COMPOSICIÓN

Cada ml de solución contiene: Irinotecan clorhidrato trihidrato 20,00 mg, agua para inyectable c.s.p. 1,00 mL.

DESTINO EN EL ORGANISMO (FARMACOCINÉTICA)

Irinotecan clorhidrato inyección y su metabolito activo SN-38 existen ambos como una forma de lactona activa y una forma de anión ácido hidroxi inactivo. Existe un equilibrio pH-dependiente entre las dos formas. Un pH ácido favorece la formación de la formación de la lactona, mientras que un pH más básico produce una forma de anión ácido hidroxi. La concentración plasmática pico osciló entre 664 ng/ml, con una dosis de 50 mg/m2 a 2,578 ng/ml en una dosis de 115 mg/m2. Después de la infusión intravenosa (IV) de irinotecan clorhidrato inyección en humanos, las concentraciones de irinotecan en plasma declinan en forma multi-exponencial con una vida media terminal de eliminación de alrededor de 6 horas. La vida media de eliminación terminal media del metabolito activo SN-38 es de alrededor de 10 horas. La semi-vida de las formas lactona (activa) de irinotecan y SN-38 son similares alas de irinotecan y SN-38 totales, y las formas aniónicas de ácido hidroxi están equilibradas. Si bien la farmacocinética de irinotecan son altamente variables en el rango de dosis de 50 mg/m2a 350 mg/m2, el área bajo la curva (AUC) de irinotecan aumenta en forma lineal con la dosis. Por lo general se observan las dosis máximas del metabolito activo SN-38 en el plazo de 1 hora después de terminada la infusión de 90 minutos de irinotecan. Los valores > AUC de SN-38 son de alrededor de 2% al 8% de los valores observados para irinotecan.

Distribución: Irinotecan exhibe moderada combinación proteica en plasma (combinada en un 30% a 68%). SN-38 es altamente combinado (aproximadamente un 95% con proteína plasmática humanas. La principal proteína plasmática con la que se combina básicamente SN-38, es la albúmina.

Metabolismo: La conversión metabólica de irinotecan al metabolito activo SN-38 es mediada por enzimas carboxilesterasas y ocurre primariamente en el hígado. SN-38 experimenta subsiguientemente conjugación para formar un metabolito glucurónido (SN-38 glucuronida). El glucuronida SN-38 presenta 1/50 a 1/100 -de la actividad de SN-38 en determinaciones de citotoxicidad, empleando dos líneas celulares in vitro. La eliminación de irinotecan no ha sido completamente dilucidada en humanos.

Excreción: La excreción urinaria de irinotecan es del 11% al 20%; SN-38, < 1% y SN-38 glucuronida, 3%. La excreción biliar y urinaria acumulada de irinotecan y sus metabolitos (SN-38 y SN-38 glucuronida) durante un periodo de 48 horas después de la administración de irinotecen clorhidrato inyección en dos pacientes osciló en aproximadamente el 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Farmacocinética en poblaciones especiales:

• Geriátrico: La vida terminal de irinotecan fue de 6,0 horas en pacientes que tenían 65 años o más y 5,5 horas en pacientes de menos de 65 años.

La AUC0-24 para SN-38 con por lo menos 65 años, fue un 11% más alto que en pacientes de menos de 65 años. No se recomienda cambio alguno de la dosis y administración en pacientes geriátricos.

• Pediátrico: La farmacocinética de irinotecan no ha sido estudiada en la población pediátrica.

• Sexo: La farmacocinética de irinotecan no parece ser influenciada por el sexo.

• Raza: No se han evaluado la influencia de la raza sobre la farmacocinética de irinotecan.

• Insuficiencia hepática: No se ha estudiado formalmente la influencia hepática sobre las características farmacocinéticas de irinotecan y sus metabolitos. Entre los pacientes con conocido compromiso tumoral en hígado (la mayoría de los pacientes). Los valores de AUC de irinotecan y SN-38 fueron algo más altos que los valores de pacientes sin metástasis hepáticas. Para los pacientes con metástasis hepáticas sin disminución de la función hepática, no se recomiendan cambios del dosaje y su administración.

• Insuficiencia renal: No se ha evacuado la influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de irinotecan.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecan a la dosis recomendada de 350 mg/m2, han sido analizadas en una población de 765 pacientes.

Gastrointestinal: Diarrea tardía: La diarrea (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecan. La diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea tardía. La medida del tiempo de aparición de las primeras heces liquidas tras la infusión de irinotecan fue de 5 días. Se ha informado de casos raras de colitis pseudomembranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitos: Las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con antieméticos.

Otros efectos gastrointestinales: Se ha informado de la aparición de episodios de deshidratación frecuentemente asociados a diarrea y/o vómitos. Se ha observado constipación relacionada con el irinotecan y/o loperamida en menos del 10% de los pacientes. Ocasionalmente han aparecido casos de obstrucción intestinal o íleo. Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis. Hematología; La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. Se observó neutropenia en un 78,7% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos <500 células/ mm~) en un 22,6% de los pacientes. El 18% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm3, incluyendo un 7,6% con <500 células/mm3 . La neutropenia fue reversible y no acumulativa, la media de aparición del nadir fue de 8 días y habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 22. Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes:(1,7%). Episodios de infección aparecen en un 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en un 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos) desencadenándose la muerte en dos casos. Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los paciente hemoglobina <8 g/dl en el 8% de los casos y un <6,5 g/dl en el 0,9%). Se observó trombocitopenia (<100.000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes en el 1,8% de los ciclos (un-0,9% de los pacientes presentaron una tasa de plaquetas <50.000/ mm3 siendo un 0,2% de los ciclos). Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22. Se informó de un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia postcomercialización. Síndrome colinérgico agudo: Se ha observado síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de Ios pacientes. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales miosis, lagrimeo e hipersalivación, durante la perfusión de irinotecan o en las 2, horas siguientes. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Otras reacciones adversas: Se ha informado de otras reacciones adversas de aparición temprana como disne, contracción muscular o dolores abdominales y parestesia. La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes. La relación causal con irinotecan no ha sido establecida. La alopecia fue muy frecuente y reversible. En un 12% de los pacientes se observó fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave. Se ha comunicado la aparición de reacciones cutáneas leyes, alergia y reacciones de sensibilización en el lugar de la infusión, aunque no han sido frecuentes.

Resultados de laboratorio: Se han observado incrementos transitorios de leyes a moderados en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en, respectivamente, el 9,2%, el 8,1% y el 1,8% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepáticas progresiva. Se han detectado aumentos transitorios de leyes a moderados en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

ADVERTENCIAS

Diarrea: Irinotecan puede producir diarreas iniciales o tardías que son debidas a diferentes mecanismos. La diarrea inicial es de tipo colinérgico y se produce dentro o durante las 24 horas de la administración del tratamiento y por lo general puede ser severa pero es pasajera. Puede esta precedida por diaforesis y calambres abdominales y se alivia con la administración de atropina. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardías que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecan y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. La media de tiempo de la primera deposición liquida fue en el día 5 después de la infusión. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente controlados y recibir líquidos y sustitución de electrolitos, si se deshidratan. La diarrea grado 3 es definida por el National Cancer Institute (NCI), como un incremento de 7 a 9 deposiciones diarias o como incontinencia, o calambres severos; y la de grado 4 según el NCI se define como un aumento mayor a 10 deposiciones diarias, deposición groseramente sanguinolienta, o necesidad de un apoyo parenteral. Si se produce una diarrea tardía de grado 3 ó 4 tendrá que demorarse la administración hasta que el paciente se recupere y las dosis posteriores deben disminuirse. Tan pronto como aparezca la primera deposición liquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrólitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde haya sido administrado el ciclo de irinotecan. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya suministrado irinotecan, de si aparece dicha diarrea y cuánto ocurre. El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado es dosis elevadas de loperamida (2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición liquida. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas. Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro, además del tratamiento antidiarreico. Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos: ƒ{ Diarrea acompañada de fiebre. ƒ{ Diarrea grave (que requiere hidratación por vía venosa). ƒ{ Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida. ƒ{ No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de Loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.

En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes:

• Mielosupresión: En los pacientes tratados con irinotecan se han presentado casos de muerte por sepsis. El tratamiento con irinotecan debe suprimirse temporalmente si se produce neutropenia febril o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500/mm. La dosis de irinotecan debe ser reducida si el recuento de glóbulos blancos sufre una disminución clínicamente importante (< 2000/mm3); recuento de neutrófilos (<1000/mm3); hemoglobina (< 8 g/dl) o recuento de plaquetas (< 100.000/mm3). El uso del factor estimulante de colonias no es necesario rutinariamente pero es aconsejable su empleo en pacientes con neutropenia importante.

• Embarazo: Debido a que se ha demostrado que el irinotacan atraviesa la placenta produciendo daño fetal inyectado en forma intravenosa en ratas y conejos con dos de 6 mg/kg/día y si bien no se han efectuado estudios en mujeres embarazadas, si la droga debe ser usada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento la misma debe ser alertada sobre los posibles riesgos sobre el feto. Las mujeres en período de fertilidad deben ser advertidas sobre la necesidad de evitar el embarazo al inicio del tratamiento con irinotecan.

PRECAUCIONES EN EL USO

Cuidados en el sitio de inyección: Debe evitarse las extravasaciones sanguineas durante la infusión intravenosa de la solución. Si se produjera una extravasación, se deberá enjuagar el sitio con agua estéril colocar hielo sobre el área lesionada.

Medicación previa con antieméticos: Antes del tratamiento con irinotecan se recomienda el tratamiento profiláctico con un antiemético. La incidencia de náuseas y vómitos en los pacientes sometidos a tratamiento con irinotecan es frecuente. Aquellos pacientes que presenten vómitos y diarrea grave deberán ingresar y ser tratados lo antes posible en un medio hospitalario. En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes recibieron 10 mg de dexametasona dada junto con otro tipo de agente antiemético, por ejemplo un bloqueador 5-HT3 (ondansetron o granisetron). Los agentes antieméticos deben ser dados el dia del tratamiento comenzando por lo menos 30 minutos antes de ser administrado el irinotecan. Con posterioridad se puede indicar al paciente continuar un régimen antiemético (por ejemplo ondansetron o granisetron orales).

Tratamiento de diarrea inicial: La administración de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa (a menos que esté contraindicada para el paciente) se considera en pacientes con diaforesis, calambres abdominales o diarrea inicial (producida dentro de las 24 horas posteriores a la administración de irinotecan).

Pacientes con riesgo especial: En todos les pacientes ancianos con más de 65 años de edad o en aquellos que hubieran recibido irradiación abdominal.

Pacientes con alteración de la función hepática: Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse un control de la función hepática. En pacientes con el nivel de bilirrubina entre 1 y 1,5 veces el límite superior rango normal (LSN), hay elevado riesgo de desarrollar neutropenia grave o neutropenia febril. Los pacientes con el nivel de bilirrubina por encima de 1,5 veces el limite superior del rango normal (LSN) no deben ser tratados con irinotecan (ver Contraindicaciones) y pacientes con el nivel de bilirrubina >LSN y <1,5 x LSN deben ser tratados con un control estricto.

Pacientes con obstrucción intestinal: Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecan hasta que se produzca una recuperación de la obstrucción intestinal.

Otros: Durante el tratamiento y al menos tres meses después del tratamiento deber tomarse medidas contraceptivas.

SÍNTOMAS Y TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVA

No se ha comunicado ningún caso de sobredosificación. En el curso de un ensayo fase I, los pacientes que recibieron dosis de hasta 750 mg/m2 fueron objeto de una vigilancia especial. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea. En caso de sobredosificación, el paciente debe ser ingresado en una unidad oncológica. No existe ningún antídoto conocido para la sobredosificación por irinotecan.

VÍA DE ADMINISTRAClÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA)

La dosis inicial recomendada de irinotecan inyectable es de 125 mg/m2 Todas las dosis deben administrarse como infusión intravenosa durante más de 90 minutos. El régimen del tratamiento recomendado -un curso de tratamiento- es de 125 mg/m2 administrado 1 vez a la semana, durante 4 semanas; seguido por un descanso de 2 semanas. A partir de entonces, pueden repetirse cursos adicionales de tratamiento cada 6 semanas -cuatro semanas de tratamiento, seguidas por dos semanas de descanso.

Las dosis posteriores pueden incrementarse hasta 150 mg/m2 o reducirse hasta 50 mg/m2 ; en incrementos de 25 a 50 mg/m2; según la tolerancia individual al tratamiento.

Si durante un ciclo de tratamiento se presenta diarrea o neutropenia grado 2 ó 3, reducir 25 mg/m= la próxima dosis y al reiniciar el próximo ciclo reducir 25 mg/m2 si fue efectivamente grado 3.

Si se produce diarrea o neutropenia grado 4, reiniciar con una reducción de 50 mg/m2 el curso actual y el siguiente.

Siempre que no se desarrolle una toxicidad intolerable el, tratamiento con cursos adicionales de irinotecan puede continuarse por tiempo indeterminado en pacientes que alcancen una respuesta o en los que la enfermedad permanece estable. Los pacientes deben ser cuidadosamente controlados para determinar la toxicidad.

Las dosis recomendadas durante un curso de la terapia y al inicio de cada curso posterior de tratamiento deben modificarse de acuerdo al grado de toxicidad: neutropenia, neutropenia febril, diarrea u otras toxicidades no hematológicas. La terapia con irinotecan debe interrumpirse cuando se produce diarrea tardía de grado 3 ó 4 (ver Precauciones, Información para los pacientes) o cuando se observa otra toxicidad intolerable. Las modificaciones de dosis para las toxicidades hematológiaas que no sean neutropenia (es decir: leucopenia, anemia,o trombocitopenia y plaquetas) durante un curso de terapia y el inicio de cada curso posterior de tratamiento son las mismas que las recomendadas para la diarrea. Al inicio de un curso posterior de tratamiento, la dosis de irinotecan debe disminuirse 25 mg/m2, comparado con la dosis incial del curso anterior, para grado 2 de toxicidad no hemotológicas de grado 3 ó 4.

Todas las modificaciones de las dosis deben basarse en la peor toxicidad precedente. El nuevo curso de tratamiento no debe comenzar hasta que se haya recuperado el recuento de granulocitos a >1.500/mm3, el recuento de plaquetas a >100.000/mm3y la diarrea provocada por el tratamiento esté totalmente controlada.

El tratamiento debe demorarse 1 ó 2 semanas para poder recuperarse de la toxicidad que produce. Si el paciente no se ha recuperado luego de 2 semanas, se considerá interrumpir la administración de irinotecan. Se recomienda que los pacientes reciban medicación antiemética previa al tratamiento.

Preparación de la solución: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos debe tenerse cuidado en el manipuleo y preparación de las soluciones para la infusión de irinotecan. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de irinotecan toma contacto con la piel, lavar bien el área con abundante agua y jabón. Si toma contacto con las membranas mucosas, enjuagar con abundante agua. Se dispone de varias pautas publicadas para el manejo y desecho de los agentes antineoplásicos. Observar el contenido del frasco para detectar partículas y repetir la observación cuando se extrae el producto del frasco hacia la jeringa. La inyección de irinotecan debe diluirse antes de la infusión, en una solución al 5% de dextrosa inyectable USP, de preferencia o bien en una solución 0,9% de cloruro de sodio inyectable USP para un rango final de concentración comprendido entre 0,12 a 1,1 mg/ml. En la mayoría de los casos se indica irinotecan administrado en 500 ml de solución de dextrosa de 5% USP. La solución es física y químicamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente (25 C aproximadamente) y con ambientes de luz fluorescente. Las soluciones diluidas en dextrosa 5% USP inyectables y conservadas en refrigeración (2-8 C) protegidas de la luz son físico-químicamente estables durante 48 horas.

La refrigeración de la mezcla usando cloruro de sodio 0,9% USP inyectable no es recomendable, por la esporádica aparición de partículas visibles. El congelamiento del irinotecan o las mezclas preparadas con el misma puede producir una precipitación de la droga, por lo cual deberá evitarse. Ante la posible contaminación con microorganismos durante la dilución, se recomienda usar la preparación dentro de las 24 horas de preparada, si está refrigerada (2º-8 ºC) o dentro de las 6 horas siguientes, si se conserva a temperatura ambiente (15º-30 ºC). No deben adicionarse otras drogas a la solución de la infusión. Los productos de uso parenteral serán inspeccionados visualmente para observar partículas de materia y decoloración antes de proceder a su administración, cuando la solución y el recipiente lo permitan.

PRESENTACIÓN: Envase conteniendo 1 frasco ampolla de 100 mg/5 mL.

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