MECANISMO DE ACCIÓN: El mecanismo de acción de isotretinoina no se conoce aún detalle, pero se ha observado que la mejoría clínica del acné grave va asociada a una reducción dosis-dependiente de la actividad de las glándulas sebáceas y una disminución, histológicamente demostrable, de su tamaño. La isotretinoína ejerce asimismo un efecto antiinflamatorio sobre la piel.

ACCIONES: Se trata de un medicamento muy eficaz para la curación del acné ya que afecta a todos los factores etiológicos de la enfermedad; producción de sebo, comedogénesis y colonización del conducto sebáceo por P.acnes.

INDICACIONES Y USO CLÍNICO: Tratamiento del acnè en sus formas severas, en aquellos pacientes que no responden al tratamiento convencional.

FARMACOCINÉTICA: Dado que la cinética de la isotretinoína es lineal, cabe predecir la evolución de la concentración plasmática.

Absorción: En sujetos sanos y en pacientes con acné quístico se han alcanzado concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) del orden de 250mg/ml al cabo de una a cuatro horas (tmáx) de la administración de 80-100mg de isotretinoína. Si se toma la isotretinoína con alimentos, la biodisponibilidad puede ser hasta 2 veces mayor que en ayunas, probablemente debido a su mejor absorción como consecuencia de su alta lipofilia. Por otro lado, cuando se toma la isotretinoína junto con alimentos, su biodisponibilidad sistémica fluctúa menos.

Distribución: La fijación de la isotretinoína a las proteínas plasmáticas es muy alta (99.9%) de modo que la fracción de principio activo libre es inferior al 0.1% en un amplio intervalo de concentraciones terapéuticas. La albúmina parece ser la principal proteína de unión. En el ser humano no se conoce el volumen de distribución de la isotretinoína; ya que no se presenta en forma intravenosa.

La isotretinoína atraviesa la barrera placentaria en concentraciones que provoca malformaciones fetales. Es muy probable asimismo que la isotretinoína pase la leche materna, puesto que es una sustancia lipófila. Por ello, está contraindicada en las mujeres lactantes.

Metabolismo: El principal metabolito en la sangre de la isotretinoína es la 4-oxo-isotretinoína, que se forma rápidamente tras la toma oral de isotretinoina. La isotretinoína isomeriza in vivo, por una vía metabólica alternativa, a tretinoína (ácido holo-trans-retinoico). Aunque no está demostrada de manera concluyente la isomerización de los metabolitos en el ser humano, los estudios en animales parecen claramente indicarlo. Las investigaciones realizadas en personas y perros apuntan a la existencia de un ciclo enterohepático de la isotretinoína, que contribuiría a las fluctuaciones individuales observadas de las concentraciones plasmáticas.

Eliminación: La isotretinoína parece eliminarse casi exclusivamente por metabolización hepática y excreción biliar. Tras la administración oral de la isotretinoína a sujetos sanos y pacientes con acné quístico, la vida media de eliminación de fármaco inalterado oscilaba entre 7 y 39 horas ( siendo la media: aproximadamente 20 horas). La vida media de eliminación media del metabolito 4-oxo en los pacientes con acné quístico es algo mayor (25 horas; intervalo: 17-50 horas) que la de la sustancia original. Cinética en situaciones clínicas especiales: dado que la isotretinoína está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática, no existen datos sobre sus características farmacocinéticas en esta población.

CONTRAINDICACIONES: Formas graves de acné noduloquístico rebeldes al tratamiento, en particular acné quístico y acné conglobata, sobre todo del tronco. Isotretinoina deben prescribirlo sólamente médicos con experiencia en el uso de retinoides sistémicos (preferentemente dermatólogos) y que conozcan el riesgo de teratogénesis si se toma isotretinoina durante el embarazo.

Su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos:

• Durante el embarazo, debido a que este medicamento es teratogénico. El riesgo incluye un 15% de incidencia de malformaciones fetales, 5 % de incidencia de mortalidad perinatal, 16% de incidencia de nacimientos prematuros y 40% de incidencia de aborto espontáneo. La isotretinoìna puede producir defectos congénitos en fetos humanos, incluyendo anormalidades del SNC (hidrocefalia, microcefalia, déficit nervioso craneal), anormalidades del oído externo (micropinna, conductos auditivos externos pequeños o ausentes), anormalidades oculares (mocroftalmia), anormalidades cardiovasculares, dismorfia facial, fisura palatina, anormalidades de la glándula timo y deficiencia de la hormona paratiroídea. Por lo tanto, las mujeres no deben embarazarse mientras esten tomando isotretinoína y durante al menos 1 mes después de discontinuar el tratamiento.

• Mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan los sigas criterios:

– La paciente sufre acnè quìstico y/o inflamatorio severo, que la desfigura y que no ha respondido a la terapia convencional, incluyendo los antibiòticos sistèmicos.

– La paciente puede entender y seguir las instrucciones de forma confiable.

– La paciente es capaz de cumplir las medidas anticonceptivas obligatorias, aùn si tiene anticonceptivos eficaces, como mìnimo 1 mes antes de iniciarse el tratamiento, durante èste y continuando hasta 1 mes después de interrumpirlo. Las medidas anticonceptivos no son necesarias en aquellas pacientes que han tenido una histerectomìa o en aquellas que planean abstenerse de la actividad sexual.

– La paciente ha recibido información verbal y por escrito sobre los peligros de tomar este medicamento durante el embarazo y de la consecuente exposición fetal a la isotretinoìna, manifestando su entendimiento y aceptación de evitar el embarazo.

– El embarazo ha sido descartado definitivamente mediante una prueba negativa de embarazo que tenga una sensibilidad de al menos 50 mUI/ ml y mediante historial y exploraciòn adecuadas. La prueba de embarazo debe realizarce después del perìodo menstrual normal y 1 semana antes de iniciar el tratamiento con isotretinoìna. Entonces, el tratamiento se debe iniciar el segundo o tercer dìa de la siguiente menstruación normal. Asimismo, se recomienda repetir mensualmente la prueba de embarazo y el asesoramiento sobre contracepciòn. Las medidas de prevencion del embarazo se deben restablecer cada vez que sea necesario reinstaurar el tratamiento.

– Durante la lactancia, debido a la posibilidad de efectos sobre el lactante.

– Personas con hipersensibilidad conocida a la isotretinoìna, derivados del retinol o alguno de los componentes de la formulaciòn.

– Insuficiencia hepàtica o renal.

– Pacientes con acnè vulgaris suave a moderado, cuya afección puede ser exitosamente controlada con medicamentos o productos tòpicos para el acnè o antibiòticos sistèmicos.

– Hipervitaminosis A.

REACCIONES ADVERSAS: La mayoría de los efectos adversos de Isotretinoina dependen de la dosis. Ahora bien, la relación entre riesgos y beneficios suele ser aceptable con la dosis recomendada, considerando la gravedad de la enfermedad.

• Síntomas asociados a hipervitaminosis A: Los efectos secundarios más frecuentes de Isotretinoina son los siguientes: sequedad de la piel y mucosas, por ejemplo de los labios, nariz (epistaxis), la faringe (ronquera), los ojos (conjuntivitis, opacidad corneal reversible, intolerancia a los lentes de contacto). Piel y apéndices: exantema , prurito, eritema facial, dermatitis, sudoración, granuloma piógeno, paroniquia, onicodistrofia, hiperformación de tejido de granulación, alopecia difusa persistente, alopecia reversible, acné fulminante, hirsutismo, hiperpigmentación, fotosensibilidad.

• Aparato locomotor: Mialgias, artralgias, hiperostosis y otras alteraciones óseas, tendinitis.

• Trastornos psíquicos y neurológicos: Alteraciones conductuales, depresión, cefalea, hipertensión intracraneal, convulsiones. Trastornos de los sentidos : Se han descrito casos aislados de alteraciones de la visión, fotofobia , dificultades de adaptación a la oscuridad (disminución de la visión nocturna), catarata lenticular, queratitis y, en ciertas frecuencias del oído.

• Trastornos gastrointestinales: Se han notificado náuseas y afecciones inflamatorias intestinales como colitis, ileítis y hemorragia. Los pacientes tratados con Isotretinoina, particularmente si presentan concentraciones altas de triglicéridos, corren el riesgo de sufrir pancreatitis. En raras ocasiones, se han descrito pancreatitis fatal (ver apartado Advertencias). Trastornos de los sistemas hepático y biliar: aumentos transitorios y reversibles de las transaminasas, así como hepatitis en algunos pacientes. En muchos de estos casos, los cambios habidos se hallaban dentro de los límites de la normalidad y los valores retornaban a las cifras basales en el curso del tratamiento. En otros casos, sin embargo, fue necesario reducir la dosis o suspender el tratamiento con Isotretinoina.

• Trastornos respiratorios: En raras ocasiones se han descrito broncoespasmo, a veces en pacientes con antecedentes de asma.

• Trastornos hematológicos: disminución del recuento leucocitario y eritrocitario, aumento o disminución del recuento plaquetario, elevación de la velocidad de sedimentación globular. Parámetros analíticos: aumento de los triglicéridos séricos y el colesterol, hiperuricemia.

• Trastornos de los mecanismos de resistencia bacteriana: infecciones locales o sistémicas por gérmenes grampositivos (Staphylococcus aureus).

• Otras reacciones: Linfadenopatía, hematuria, proteinuria, vasculitis (por ej.: granulomatosis de Wegener).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Ha de evitarse el tratamiento simultàneo con isotretinoina y vitamina A, ya que podrían intensificarse los síntomas de hipervitaminosis A.

Se han descrito algunos casos aislados de hipertensión intracraneal benigna (seudotumor cerebral) tras la administración de Isotretinoina y tetraciclinas . Por lo tanto, debe evitarse la administración junto con tetraciclinas (ver apartado Precauciones).

Tratamiento tópico concomitante: No conviene administrar a la vez otros fármacos queratolíticos o exfoliativos contra el acné. Tampoco están indicadas las radiaciones ultravioleta simultáneamente. Se evitará, además, la exposición al sol. En caso necesario, pueden utilizarse preparados antiacneicos suaves de uso tópico.

• Medicamentos fotosensibilizantes, tales como sulfonamidas, tetraciclinas o diurèticos tiazìdicos: el uo simultàneo de isotretinoìna con estos medicamentos puede producir efectos fotosensibilizantes aditivos.

• Retinoides sistèmicos, tales como acitretina, tretinoìna, vitamina A y sus derivados, incluyendo los suplementos vitamìnicos que contienen vitamina A, y retinoides tòpicos, tales como adapaleno, tazaroteno y tretinoìna. El uso concomitante de retinoides o dosis de vitamina A mayores que la dosis diaria recomendada mìnima (RDA) aumenta el riesgo de síntomas clìnicos producidos por el consumo excesivo o toxicidad de la vitamina A, tambièn llamada hipervitaminos A.

• Preparados tòpicos para el acnè, tales como peròxido de benzoilo o preparados tòpicos que contengan alcohol : el uso concomitante puede producir un efecto astringente o irritante acumulativo, que puede dar lugar a una irritaciòn cutànea o excesiva.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN (POSOLOGÍA)

Vía oral: El tratamiento debe iniciarse con 0.5mg/kg/día. Inicialmente, no es raro que empeore el acné durante un corto tiempo. Dado que la eficacia y la tolerancia varían de un paciente a otro, pasadas unas 4 semanas se ajustará la dosis de mantenimiento entre 0,5 y 1,0mg/kg/día, según las necesidades individuales. La dosis máxima de 1mg/kg/día sólo se administrará durante un tiempo limitado. El tratamiento suele durar 16 semanas en total. Al evaluar los resultados terapéuticos, se tendrá en cuenta que la mejoría prosigue a menudo después de retirada la medicación. Por ello, debe observarse una pausa mínima de 8 semanas antes de comenzar de nuevo el tratamiento, el cual se guiará por las mismas pautas de administración. Las cápsulas se toman con las comidas de una sola vez cuando la dosis diaria sea reducida y repartidas a lo largo del día cuando sea elevada.

SOBREDOSIS: Una sobredosis de Isotretinoina provoca signos de hipervitaminosis A. En caso de sobredosificación puede estar indicada la evacuación gástrica dentro de las primeras horas tras la tomas.

PRESENTACIONES: Envase de 10 mg y 20 mg por 30 cápsulas blandas

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