COMPOSICIÓN

Una SOLUCIÓN ESTÉRIL que contiene: Etopósido 20 mg/ml en una base solvente orgánica (que consiste en macrogol 300, polisorbato 80, ácido cítrico y etanol).

INDICACIONES

Para el tratamiento de: Cáncer pulmonar de pequeñas células. Leucemia monocítica y mielomonocítica aguda. Enfermedad de hodgkin. Linfoma no hodgkin.

PROPIEDADES: Etopósido es un derivado semisintético de la podofilotoxina. No se conoce el mecanismo exacto de acción del etopósido, sin embargo parece producir efectos citotóxicos por daño en el adn, con lo cual inhibe o altera la síntesis de adn. El etopósido parece ser dependiente del ciclo de la célula, y específico de la fase del ciclo, induciendo a una detención en la fase g2 y preferentemente matando células en las fases g2 y al final de la fase s.

A diferencia con la podofilotoxina, el etopósido no inhibe el ensamble de los microtúbulos. Se han observado dos diferentes respuestas dependientes de la dosis. Altas concentraciones (10 mg/ml o más) causan lisis de las células que ingresan a mitosis. Bajas concentraciones (0,3 a 10 mg/ml) inhiben las células que ingresan a profase.

El daño en el adn inducido por etopósido parece correlacionarse bien con la citotoxicidad de la droga. El etopósido parece inducir indirectamente la ruptura de una de las hebras del adn.

FARMACOCINÉTICA

Distribución: Luego de la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas peak y las curvas concentración plasmática versus tiempo (auc) exhiben una notoria variación entre los individuos. La distribución del etopósido en los tejidos y fluídos corporales humanos no ha sido totalmente caracterizada. Etopósido administrado intravenosamente sufre una rápida distribución. El volumen de distribución aparente en el estado estacionario promedia entre 20 - 28% del peso corporal, o 18 - 29 l o 7 - 17 l/m2 en adultos y 5 - 10 l/m2 en niños. Después de la administración intravenosa el etopósido se distribuye en forma mínima dentro del fluído pleural, y ha sido detectado en la saliva, hígado, bazo, riñón, miometrio, tejido cerebral sano, y tejido tumoral del cerebro. Estudios sugieren que la distribución en la bilis es mínima. No se conoce si el etopósido se distribuye en la leche materna. Estudios han demostrdao que el etopósido cruza la placenta en animales. El etopósido penetra pobremente el sistema nervioso central (snc) con concentraciones de etopósido en el fluído cerebroespinal (fce) que fluctúan entre indetectable a menos del 5% de las concentraciones plasmáticas concomitantes. Datos limitados sugieren que etopósido se distribuye en el tejido tumoral cerebral más rápidamente que en tejido cerebral sano. Se ha demostrado que las concentraciones de etopósido son más altas en tejido pulmonar sano que en metástasis pulmonares, pero aquellas alcanzadas en tumores primarios del miometrio son similares a aquellas alcanzadas en tejidos sanos del miometrio. In vitro, el etopósido está aproximadamente un 94% enlazado a proteínas séricas a una concentración de 10 mg/ml.

Metabolismo: Estudios in vitro sugieren que la activación metabólica del etopósido mediante oxidación al derivado o-quinona jugaría un rol esencial en su actividad contra el adn. Etopósido es metabolizado en aproximadamente un 66%. El metabolismo y excreción parecen ser similares luego de la administración intravenosa u oral de etopósido.

Eliminación: Luego de la administración intravenosa, se ha reportado generalmente que las concentraciones plasmáticas de etopósido disminuyen de una manera bifásica, sin embargo algunos datos indican que la droga podría exhibir una eliminación trifásica con una prolongada fase terminal. En adultos con función hepática y renal normales, la vida media del etopósido promedia entre 0,6 - 2,0 horas en la fase inicial y 5,3 - 10,8 horas en la fase terminal. En niños con función hepática y renal normales la vida media tiene valores promedio entre 0,6 - 1,4 horas en la fase inicial y 3,0 - 5,8 horas en la fase terminal. Después de 72 horas, un 44% de la dosis administrada fue recuperada en la orina, un 29% como droga inalterada y 15% como metabolito. La recuperación en las heces fluctuó entre menos de 2% a 16% sobre un período de tres días. Se ha reportado que el clearance total plasmático del etopósido promediaría entre 19 - 28 ml/minuto/m2 en adultos y 18 - 39 ml/minuto/m2 en niños con función hepática y renal normales. El clearance renal es aproximadamente 30-40% del clearance plasmático total. Podría ser necesario un ajuste en la dosificación en pacientes con función hepática o renal deteriorada.

CONTRAINDICACIONES

Etopósido inyectable está contraindicado en las siguientes condiciones:

• Pacientes con severa disfunción hepática.

• Pacientes que tienen una demostrada hipersensibilidad a alguno de los ingredientes de la inyección.

• Pacientes con severa deficiencia de la médula ósea (wbc = células sanguíneas blancas, menos de 2.000/mm3 o recuento de plaquetas menor de 75.000 mm3) no causada por una enfermedad maligna.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Etopósido podría causar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas. Etopósido ha demostrado ser taratogénico y embriotóxico en ratas y ratones y no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.

Etopósido debiera utilizarse en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas sólo si los beneficios esperados contrapesan los riesgos de la terapia y se utiliza un método anticonceptivo apropiado. Si la paciente se embaraza mientras recibe la droga debiera ser puesta en aviso sobre el potencial peligro para el feto. No se sabe si etopósido es excretado en la leche materna, de modo que debiera suspenderse la lactancia durante la terapia con etopósido en mujeres nodrizas.

EFECTOS ADVERSOS

Más comunes:

• Mielosupresión: La toxicidad hematológica es el principal efecto adverso, limitado por la dosis. Se manifiesta principalmente como leucopenia (principalmente granulocitopenia). El valor más bajo de recuento de granulocitos ocurre a los 7 a 14 días después del tratamiento, recuperándose generalmente entre los días 20 - 22. Trombocitopenia ocurre menos frecuentemente.

Podría producirse anemia. La mielosupresión no es acumulativa, pero podría ser más severa en pacientes tratados previamente con radioterapia u otros agentes antineoplásicos.

• Gastrointestinales: náuseas y vómitos aparecen frecuentemente y pueden tratarse en forma sintomática. Otros efectos adversos incluyen dolor abdominal, anorexia y diarrea.

Se ha reportado estomatitis en 1 a 6% de los pacientes.

• Alopecia: Se ha observado alopecia reversible, llegando a veces a calvicie total, hasta en un 66% de los pacientes. El grado de alopecia está relacionado con la dosis.

Hipotensión: Podría ocurrir hipotensión luego de la administración intravenosa rápida. Para evitar esto, el etopósido debiera administrarse mediante infusión por al menos 30 minutos.

Menos comunes:

• Sistema nervioso central: Se ha reportado neuropatía periférica (1 a 2%). Pareciera que el riesgo y/o severidad de la neuropatía periférica podría verse aumentado cuando el etopósido es administrado concomitantemente con otros agentes potencialmente neurotóxicos tales como vincristina.

• Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones tipo anafilácticas caracterizadas por escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmos, disnea e hipotensión. Estas reacciones han respondido generalmente en forma rápida al cese de la infusión y a la administración apropiada de agentes presores, corticoesteroides, antihistaminas o expansores de volumen.

Se ha reportado una reacción aguda fatal asociada con broncoespasmo. Se han reportado también hipertensión y bochornos, sin embargo la presión sanguínea usualmente vuelve a la normalidad pocas horas después del término de la infusión.

• Cardiovasculares: Ha habido un caso reportado de infarto al miocardio ocurrido en un paciente que estaba siendo tratado también con radiación mediastínica.

Ha habido un caso reportado de una posible cardiotoxicidad potencialmente fatal relacionada con la droga.

• Efectos locales: Ha aparecido flebitis luego de la administración intravenosa de etopósido, más generalmente con soluciones concentradas.

• Neuropatías: Se ha producido neuropatía periférica en un pequeño porcentaje de pacientes que reciben etopósido. Aunque no se ha establecido claramente, se ha sugerido que el riesgo y/o severidad de las neuropatías periféricas podría verse aumentado cuando el etopósido se administra concomitantemente con otros agentes potencialmente neurotóxicos (por ejemplo vincristina).

Otros efectos adversos:

Los siguientes efectos adversos se han producido muy infrecuentemente:

• Toxicidad hepática (elevaciones en las concentraciones de bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina y transaminasas (ast)). Estos efectos fueron transitorios y resueltos sin secuela.

• Toxicidad renal (se han reportado niveles elevados de urea e hiperuricemia). Septicemia durante regímenes con altas dosis, disfagia, ceguera cortical transitoria y un único caso reportado de dermatitis semejante a la producida por radiación.

INCOMPATIBILIDAD: Etopósido inyectable no debiera mezclarse físicamente con ninguna otra droga. Las drogas parenterales debieran inspeccionarse previo a su uso en busca de material particulado y decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

ADVERTENCIA Y PRECAUCIONES: Etopósido debiera ser administrado sólo bajo una constante supervisión de médicos con experiencia en terapia con agentes citotóxicos y sólo cuando los beneficios potenciales de la terapia con etopósido contrapesa los posibles riesgos. Se debiera disponer de la infrastructura adecuada para el manejo apropiado de las complicaciones que pudieran surgir.

Mielosupresión: La función hematológica debe ser frecuente y cuidadosamente monitoreada durante y después de la terapia con etopósido.

Se deben realizar recuentos sanguíneos completos (recuento de leucocitos con diferenciación, recuento de plaquetas, hemoglobina) antes de iniciar la terapia con etopósido, a intervalos adecuados durante el curso del tratamiento (por ejemplo dos veces a la semana) y antes de cada posterior período de tratamiento con la droga.

La aparición de un recuento de plaquetas bajo 50.000/mm3 indica que el paciente está en riesgo de sangramiento; la aparición de un recuento de células blancas totales menor a 3.000/mm3 o un recuento absoluto de neutrófilos menor a 500/mm3 indica que el paciente está en riesgo de infección.

No se debiera comenzar la terapia si existe riesgo que el recuento de plaquetas, el recuento de células blancas o el recuento de neutrófilos disminuyan por debajo de estos niveles.

Si los recuentos caen por debajo de estos niveles durante la terapia, la siguiente terapia debiera suspenderse hasta que los recuentos sanguíneos se hayan recuperado lo suficiente.

Las infecciones deben estar bajo control antes de iniciar la terapia con etopósido. La supresión de la médula ósea podría aumentar el riesgo de septicemia. Una quimioterapia combinada podría aumentar la supresión de la médula ósea y debiera utilizarse con precaución.

Si se utiliza radioterapia o quimioterapia previo al etopósido, se debiera esperar un período de tiempo adecuado para permitir la recuperación de la médula ósea.

Anafilaxis: Los médicos debieran estar atentos frente a la posibilidad de reacciones anafilácticas manifestadas como escalofríos, fiebre,broncoespasmos, taquicardia, disnea e hipotensión (ver efectos adversos). Las reacciones de hipotensión pueden reducirse prolongando el período de infusión (ver administración).

Toxicidad: Etopósido tiene un bajo índice terapéutico, y no es probable que aparezca una respuesta terapéutica sin evidencia de toxicidad.

Extravasación: Esta debiera ser evitada ya que la droga es muy irritante para los tejidos circundantes.

Si se produce una fuga, la inyección debiera suspenderse inmediatamente y cualquier porción remanente de la dosis debiera ser introducida a través de otra vena.

Se debieran seguir los procedimientos usuales para una extravasación.

Hiperuricemia: Se ha reportado hiperuricemia luego del primer período de tratamiento con etopósido.

Función hepática deteriorada: Los pacientes con una función hepática deteriorada podrían desarrollar una mielotoxicidad má profunda durante el tratamiento con etopósido.

Una disfunción hepática grave es una contraindicación para el tratamiento con etopósido, y un deterioro leve a moderado requiere un cuidadoso monitoreo.

Función renal deteriorada: Debido a que una fracción importante del etopósido se excreta inalterado en la orina (aproximadamente 30% de una dosis intravenosa), podría ser necesario un ajuste en pacientes con función renal deteriorada.

Se recomienda monitoreo durante y después de la terapia.

Pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con etopósido se debieran realizar en forma periódica recuentos sanguíneos completos, pruebas de función hepática y renal y urato sérico.

Estas pruebas debieran realizarse antes de la terapia y en períodos adecuados durante un curso de tratamiento.

Administración: Etopósido debiera administrarse sólo mediante infusión intravenosa lenta (generalmente en un período de 30 - 60 minutos), ya que se ha reportado hipotensión como un posible efecto lateral de una infusión intravenosa rápida.

Concepción: Etopósido no debiera normalmente administrarse a pacientes que estén embarazadas (ver embarazo y lactancia) ya que su uso seguro no ha sido establecido. Estudios en animales han demostrado que etopósido es teratogénico y embriotóxico.

Las mujeres con posibilidades de quedar embarazadas debieran ser aconsejadas respecto a que eviten el embarazo mientras reciben terapia con etopósido.

Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños. Polisorbato 80 (contenido como un diluyente solvente) ha sido asociado con graves reacciones adversas en infantes prematuros.

Uso geriátrico: como con los adultos, debe procurarse especial cuidado en caso de deterioro hepático o renal.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: La dosis usual de etopósido debe basarse en la respuesta clínica y hematológica, y la tolerancia del paciente. Un ciclo repetido con etopósido no debiera ser administrado hasta que la función hematológica del paciente esté dentro de límites aceptables (ver precauciones).

Adulto: La dosificación para etopósido inyectable es 50 - 60 mg/ml/día intravenoso por cinco días consecutivos seguido por un intervalo libre de tratamiento de dos a cuatro semanas. La dosis total no debiera generalmente exceder los 400 mg/ml por evento.

Administración: Se ha reportado que los dispositivos plásticos hechos de acrílico o abs (un polímero de acrilonitrilo, butadieno y estireno), se rompen o tienen fugas cuando se usan con etopósido inyectable no diluído. Etopósido debiera administrarse sólo mediante infusión intravenosa lenta (usualmente por un período de 30 - 60 minutos), ya que se ha reportado hipotensión luego de una infusión intravenosa rápida (ver Advertencias y Efectos adversos). Etopósido no debiera administrarse mediante inyección intrapleural o intraperitoneal. Etopósido debe ser diluído antes de su administración. Las concentraciones resultantes no debieran ser mayores que 0,4 mg/ml ya que puede ocurrir precipitación. Generalmente etopósido se agrega a 250 ml de una solución de cloruro de sodio al 0,9% o glucosa al 5%. La infusión debiera administrarse en un período de 30 - 60 minutos. Se debiera evitar el contacto con soluciones acuosas tamponadas con ph sobre 8. Las concentraciones de etopósido de 0,4 mg/ml en glucosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9% son estables por 24 horas si se almacenan entre 2 - 8 °C.

Con función hepática deteriorada: etopósido está contraindicado en disfunción hepática severa, y debiera usarse con precaución en pacientes con un leve a moderado deterioro hepático.

Con función renal deteriorada: ya que parte del etopósido (aproximadamente el 30%) es excretado inalterado por la orina, podría ser necesario un ajuste en la dosificación en pacientes con función renal deteriorada.

SOBREDOSIS: No se dispone de información relativa a envenenamiento con etopósido en humanos. Sería de esperar que efectos tóxicos gastrointestinales y hematológicos fuesen las principales manifestaciones de una sobredosis con etopósido. El tratamiento será principalmente de apoyo. No se conoce un antídoto.

Precauciones en la manipulación: Como con todos los agentes antineoplásicos, personal entrenado debiera preparar el etopósido inyectable. Esto debiera realizarse en un área diseñada (preferentemente un gabinete citotóxico con flujo laminar). Traje de protección, máscara, guantes y una adecuada protección de los ojos, debieran usarse cuando se manipula etopósido.

En caso de un contacto accidental de la solución con la piel o mucosa, el área afectada debiera ser lavada inmediatamente profusamente con jabón y agua. Se recomienda que personal femenino en estado de gravidez no manipule agentes citotóxicos tales como etopósido. Se recomienda el uso de jeringas tipo luer-lock, y el uso de agujas con diámetro interior grande para minimizar la presión y posible formación de aerosoles. Los aerosoles pueden reducirse también utilizando una aguja con respiradero durante la preparación. Los elementos utilizados para preparar etopósido inyectable, o aquellos asociados con desechos corporales, deben ser eliminados colocándolos en una bolsa de polietileno con doble sello e incinerados a 1.100 °C.

Derrames y eliminación: Si ocurren derrames, restringir el acceso al área afectada. Usar dos pares de guantes (goma látex), un máscara respiradora, un traje de protección y lentes de seguridad. Limite el esparcimiento del derrame cubriéndolo con un material adecuado tal como toallas absorbentes o gránulos adsorbentes. Los derrames pueden ser tratados con hidroxido de sodio al 5%. Recolecte el material absorbente/adsorbente y otros desechos provenientes del derrame y colóquelos en un envase plástico a prueba de fugas y rotúlelo como corresponde. Un desecho citotóxico debe ser considerado como peligroso o tóxico y rotulado claramente desecho citotóxico para incineración a 1.100 °C. El material de desecho debiera incinerarse a 1.100°C por al menos 1 segundo. Limpie el área de derrame con copiosas cantidades de agua.

PRESENTACIÓN: Cada vial plástico contiene etopósido inyectable (estéril) 100 mg en 5 ml.

JOHNSON & JOHNSON PERSONAL CARE CHILE S.A.

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Teléfono: 8987100 / Fax: 8987105
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ALMACENAMIENTO: Almacenar a menos de 25 °C. Proteger de la luz. Sólo para un único uso. Eliminar la porción no utilizada.

Vida util: 24 meses.