inmunológico

– Muy raros : Síndrome de hipersensibilidad** (que comprende síntomas tales como Fiebre, linfadenopatía, edema facial, alteraciones sanguíneas y hepáticas, coagulación intravascular diseminada (CID), disfunción orgánica múltiple).

** También se ha reportado reacciones cutáneas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y alteraciones sanguíneas y hepáticas. El síndrome exhibe un amplio espectro de severidad clínica y, en raras ocasiones, podría resultar en coagulación intravascular diseminada (CID) y disfunción orgánica múltiple. Es importante destacar que las manifestaciones iniciales de la hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque no se manifieste el exantema. Si se presentan esos signos y síntomas el paciente debe ser evaluado inmediatamente y la lamotrigina debe ser discontinuada si no puede establecerse una etiología alternativa.

• Trastornos psiquiátricos

– Común : Irritabilidad.

– Poco común : Agresión.

– Muy raros : Tics, alucinaciones, confusión.

• Trastornos del sistema nervioso

– Durante los estudios clínicos como monoterapia:

– Muy común: Cefalea.

– Comunes : Somnolencia, insomnio, mareo, temblor.

– Poco común : Ataxia.

– Durante otra experiencia clínica:

– Muy comunes : Cefalea, mareo.

– Comunes : Nistagmo, temblor, ataxia, somnolencia, insomnio.

– Muy raros : Agitación, inestabilidad, trastornos del movimiento, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento en la frecuencia de las convulsiones.

Han habido reportes de que la lamotrigina podría empeorar los síntomas parkinsonianos en los pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, así como reportes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta enfermedad subyacente.

• Trastornos oculares

– Muy comunes : Diplopía, visión borrosa.

– Raro : Conjuntivitis.

• Trastornos gastrointestinales

– Durante los estudios clínicos de monoterapia:

– Común : Náusea.

– Durante otra experiencia clínica:

– Comunes : Trastornos gastrointestinal (incluyendo vómito y diarrea).

• Trastornos hepatobiliares

– Muy raros : Elevaciones en las pruebas de la función hepática, disfunción hepática, insuficiencia hepática.

La disfunción hepática generalmente se presenta en asociación con reacciones de hipersensibilidad pero se han reportado casos aislados sin signos francos de hipersensibilidad.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

– Muy raro : Reacciones de tipo lupus.

• Trastornos generales y problemas en el sitio de la administración

– Comunes : astenia.

Trastorno bipolar:

Para obtener un perfil global de seguridad de la lamotrigina los siguientes efectos adversos deben ser considerados junto con los observados en la epilepsia.

• Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

– Durante los estudios clínicos en el trastorno bipolar:

– Muy común : Exantema

– Raro : Síndrome de Stevens Johnson.

Si se consideran todos los estudios (controlados y no controlados) en el trastorno bipolar realizados con la lamotrigina, se produjo exantema en el 14% de los pacientes tratados con este fármaco; mientras que en los estudios clínicos controlados en pacientes con trastorno bipolar se reporto exantema en el 9% de los pacientes que tomaron lamotrigina y en el 8% de los que tomaron placebo.

• Trastornos del sistema nervioso

– Durante los estudios clínicos en el trastorno bipolar:

– Muy común : Cefalea.

– Comunes : Agitación, somnolencia, mareo.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

– Durante los estudios clínicos en el trastorno bipolar:

– Común : Artralgia.

• Trastornos generales y problemas en el sitio de administración

– Durante los estudios clínicos en el trastorno bipolar:

– Comunes : Dolor, dorsalgia.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna reportada.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Se han identificado las UDP-glucuronil transferasas como las enzimas responsables del metabolismo de la lamotrigina. No hay evidencia de que la lamotrigina cause inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas oxidativas metabolizantes de fármacos en el hígado, y es improbable que ocurran interacciones entre la lamotrigina y fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero el efecto es modesto y es improbable que tenga consecuencias clínicas significativas.

Tabla 6: Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina (Ver posología y Administración)

Interacciones que involucran a los DAEs [vea Posología y administración]: El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de la lamotrigina y aumenta casi al doble la vida media promedio de este fármaco.

Ciertos agentes antiepilépticos (tales como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona) que inducen enzimas metabolizantes de fármacos en el hígado, inducen la glucuronidación metabólica de lamotrigina e intensifican el metabolismo de la lamotrigina.

Se han recibido informes sobre eventos del sistema nervioso central incluyendo mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamazepina luego de la introducción de LAMICTAL. Estos eventos usualmente se resuelven cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Un efecto similar se observó durante un estudio de lamotrigina y oxcarbazepina en voluntarios adultos sanos, pero no se investigó la reducción de la dosis.

En un estudio con voluntarios adultos sanos que usaron dosis de 200 mg de lamotrigina y 1200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de la lamotrigina y la lamotrigina no alteró el metabolismo de la oxcarbazepina.

En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de felbamato (1,200 mg dos veces al día) con LAMICTAL (100 mg dos veces al día durante 10 días) pareció no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Con base en un estudio retrospectivo de niveles en plasma, en pacientes que recibieron LAMICTAL con y sin gabapentina, la gabapentina parece no haber modificado la depuración aparente de lamotrigina.

Las interacciones medicamentosas potenciales entre levetiracetam y lamotrigina fueron evaluadas determinando las concentraciones en suero de ambos agentes durante los estudios clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que la lamotrigina no influye en la farmacocinética de levetiracetam y que el levetiracetam no influye en la farmacocinética de lamotrigina.

El estado de equilibrio de las concentraciones en plasma de lamotrigina no fueron afectadas por la administración concomitante de pregabalina (200 mg, 3 veces al día). No hay interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina.

El topiramato no produjo cambios en las concentraciones de lamotrigina en plasma. La administración de LAMICTAL resultó en un incremento del 15% en las concentraciones de topiramato.

En un estudio con pacientes con epilepsia, la administración concomitante de zonisamida (200 a 400 mg/día) con LAMICTAL (150 a 500 mg/día) por 35 días no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de lamotrigina.

Aunque cambios en las concentraciones en plasma de otros fármacos antiepilépticos han sido reportados, los estudios con control no mostraron evidencias de que lamotrigina afecte las concentraciones en plasma de fármacos antiepilépticos concomitantes. La evidencia de estudios in vitro indica que lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de los sitios de enlace con proteínas.

Interacciones que involucran a otros agentes psicoactivos [vea Posología y administración]: La coadministración de 100 mg/día de LAMICTAL no alteró la farmacocinética del litio luego de 2 g de gluconato de litio anhidro administrados dos veces al día por seis días a 20 sujetos sanos.

Dosis orales múltiples de bupropión no tuvieron efectos estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de dosis sencillas de LAMICTAL en 12 sujetos y sólo tuvieron un leve aumento en el ABC del glucurónido de lamotrigina.

Durante un estudio con voluntarios adultos sanos, 15 mg de olanzapina redujeron el ABC y Cmáx de lamotrigina en un promedio de 24% y 20%, respectivamente. Generalmente no se espera que un efecto de esta magnitud sea clínicamente relevante. La lamotrigina a 200 mg no afectó la farmacocinética de olanzapina.

Dosis orales múltiples de LAMICTAL, 400 mg al día, no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de 2 mg de risperidona en 14 voluntarios adultos sanos. Después de la administración concomitante de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios reportaron somnolencia, en comparación con 1 de 20 cuando se administró risperidona únicamente, y ninguno cuando se administró LAMICTAL únicamente.

Los experimentos de inhibición in vitro indicaron que la formación del metabolito principal de la lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio afectado de forma mínima por la co-incubación con amitriptilina, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol, o lorazepam. Los datos del metabolismo de bufuralol de los microsomas del hígado humano sugieren que la lamotrigina no reduce la eliminación de fármacos eliminados predominantemente por la CYP2D6. Los resultados de experimentos in vitro también sugieren que es improbable que la eliminación de la lamotrigina se vea afectada por clozapina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona.

Interacciones que involucran a los anticonceptivos hormonales

• Efecto de los anticonceptivos hormonales en la farmacocinética de lamotrigina: En un estudio con 16 voluntarias, 30 mcg de etiniloestradiol/150 mcg de levonorgestrel en una píldora anticonceptiva oral combinada, causaron un aumento de aproximadamente el doble en la eliminación de lamotrigina oral, produciendo una reducción promedio de 52% y 39% en el ABC y Cmax de lamotrigina, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron gradualmente durante el curso de la semana de medicamento inactivo (ej. semana "libre de la píldora"), siendo las concentraciones previas a la dosis al final de la semana de medicamento inactivo, en promedio, aproximadamente dos veces más altas que durante la terapia conjunta. Ver Posología y Administración- Recomendaciones Posológicas Generales para LAMICTAL en Poblaciones de Pacientes Especiales (instrucciones de administración para mujeres que toman anticonceptivos hormonales) y Advertencias y Precauciones – Anticonceptivos Hormonales.

• Efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales: En un estudio con 16 voluntarias, una dosis en estado estable de 300 mg de lamotrigina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del componente etiniloestradiol de una píldora anticonceptiva oral combinada. Se observó un aumento modesto en la eliminación oral del componente levonorgestrel, que produjo una reducción promedio de 19% y 12% en el ABC y Cmax de levonorgestrel, respectivamente. Durante el estudio, las medidas de FSH, LH y oestradiol en suero indicaron alguna pérdida de la supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque la medida de la progesterona sérica indicó que no hubo evidencia hormonal de la ovulación en ninguna de las 16 sujetos. Se desconoce el impacto de un aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel, y el cambio en FSH y LH en suero, sobre la actividad ovárica de ovulación (vea Advertencias y precauciones). No se han estudiado los efectos de dosis de lamotrigina aparte de 300 mg/día y no se han conducido estudios con otras formulaciones hormonales femeninas.

Interacciones que involucran a otros medicamentos: En un estudio con 10 voluntarios masculinos, la rifampicina aumentó la eliminación de lamotrigina y disminuyó la vida media de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con rifampicina, se debe usar el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina e inductores de la glucuronidación concurrentes (vea Posología y administración).

En un estudio con voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir aproximadamente redujeron a la mitad las concentraciones de lamotrigina en plasma, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que recibían terapia concomitante con lopinavir/ritonavir, el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina e inductores de la glucuronidación concurrentes debe ser usado (vea Posología y administración).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Reacciones cutáneas: Han habido reportes de reacciones cutáneas adversas, las cuales generalmente se han presentado en las primeras 8 semanas después de la iniciación del tratamiento con lamotrigina (LAMICTAL). La mayoría de las exantemas son leves y autolimitados; sin embargo, también se han reportado reacciones cutáneas serias que requirieron hospitalización y discontinuación de la lamotrigina. Entre éstas han figurado reacciones cutáneas potencialmente mortales, tales como el Síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (ver Efectos Adversos).

En los adultos reclutados en estudios que utilizaron las recomendaciones actuales de dosificación de la lamotrigina, la frecuencia de reacciones cutáneas serias es de aproximadamente 1 en 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos han sido reportados como el SSJ (1 en 1000).

En los estudios clínicos de pacientes con trastorno bipolar la frecuencia de reacción cutánea seria es de aproximadamente 1 en 1000.

El riesgo de reacción cutánea seria en los niños es mayor que en los adultos.

Los datos disponibles de varios estudios sugieren que la frecuencia de las reacciones cutáneas asociadas con hospitalización en los niños epilépticos es de 1 en 300 a 1 en 100.

En los niños la presentación inicial de un exantema puede ser confundida con una infección; los médicos deberían considerar la posibilidad de una reacción medicamentosa en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.

Además, el riesgo global exantema parece estar fuertemente asociado con:

• Las altas dosis iniciales de lamotrigina y cuando se excede el escalamiento recomendado de la dosis del tratamiento con lamotrigina (ver Posología y Método de Administración).

• El uso concomitante de valproato (ver Posología y Método de Administración).

Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de exantemas o alergias a otros fármacos antiepilépticos, ya que la frecuencia de exantemas no graves, después de administrar un tratamiento con LAMICTAL, fue aproximadamente 3 veces mayor en estos pacientes que en aquellos sin dichos antecedentes.

Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen un exantema deben ser evaluados con rapidez y la lamotrigina debe ser discontinuada inmediatamente a menos que la reacción cutánea no esté claramente relacionada con el fármaco. Se recomienda que no se vuelva a iniciar LAMICTAL en pacientes que lo discontinuaron por causa de exantema asociada con el tratamiento previo con LAMICTAL a menos que el beneficio potencial claramente supere el riesgo.

También se ha reportado reacciones cutáneas como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y anormalidades de la sangre y el hígado (ver Efectos Adversos). El síndrome exhibe un amplio espectro de severidad clínica y, en raras ocasiones, podría resultar en coagulación intravascular diseminada (CID) e insuficiencia orgánica múltiple. Es importante destacar que las manifestaciones iniciales de la hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque no se manifieste el exantema. Si se presentan esos signos y síntomas el paciente debe ser evaluado inmediatamente y la lamotrigina debe ser discontinuada si no puede establecerse una etiología alternativa.

Agravamiento y riesgo de suicidio: Un 25 a 50% de los pacientes con trastorno bipolar intentan suicidarse al menos una vez, y pueden presentar agravamiento de sus síntomas depresivos y/o la presentación de ideas y comportamiento suicidas (suicidalidad) estén o no recibiendo medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar, incluyendo LAMICTAL. También hay evidencia de que los pacientes con epilepsia presentan un riesgo elevado de suicidalidad.

Los pacientes que estén recibiendo LAMICTAL para el tratamiento de trastorno bipolar deben ser monitoreados estrechamente para detectar cualquier síntoma de agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y suicidalidad, especialmente al inicio del tratamiento, o en los cambios de dosificación. Algunos pacientes, como son aquellos con historia de pensamiento o comportamiento suicidas, los adultos jóvenes, y aquellos que hayan presentado ideación suicida significativa antes de iniciar el tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de pensamientos o intentos suicidas, y deben estar bajo monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

Los pacientes (y quienes estén al cuidado de los pacientes) deben ser alertados acerca de la necesidad de vigilar cualquier agravamiento en su condición (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas/comportamiento o pensamientos de daño autoinfringido y de que deben buscar consejo médico inmediatamente si se presentan dichos síntomas.

Se debe tomar en cuenta la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posibilidad de descontinuar la medicación, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo la presentación de nuevos síntomas) y/o la presentación de ideas / comportamiento suicida, particularmente si esos síntomas son graves, son de presentación abrupta, o no son parte de la sintomatología previa del paciente.

La incidencia de ideación y comportamiento suicidas se evaluó en un análisis combinado de estudios con lamotrigina y controlados con placebo que incluyeron un total de 6467 pacientes con diferentes indicaciones.

En el subgrupo de estudios clínicos de trastorno bipolar, la incidencia de eventos fue numéricamente, pero sin significancia estadística, mayor para lamotrigina (29/1212 [2.4%]) comparada con el grupo con placebo (19/1054 [1.8%]). En un análisis combinado de indicaciones psiquiátricas, los eventos fueron más comunes durante el primer mes de tratamiento, en pacientes tomando lamotrigina. Los trastornos de comportamiento fueron mas frecuentes en hombres.

En el subgrupo de estudios clínicos de epilepsia, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de eventos en el grupo con lamotrigina y el de placebo; el número de eventos de ideación y comportamiento suicidas fue demasiado bajo (6/1073 [0.6%] con lamotrigina y 2/805 [0.3%] con placebo) como para permitir una comparación significativa entre ambas incidencias.

Anticonceptivos hormonales

• Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de LAMICTAL: Se ha demostrado que una combinación de etiniloestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta la eliminación de lamotrigina aproximadamente al doble produciendo una disminución de los niveles de lamotrigina (vea Interacciones). Luego de la titulación, pueden ser necesarias dosis de mantenimiento de lamotrigina más altas (hasta dos veces) para lograr una respuesta terapéutica máxima. En mujeres que aún no toman un inductor de la glucuronidación de lamotrigina y que toman un anticonceptivo hormonal que incluyen una semana de medicamento inactivo (v.g. " semana libre de la píldora"), ocurrirán aumentos transitorios graduales en los niveles de lamotrigina durante la semana de medicamento inactivo. Estos aumentos serán mayores cuando se hacen aumentos en la dosis de lamotrigina en los días antes o durante la semana de medicamento inactivo. Para instrucciones de dosificación vea "Recomendaciones posológicas generales para LAMICTAL en poblaciones de pacientes especiales, Posología y administración".

• Los médicos deben hacer un manejo clínico apropiado de las mujeres que inician o interrumpen los anticonceptivos hormonales durante la terapia con LAMICTAL y pueden ser necesarios los ajustes a la dosis de lamotrigina.

No se han estudiado otros anticonceptivos orales y terapias de reemplazo hormonal, aunque pueden afectar de manera similar los parámetros farmacocinéticos de la lamotrigina.

• Efectos de LAMICTAL sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales: Un estudio de interacción en 16 voluntarios sanos ha demostrado que cuando se administra lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (combinación etiniloestradiol/levonorgestrel) en combinación, ocurren un aumento modesto en la eliminación de levonorgestrel y cambios en FSH y LH séricos (vea Interacciones). Se desconoce el impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria de los ovarios. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunas pacientes que toman formulaciones hormonales junto con LAMICTAL. Por tanto se debe instruir a las pacientes para que notifiquen oportunamente cualquier cambio en su patrón menstrual, v.g. sangrado adelantado.

Dihidrofolato reductasa: La lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa; por lo tanto, durante el tratamiento a largo plazo hay una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato. Sin embargo, durante la administración prolongada en humanos, la lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, el volumen globular medio o las concentraciones séricas o eritrocíticas de folato hasta por 1 año o de las concentraciones de folato en glóbulos rojos hasta por 5 años.

Insuficiencia renal: En los estudios de dosis únicas en sujetos con insuficiencia renal en etapa terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no mostraron alteraciones significativas. Sin embargo, debe esperarse acumulación del metabolito glucurónido; por lo tanto, debería procederse con precaución al tratar pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes que toman otras formulaciones que contienen lamotrigina: LAMICTAL no debería administrarse, sin consultar antes a un médico, a pacientes que estén siendo tratados actualmente con cualquier otra preparación que contenga lamotrigina.

Epilepsia: Igual que con otras DAEs, la discontinuación brusca de la lamotrigina puede provocar convulsiones de rebote. A menos que se requiera una discontinuación brusca por problemas de seguridad (por ejemplo, erupción cutánea), la dosis de lamotrigina debe ser reducida gradualmente durante un período de 2 semanas.

En la literatura hay reportes de que las crisis convulsivas graves, incluyendo el status epilepticus pueden dar lugar a rabdomiólisis, disfunción orgánica múltiple y coagulación intravascular diseminada, algunas veces con resultado fatal. Se han presentado casos similares en asociación con el uso de lamotrigina.

Trastorno bipolar

• Niños y adolescentes menores de 18 años de edad: El tratamiento con agentes antidepresivos se asocia con aumento en el riesgo de pensamiento y conducta suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Los comprimidos de LAMICTAL dispersable/masticable pueden masticarse, ser dispersados en un pequeño volumen de agua (una cantidad al menos suficiente para cubrir completamente el comprimido) o deglutirse enteros con un poco de agua.

Si la dosis calculada de LAMICTAL, por ejm. para uso en niños (solo en epilepsia) o pacientes con insuficiencia hepática, no puede ser dividida en múltiples comprimidos de menor concentración, la dosis a ser administrada es la equivalente a la menor concentración más cercana de todos los comprimidos.

Reinicio de terapia: Los prescriptores deben evaluar la necesidad de aumento progresivo hasta la dosis de mantenimiento cuando reinician LAMICTAL en pacientes que han discontinuado LAMICTAL por cualquier motivo, dado que el riesgo de exantema grave se asocia con dosis de inicio elevadas y con situaciones en las que se excede el aumento progresivo de dosis recomendado para LAMICTAL (ver Advertencias y Precauciones). Cuánto mayor el intervalo de tiempo desde la última dosis, más debe considerarse el aumento progresivo hasta lograr la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo de discontinuación de LAMICTAL excede las cinco vidas medias (ver Farmacocinética), LAMICTAL debería aumentarse en forma progresiva hasta la dosis de mantenimiento de acuerdo a un esquema apropiado.

Se recomienda que LAMICTAL no sea reiniciado en pacientes que lo han discontinuado debido a exantema asociado con tratamiento previo con LAMICTAL, salvo que el beneficio potencial supere claramente el riesgo.

Epilepsia: Cuando se retiran los fármacos antiepilépticos concomitantes para lograr la monoterapia con LAMICTAL o se agregan otras DAEs (drogas antiepilépticas) a los regímenes de tratamiento que contienen lamotrigina, se debe tener en cuenta el efecto que esto pueda tener sobre la farmacocinética de lamotrigina (vea Interacciones).

• Adultos mayores de 12 años de edad (ver Tabla 1).

– Posología en monoterapia para la epilepsia: La dosis inicial de LAMICTAL en monoterapia es 25 mg una vez al día por dos semanas, seguida por 50 mg una vez al día por dos semanas. Posteriormente, se debe aumentar la dosis en un máximo de 50 a 100 mg en lapsos de una a dos semanas hasta lograr la respuesta óptima. La dosis de mantenimiento usual para lograr la respuesta óptima es 100 a 200 mg/día administrados una vez al día o divididas en dos dosis. Algunos pacientes han requerido 500 mg/día de LAMICTAL para lograr la respuesta deseada.

Debido al riesgo de exantema no se debe exceder la dosis inicial ni el escalamiento posterior de la dosis (vea Advertencias y Precauciones).

– Posología en terapia agregada para la epilepsia: En los pacientes que tomen valproato con/sin alguna otra droga antiepiléptica (DAE), la dosis inicial de lamotrigina es de 25 mg día por medio durante dos semanas, seguida por 25 mg una vez al día durante dos semanas. Posteriormente, la dosis debe ser aumentada en un máximo de 25 50 mg cada 1 2 semanas hasta que se obtenga la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener la respuesta óptima es de 100 200 mg/día, administrados una vez al día o dividido en dos tomas.

En los pacientes que tomen DAE concomitantes u otros medicamentos que induzcan la glucuronidación de lamotrigina (ver Interacciones) con/sin otros DAE (excepto valproato), la dosis inicial de lamotrigina es de 50 mg una vez al día durante dos semanas, seguida por 100 mg/día administrada dividida en dos tomas durante dos semanas.

Posteriormente, la dosis debe ser aumentada en un máximo de 100 mg cada 1 2 semanas hasta que se obtenga la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener la respuesta óptima es de 200 400 mg/día dividida en dos tomas.

Algunos pacientes han requerido 700 mg/día de lamotrigina para obtener la respuesta deseada.

En aquellos pacientes que se encuentren tomando otros medicamentos que no inhiben ni inducen de manera significativa la glucuronidación de la lamotrigina (ver interacciones), la dosis inicial de LAMICTAL es de 25 mg una vez al día por dos semanas, seguidos por 50 mg una vez al día por dos semanas. En adelante, la dosis deberá ser incrementada hasta un máximo de 50 a 100 mg en lapsos de una a dos semanas, hasta lograr la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para lograr una respuesta óptima es de 100 a 200 mg/día, administrada una vez al día o dividida en dos tomas.

Tabla 1: Régimen de tratamiento recomendado en EPILEPSIA para adultos y mayores de 12 años de edad:

En pacientes que toman DAEs para los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con LAMICTAL (vea Interacciones), se debe usar el régimen de tratamiento recomendado para LAMICTAL con valproato concurrente.

Debido al riesgo de exantema no deben excederse la dosis inicial ni la del escalamiento subsecuente (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

• Niños desde 2 a 12 años de edad (Ver tabla 2): En los pacientes que tomen valproato con/sin algún otra DAE, la dosis inicial de lamotrigina es de 0,15 mg/kg de peso corporal/día administrada una vez durante dos semanas, seguida por 0,3 mg/kg/día administrada una vez al dia durante dos semanas. Posteriormente, la dosis debe ser aumentada en un máximo de 0,3 mg/kg cada 1 2 semanas hasta que se obtenga la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener la respuesta óptima es de 1 a 5 mg/kg/día administrada una vez al dia o dividida en dos tomas diarias, con un máximo de 200 mg/día.

En los pacientes que tomen DAEs concomitantes u otros medicamentos que induzcan la glucuronidación de la lamotrigina (ver interacciones) con/sin otras DAEs (excepto valproato), la dosis inicial de lamotrigina es de 0,6 mg/kg de peso corporal/día dividida en dos tomas diarias durante dos semanas, seguida por 1,2 mg/kg/día dividida en dos tomas diarias durante dos semanas. En adelante, la dosis debe ser aumentada en un máximo de 1,2 mg/kg cada 1 2 semanas hasta que se obtenga la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener la respuesta óptima es de 5 15 mg/kg/día dividida en dos tomas diarias, con un máximo de 400 mg/día.

En pacientes que toman otros medicamentos que no inhiben ni inducen de manera significativa la glucuronidación de la lamotrigina (ver Interacciones), la dosis inicial de LAMICTAL es de 0.3 mg/kg de peso corporal/día administrada una vez al día o dividida en dos tomas diarias durante dos semanas, seguida de 0,6 mg/kg/día administrados una vez al día o divididos en dos tomas diarias por dos semanas. En adelante, la dosis debe ser aumentada a un máximo de 0,6 mg/kg cada 1-2 semanas hasta que se obtenga la respuesta óptima. La dosis usual de mantenimiento para obtener la respuesta óptima es de 1-10 mg/kg/día administrados una vez al día o dividida en dos tomas diarias, con un máximo de 200 mg/día.

Para asegurar que se mantenga la dosis terapéutica se debe vigilar el peso del niño y revisar la dosis a medida que ocurran cambios de peso.

Tabla 2: Régimen de tratamiento recomendado para niños de 2-12 años de edad en la farmacoterapia combinada de la EPILEPSIA (dosis diaria total en mg/kg de peso corporal/día).

En pacientes que toman DAEs para los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver Interacciones), se debe usar el régimen de tratamiento recomendado para lamotrigina con valproato concurrente.

Debido al riesgo de exantema no deben excederse la dosis inicial ni el escalamiento subsecuente de la dosis (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Es posible que los pacientes de 2 a 6 años de edad requieran una dosis de mantenimiento en el extremo superior del intervalo recomendado.

• Niños menores de 2 años de edad: Hay información insuficiente sobre el uso de la lamotrigina en niños menores de 2 años de edad.

Trastorno bipolar

• Adultos (18 años de edad y mayores): Debido al riesgo de exantema no deben excederse la dosis inicial ni el escalamiento subsecuente de la dosis (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

LAMICTAL se recomienda para uso en los pacientes con trastorno bipolar en riesgo de un futuro episodio depresivo.

Para prevenir la recurrencia de los episodios depresivos se debe observar el siguiente régimen de transición. El régimen de transición involucra el escalamiento de la dosis de lamotrigina a una dosis de mantenimiento de la estabilización durante seis semanas (ver Tabla 3, más adelante) después de lo cual, si está clínicamente indicado, otros fármacos psicotrópicos y/o antiepilépticos pueden ser discontinuados (ver Tabla 4).

Se debe tomar en cuenta la terapia adjunta para la prevención de episodios maníacos, ya que no se ha establecido concluyentemente la eficacia de LAMICTAL en la manía.

Tabla 3: Escalamiento de la dosis hasta la dosis de mantenimiento recomendada para adultos (mayores de 18 años de edad) tratados para TRASTORNO BIPOLAR

a) Terapia adjunta con inhibidores de la glucuronidación de lamotrigina p.ej., Valproato.

En pacientes que toman fármacos inhibidores de la glucuronidación concomitantes como valproato, la dosis inicial de LAMICTAL es 25 mg cada día alterno por dos semanas, seguidos de 25 mg una vez al día por dos semanas. La dosis se debe aumentar hasta 50 mg una vez al día (o en dos dosis divididas) en la semana 5. La dosis usual deseada para lograr la respuesta óptima es 100 mg/día administrados una vez al día o en dos dosis divididas. Sin embargo, se puede aumentar la dosis hasta una dosis diaria máxima de 200 mg, dependiendo de la respuesta clínica.

b) Terapia adjunta con inductores de la glucuronidación de lamotrigina en pacientes que NO toman inhibidores como el Valproato.

Este régimen posológico se debe usar con fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona, primidona y otros fármacos reconocidos por inducir la glucuronidación de lamotrigina (vea Interacciones).

En los pacientes que actualmente toman fármacos que inducen la glucuronidación de lamotrigina y NO toman valproato, la dosis inicial de LAMICTAL es 50 mg una vez al día por dos semanas, seguidos de 100 mg/día administrados en dos dosis divididas por dos semanas. La dosis se debe aumentar hasta 200 mg/día administrados como dos dosis divididas en la semana 5. En la semana 6, se puede aumentar la dosis a 300 mg/día sin embargo, la dosis usual deseada para lograr la respuesta óptima es 400 mg/día administrados en dos dosis divididas que se pueden administrar a partir de la semana 7

c) Monoterapia con LAMICTAL o terapia adjunta en pacientes que toman otros medicamentos que no inhiben ni inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina. Ej: litio, bupropión, olanzapina, oxcarbazepina.

La dosis inicial de LAMICTAL en pacientes que estén tomando litio, bupropión, olanzapina, oxcarbazepina y no están tomando inductores o inhibidores de la glucuronidación de lamotrigina o están tomando lamotrigina en monoterapia, es de 25 mg una vez al día durante dos semanas, seguida por 50 mg una vez al día (o dividido en dos tomas diarias) durante dos semanas. La dosis se debe aumentar hasta 100 mg/día en la semana 5. La dosis usual deseada para lograr la respuesta óptima es 200 mg/día administrados una vez al día o como dos dosis divididas. Sin embargo, en las pruebas clínicas se usó un rango de 100 a 400 mg.

Una vez lograda la dosis diaria deseada para la estabilización del mantenimiento, se pueden retirar otros medicamentos psicotrópicos como se indica en el programa posológico mostrado a continuación (vea la Tabla 4).

Tabla 4: Dosis diaria total de mantenimiento para la estabilización en el TRASTORNO BIPOLAR después de la discontinuación de los fármacos psicotrópicos o antiepilépticos concomitantes.

(a) Luego del retiro de terapia adjunta con inhibidores de la glucuronidación de lamotrigina p.ej., valproato

Una vez terminado el valproato, se debe aumentar la dosis de LAMICTAL al doble de la dosis original de estabilización deseada y mantenerla así.

(b) Luego del retiro de terapia adjunta con inductores de la glucuronidación de lamotrigina, dependiendo de la dosis original de mantenimiento. Este régimen se debe usar con fenitoína, carbamazepina, fenobarbitona, primidona u otros fármacos conocidos por inducir la glucuronidación de LAMICTAL (vea Interacciones).

A medida que se retiran los inductores de la glucuronidación se debe reducir gradualmente la dosis de LAMICTAL en el transcurso de tres semanas.

(c) Después de la discontinuación de la terapia adjunta con otros medicamentos que no inhiben ni inducen de manera significativas la glucoronidación de lamotrigina (vea Interacciones); tales como fármacos psicotrópicos o DAEs sin interacción farmacocinética clínica por ejemplo, litio, bupropión, olanzapina, oxcarbazapina.

Durante todo el retiro de otros medicamentos se debe mantener la dosis deseada lograda con el programa de escalamiento de dosis.

Ajuste de la dosis diaria de LAMICTAL en pacientes con TRASTORNO BIPOLAR después de la adición de otros medicamentos: No existe experiencia clínica en el ajuste de la dosis diaria de LAMICTAL luego de agregar otros medicamentos. Sin embargo, con base en los estudios sobre interacciones farmacológicas, se pueden hacer las siguientes recomendaciones (vea la Tabla 5, a continuación):

Tabla 5: Ajuste de la dosis diaria de lamotrigina en pacientes con TRASTORNO BIPOLAR después de la adición de otras medicaciones

Discontinuación de la LAMICTAL en pacientes con trastorno bipolar: En las pruebas clínicas, no hubo aumento en la incidencia, severidad o tipo de experiencias adversas luego de la interrupción abrupta de LAMICTAL comparado con el placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden terminar el LAMICTAL sin reducción paulatina de la dosis.

• Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): El uso de LAMICTAL no se indica en el trastorno bipolar en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (vea Advertencias y Precauciones). No se ha evaluado la seguridad y eficacia de LAMICTAL para el trastorno bipolar en este grupo de edad. Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas.

Recomendaciones posológicas generales para lamictal en poblaciones de pacientes especiales

• Mujeres que toman anticonceptivos hormonales

(a) Inicio de LAMICTAL en pacientes que ya toman anticonceptivos hormonales: Aunque se ha demostrado que el anticonceptivo oral aumenta la eliminación de lamotrigina (vea Advertencias y Precauciones e Interacciones), no serán necesarios ajustes a las guías de escalamiento de dosis recomendadas para LAMICTAL solamente con base en el uso de anticonceptivos hormonales. El escalamiento de la dosis deberá seguir las guías recomendadas con base en si se agrega lamotrigina a un inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina p.ej., valproato; si se agrega LAMICTAL a un inductor de la glucuronidación de lamotrigina p.ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampina o lopinavir/ritonavir; o si se agrega LAMICTAL en ausencia de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifampicina o lopinavir/ritonavir (vea Tabla 1 para pacientes con epilepsia y Tabla 3 para pacientes bipolares).

(b) Inicio de anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman la dosis de mantenimiento de LAMICTAL y NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina: Puede ser necesario aumentar la dosis de mantenimiento de LAMICTAL hasta el doble de acuerdo con la respuesta clínica individual (vea Advertencias y Precauciones e Interacciones).

(c) Interrupción de los anticonceptivos hormonales en pacientes que ya toman la dosis de mantenimiento de LAMICTAL y NO toman inductores de la glucuronidación de lamotrigina:

Puede ser necesario disminuir la dosis de mantenimiento de LAMICTAL hasta en un 50% de acuerdo con la respuesta clínica individual (vea Advertencias y Precauciones e Interacciones).

• Ancianos (mayores de 65 años de edad): No se requiere un ajuste de la dosis con relación al esquema recomendado. La farmacocinética de la lamotrigina en este grupo de edad no difiere significativamente de la farmacocinética en una población de adultos no ancianos.

• Insuficiencia hepática: Las dosis iniciales, de escalamiento y mantenimiento, generalmente deben ser reducidas en aproximadamente 50% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de Child Pugh) y en aproximadamente 75% en los pacientes con insuficiencia hepática severa (grado C de Child Pugh). Las dosis de escalamiento y mantenimiento deben ser ajustadas de acuerdo con la respuesta clínica (ver Propiedades Farmacocinéticas).

• Insuficiencia renal: Se debe proceder con precaución cuando se administre lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. Para los pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, las dosis iniciales de lamotrigina deben estar basadas en el régimen de DAEs de los pacientes; dosis de mantenimiento reducidas podrían ser eficaces para los pacientes con insuficiencia renal significativa (ver Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso). Para información farmacocinética más detallada ver Propiedades Farmacocinéticas.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se ha reportado la ingestión aguda de dosis de más de 10 20 veces la máxima dosis terapéutica. La sobredosis ha producido síntomas tales como nistagmo, ataxia, deterioro de la conciencia y coma.

En caso de sobredosificación, el paciente debe ser hospitalizado y se le debe administrar el tratamiento de soporte apropiado. Si está indicado, se le debe hacer un lavado gástrico.

PRESENTACIONES: Comprimidos que contienen ya sea 25, 50 ó 100 mg de Lamotrigina.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU ALMACENAMIENTO

LAMICTAL Comprimidos: Consérvese en lugar seco a no más de 30 °C.

LAMICTAL Comprimidos Dispersables: Consérvese en lugar seco a no más de 30 °C.

Protéjase de la luz.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

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