COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO contiene: 2 mg del principio activo clorambucilo.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

LEUKERAN está indicado para el tratamiento de:

• Enfermedad de Hodgkin

• Ciertas formas de linfoma no-Hodgkin;

• Leucemia linfocítica crónica.

• Macroglobulinemia de Waldenstrom.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Farmacodinamia: El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza nitrogenada que actúa como un agente alquilante bifuncional. La alquilación tiene lugar mediante la formación de un radical etilenamonio altamente reactivo. Un mecanismo de acción probable involucra la unión cruzada del derivado etilenamonio entre 2 cadenas helicoidales de ADN y la subsiguiente interferencia con la replicación.

Farmacocinética: En un estudio realizado en 12 pacientes, los cuales recibieron oralmente 0.2 mg/Kg de peso corporal de clorambucilo, la concentración plasmática máxima ajustada a la dosis media (492 ± 160 ng/mL) se presentó entre 0.25 y 2 horas después de la administración. El promedio de la vida media terminal plasmática de eliminación (±SD) fue de 1.3 ± 0.5 horas.

Después de la administración oral de C14 clorambucilo, la radioactividad plasmática máxima se presenta entre 40 y 70 minutos después. Los estudios han demostrado que el clorambucilo se elimina del plasma con una vida media terminal de 1.5 horas y, además, su excreción urinaria es baja. El elevado nivel de radioactividad urinaria, que se presenta después de la administración oral o intravenosa de clorambucilo marcado con C14, indica que el fármaco se absorbe óptimamente después de su administración oral.

El metabolismo del clorambucilo en el ser humano parece asemejarse al que se observa en animales de laboratorio e involucra la S-oxidación de la cadena lateral del ácido butírico. El ácido bis-2-cloretil-2(4-aminofenil) acético [mostaza del ácido fenilacético (PAAM)] es el metabolito principal del clorambucilo.

En un estudio realizado en 12 pacientes, que recibieron oralmente 0.2 mg/kg de peso corporal de clorambucilo, se alcanzó la concentración plasmática máxima, ajustada a la dosis media, de PAAM (306 ±73 ng/mL) dentro de un lapso de 1 a 3 horas. El promedio de la vida media terminal plasmática de eliminación fue de 1.8 ± 0.4 horas. La contribución significativa de PAAM a la actividad alquilante del fármaco fu evidente, ya que la media del área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) del PAAM fue aproximadamente 1.33 veces mayor que el ABC del clorambucilo.

Datos Preclínicos de Seguridad: Al igual que otros agentes citotóxicos, el clorambucilo es mutagénico en pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo y carcinogénico en animales y humanos.

En ratas, se ha demostrado que el clorambucilo afecta la espermatogénesis y ocasiona atrofia testicular.

Se ha demostrado que, después de una administración oral única de 4 a 20 mg/kg, el clorambucilo ocasiona anormalidades en el desarrollo, como cola corta o quebrada, microcefalia y exencefalia, anormalidades digitales incluyendo ectrodactilia, braquidactilia, sindactilia y plidactilia, así como anormalidades de huesos largos, como reducción en longitud, ausencia de uno o más elementos, ausencia total de osificación en los embriones de ratones y ratas. También se ha demostrado que el clorambucilo ocasiona anormalidades renales en las crías de ratas, después de una inyección intraperitonial única de 3 a 6 mg/kg.

CONTRAINDICACIONES

Clorambucilo no debe ser utilizado en:

• Aquellos pacientes en que la enfermedad haya demostrado resistencia previa a este agente.

• Pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a clorambucilo o a otros agentes alquilantes debido a posible hipersensibilidad cruzada.

• Pacientes embarazadas o que estén amamantando.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: Se ha observado esterilidad reversible y permanente en pacientes de ambos de sexos que han recibido clorambucilo. Una alta incidencia de esterilidad se ha observado cuando clorambucilo se ha administrado a jóvenes púberes y prepúberes.

En mujeres se reportó que el clorambucilo puede causar la supresión de la función ovárica y amenorrea después de administrar la terapia con LEUKERAN.

En hombres adultos se observó azoospermia como resultado de la terapia con clorambucilo, aunque se estima que se necesita una dosis total de por lo menos 400 mg. Se reportaron varios grados de recuperación de espermatogénesis en pacientes con linfoma, después de recibir tratamiento con clorambucilo en dosis totales de 410-2600 mg.

Al igual que con los agentes citotóxicos, LEUKERAN es potencialmente teratogénico

Clorambucilo puede acusar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. El uso de clorambucilo durante el embarazo se debe evitar siempre que sea posible, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso en particular, se deberá evaluar el peligro potencial al feto contra el beneficio esperado para la madre.

Al igual que con la quimioterapia citotóxica, se deberán recomendar las precauciones anticonceptivas apropiadas cuando uno de los miembros de la pareja esté bajo tratamiento con LEUKERAN. Estas recomendaciones deben adoptarse antes del inicio de la terapia con LEUKERAN y deberán mantenerse a lo menos hasta 6 meses después de haber terminado el tratamiento.

Las madres que estén recibiendo tratamiento con LEUKERAN no deberán amamantar.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: Pacientes tratados con clorambucilo, no deberían conducir vehículos o manejar máquinas, debido a la posibilidad de efectos secundarios como desmayos, convulsiones, náuseas y vómitos.

EFECTOS ADVERSOS: No existe documentación clínica para este producto que pueda utilizarse para determinar la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos. Los efectos adversos pueden variar en cuanto a incidencia, dependiendo de la dosis recibida y también cuando son administrados en combinación con otros agentes terapéuticos.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia: muy común (>1/10), común (>1/100, <1/10), no común (>1/1,000, <1/100), raro (>1/10,000, <1/1,000), muy raro (<1/10,000)

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

• Comunes: Neoplasias hematológicas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), particularmente después de un tratamiento a largo plazo.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

• Muy comunes: Leucemia, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia o Depresión medular.

• Común: Anemia.

• Muy raro: Insuficiencia medular irreversible.

Aunque con frecuencia se presenta depresión medular, por lo general es reversible al suspender oportunamente la administración de LEUKERAN.

Trastornos del sistema inmunitario

• Poco común: Exantema.

• Raros: Reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

(Véase Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo)

En raras ocasiones, se han comunicado casos de exantemas que progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema nervioso

• Común: Crisis epilépticas en niños con síndrome nefrótico.

• Raros: Crisis epilépticas#, focales o generalizadas, o ambos tipos, en niños y adultos que reciben dosis diarias terapéuticas o regímenes de dosificación elevados e intermitentes de LEUKERAN.

• Muy raros: Trastornos de movimiento, con inclusión de temblores, contracturas, mioclonía en ausencia de convulsiones. Neuropatía periférica, alucinaciones y confusión.

# Los pacientes con antecedentes de trastornos epilépticos podrían ser particularmente sensibles.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

• Muy raros: Fibrosis pulmonar intersticial, neumonía intersticial.

En ocasiones, se han comunicado casos de fibrosis pulmonar intersticial severa en pacientes con leucemia linfocítica crónica que se encuentran bajo terapia a largo plazo con LEUKERAN. Es posible que la fibrosis pulmonar sea reversible al interrumpir la administración de LEUKERAN.

Trastornos gastrointestinales

• Comunes: Alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómito, diarrea y úlceras bucales.

Trastornos hepatobiliares

• Raros: Hepatotoxicidad, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• No común: Exantema.

• Raro: Reacciones alérgicas como urticaria y edema angioneurótico, posteriores a la dosificación inicial o subsiguiente.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

(Véase Trastornos del sistema inmunitario)

En raras ocasiones, se ha comunicado que los casos de exantema progresan a padecimientos graves, con inclusión del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos renales y urinarios

• Muy raro: Cistitis estéril.

Trastornos generales y en el sitio de administración

• Raro: Fiebre medicamentosa.

Trastornos sobre el sistema reproductor

• Infertilidad reversible e irreversible, azoospermia, supresión de la función ovárica, amenorrea.

Otras reacciones adversas incluyen: Carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad.

INCOMPATIBILIDADES: Ninguna conocida

INTERACCIONES: En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos (Véase Advertencias y precauciones).

Estudios en animales indican que los pacientes que reciben fenilbutazona pueden requerir una reducción de la dosis estándar de LEUKERAN, debido a la posibilidad de una mayor toxicidad del clorambucilo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

LEUKERAN puede ocasionar:

• Supresión severa de la médula ósea.

• Carcinogenicidad.

• Probable mutagenicidad y teratogenicidad.

• Infertilidad.

LEUKERAN es un agente citotóxico activo que se usará únicamente bajo la supervisión de médicos con experiencia en la administracion de dichos agentes.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones inmunodeficientes. Por tanto, se deben evitar las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

Herpes Zoster, varicela reciente o en curso (incluyendo exposición reciente): existe alto riesgo de infección generalizada.

Antecedentes de gota o cálculos de urato: riesgo de hiperuricemia.

Traumatismo encefálico: riesgo aumentado de crisis convulsivas.

Se han observado convulsiones, infertilidad, leucemia u metástasis secundarias con el uso de clorambucilo cuando fue empleado como agente terapéutico.

Manejo seguro de LEUKERAN Tabletas: vea las Instrucciones de Uso/Manejo.

Supervisión: Puesto que LEUKERAN puede producir una supresión irreversible de la médula ósea, se deberán supervisar muy de cerca los hemogramas de aquellos pacientes que estén bajo tratamiento.

En sus dosis terapéuticas LEUKERAN deprime los linfocitos y tiene un efecto menor en los conteos de neutrófilos y plaquetas, así como en los niveles de hemoglobina.

No es necesario discontinuar la administración de LEUKERAN al primer síntoma de caída en los neutrófilos, pero se debe tener presente que dicha caída puede continuar durante 10 días o más después de la última dosis.

LEUKERAN no se debe administrar a pacientes que hayan recibido radioterapia u otros agentes citotóxicos recientemente.

Cuando se presenta infiltración de linfocitos de la médula ósea o la médula ósea esté hipoplásica, la dosis diaria no deberá exceder 0.1 mg/kg del peso corporal.

Se deberá supervisar muy de cerca a niños con síndrome nefrótico, pacientes a quienes se les haya recetado regímenes de altas dosis de pulso y pacientes con un historial de epilepsia o trastorno convulsivo después de la administración de LEUKERAN, ya que pueden presentar un mayor riesgo de sufrir crisis convulsivas.

Insuficiencia renal: Los pacientes que presentan un deterioro en su función renal deberán supervisarse cuidadosamente, ya que están propensos a una mielodepresión adicional asociada con azotemia.

Insuficiencia hepática: El metabolismo de LEUKERAN todavía está en investigación y se debe considerar la reducción en las dosis de pacientes con una disfunción hepática grave.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Se ha demostrado que el clorambucilo causa daño cromátide o en cromosomas en humanos.

Se ha reportado el desarrollo de neoplasias hematológicas secundarias agudas (leucemia y síndrome mielodisplástico) después de administrar una terapia de LEUKERAN crónica.

La evaluación de reportes publicados sobre desarrollo de leucemia en pacientes que recibieron clorambucilo u otros agentes alquilantes, sugieren que el riesgo de generar leucemia aumenta debido a 2 factores: cronicidad del tratamiento y grandes dosis acumulativas.

Una comparación entre pacientes con cáncer de ovario que recibieron agentes alquilantes con aquellos que no, mostró que el uso de agentes alquilantes, incluyendo LEUKERAN, aumentaron, de manera significativa, la incidencia de leucemia aguda.

Se reportó leucemia mieloide aguda en una pequeña proporción de pacientes que recibieron clorambucilo como terapia adyuvante a largo plazo para cáncer de mama.

Se debe evaluar el riesgo de generar una leucemia contra el potencial benéfico terapéutico cuando se considere el uso de LEUKERAN.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Se debe consultar la literatura correspondiente para conocer los detalles completos sobre los programas que se utilizan para el tratamiento.

LEUKERAN se administra de forma oral.

Adultos

• Enfermedad de Hodgkin: Se utiliza como agente único en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada, la dosis común es 0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas o 3 a 6 mg/m2 de superficie corporal (usualmente de 4 a 10 mg/día) como dosis única o dividida.

Por lo general, LEUKERAN se incluye en una terapia de combinación y se han utilizado una variedad de regímenes.

LEUKERAN se ha usado como una alternativa a la mostaza nitrogenada con una reducción en toxicidad, pero con resultados terapéuticos similares.

• Linfoma no-Hodgkin: Se usa como agente único. La dosis común es de 0.1-0.2 mg/kg/día durante 4-8 semanas inicialmente; la terapia de mantenimiento se administra ya sea reduciendo la dosis diaria o durante periodos intermitentes de tratamiento.

LEUKERAN es útil en el manejo de pacientes con linfoma linfocítico difuso avanzado y en aquellos que han sufrido recaídas después de recibir tratamiento con radioterapia.

No existe una gran diferencia en el promedio de respuesta general que se obtuvo con LEUKERAN como agente único y una combinación de quimioterapia en pacientes con linfoma linfocítico no-Hodgkin avanzado.

• Leucemia linfocítica crónica: El tratamiento con LEUKERAN se inicia, por lo general, una vez que el paciente haya presentado síntomas o cuando existe evidencia de daño en la función de la médula ósea (pero no insuficiencia de la médula ósea), según lo indique la hematimetría periférica.

Inicialmente, LEUKERAN se administra a una dosis de 0.15 mg/kg/día hasta que el recuento total de leucocitos haya disminuido a 10,000 por µL. Se deberá reanudar el tratamiento 4 semanas después de haber terminado el primer ciclo y continuar a una dosis de 0.1 mg/kg/día.

En algunos pacientes, comúnmente después de 2 años de tratamiento, la cuenta de leucocitos en la sangre se reduce a su nivel normal, ya no se palpan el vaso agrandado ni los nodos de la linfa y la proporción de linfocitos en la médula ósea se reduce a menos del 20%.

Los pacientes con evidencia de insuficiencia en la médula ósea deberán tratarse primero con prednisolona y se deberá obtener evidencia de una regeneración de la médula antes de iniciar el tratamiento con LEUKERAN.

Se comparó la terapia intermitente de altas dosis con la administración diaria de LEUKERAN, pero no se observó una diferencia significativa en la respuesta terapéutica o en la frecuencia de los efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento.

• Macroglobulinema de Waldenstrom: LEUKERAN es el tratamiento de elección en esta indicación.

Las dosis de inicio recomendadas son de 6-12 mg diarios hasta que se presente leucopenia, seguidas de dosis de 2-8 mg diarios por tiempo indefinido.

Niños: LEUKERAN se puede usar en el manejo de niños con la enfermedad de Hodgkin y linfoma tipo no-Hodgkin. Las dosis son similares a las utilizadas en adultos.

INSTRUCCIONES PARA SU USO/MANEJO

Manejo seguro de los comprimidos de LEUKERAN: El manejo de los comprimidos de LEUKERAN deberá hacerse de acuerdo a los lineamientos para el manejo de sustancias citotóxicas, de acuerdo con las recomendaciones y/o regulaciones locales que prevalezcan (por ejemplo, la Royal Pharmaceutical Society del Great Britain Working Party sobre el Manejo de Drogas Citotóxicas).

Considerando que la cubierta exterior del comprimido esté intacta, no existe riesgo en el manejo de los comprimidos de LEUKERAN. Los comprimidos de LEUKERAN no deberán partirse.

SOBREDOSIS: El principal síntoma por sobredosis inadvertidas de clorambucilo fue pancitopenia reversible. También se ha presentado toxicidad neurológica que varía desde un comportamiento agitado y ataxia hasta ataques convulsivos múltiples de “grand mal”.

Ya que no se conoce un antídoto, se deberá vigilar permanentemente el hemograma y se deberán implementar medidas generales de apoyo, junto con una transfusión sanguínea apropiada, en caso de ser necesario.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA: Comprimidos recubiertos.

PRESENTACIÓN DE VENTA: Cada envase contiene LEUKERAN 2mg x 25 comprimidos.

GLAXOSMITHKLINE CHILE FARMACEUTICA LTDA.

Av. Andrés Bello 2687 - Piso 19 - Las Condes Teléfono: 382 9000 / Fax: 203 9092
Email: maria.p.yachan@gsk.com
www.gsk.com

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacenar en un refrigerador a temperaturas de 2 ºC a 8 ºC.

EXCIPIENTES

Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, lactosa anhidra, sílice coloidal anhidro, ácido esteárico

Recubrimiento del comprimido: hipromelosa, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo sintético, óxido de hierro rojo sintético, macrogol