COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada COMPRIMIDO contiene: 2,5 mg de tibolona. Para los excipientes, ver 6.1

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Listado de excipientes: LIVIAL 2,5 mg comprimidos contiene almidón de papa, estearato de magnesio, ascorbil palmitato y lactosa.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido. Comprimidos blancos, redondos y planos, con bordes biselados, de 6 mmde diámetro y con el código “MK” sobre “2” grabado en una cara y “Organonƒx” en la otra.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas: Código ATC: GO3D C05 Luego de la administración oral, la tibolona se metaboliza rápidamente en tres compuestos, los cuales contribuyen al perfil farmacodinámico de LIVIAL. Dos de los metabolitos (3ƒÑ-OH-tibolona y 3ƒÒ-OH-tibolona) tienen actividades estrogénicas, mientras que el tercer metabolito (isómero ƒ´4 de la tibolona) tiene actividades progestagénicas y androgénicas. LIVIAL reemplaza la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas, y alivia los síntomas menopáusicos. LIVIAL previene la pérdida ósea luego de la menopausia o la ooforectomía. Estudios in vitro: Los estudios in vitro sugieren que la tibolona ejerce efectos tejido selectivos, debido al metabolismo local y a efectos locales sobre los sistemas enzimáticos. El isómero ƒ´4 se forma principalmente en el tejido endometrial y en la mama, la tibolona inhibe la enzima sulfatasa, mediante lo cual reduce los niveles de estrógenos activos producidos en estos tejidos. Se desconoce la relevancia clínica de estos estudios (ver Punto 4.8). Información de los estudios clínicos realizados con LIVIAL: •ƒnAlivio de los síntomas de deficiencia estrogénica - Por lo general, el alivio de los síntomas menopáusicos se logró durante las primeras semanas de tratamiento.

• Efectos sobre el endometrio y los patrones de sangrado - Se ha informado hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en pacientes tratadas con tibolona. - En un estudio aleatorizado de dos años de duración que comparó la seguridad endometrial en mujeres posmenopáusicas con 1,25 mg de tibolona (n=807), 2,5 mg de tibolona (n=816) y ECE + AMP (n=1617), no se informaron casos de cáncer de endometrio ni de hiperplasia endometrial con 1,25 y 2,5 mg de tibolona, mientras que se informaron dos casos de hiperplasia endometrial con ECE + AMP. - Se observó amenorrea 91,0% y el 95,5% de las mujeres durante los meses 10-12 del tratamiento con 2,5 mg y 1,25 mg de tibolona, respectivamente. - Se observó sangrado y/o manchado en el 15,3 y el 11,9% de las mujeres durante los primeros tres meses y en el 9,0% y 4,5%durante los meses 10-12 del tratamiento con 2,5 mg y 1,25 mg de tibolona, respectivamente. En el grupo que recibió ECE + AMP, se observó amenorrea en el 78,3% de las mujeres durante los meses 10-12 del tratamiento. Se observó sangrado y/o manchado en el 45,6% de las mujeres durante los meses 10-12 del tratamiento.

• Prevención de la osteoporosis - La deficiencia estrogénica en la menopausia está asociada con mayor recambio óseo y deterioro de la masa ósea. La protección parece ser efectiva mientras continúa el tratamiento. Luego de la discontinuación de la TH, la masa ósea se pierde a una velocidad similar a la observada en mujeres no tratadas. - En el estudio LIFT, la tibolona redujo la cantidad de mujeres (media de edad 68 años) con fracturas vertebrales nuevas en comparación con el placebo durante los 3 años de tratamiento (ITT: riesgo relativo tibolona/placebo 0,57; IC 95% [0,42; 0,78]). - Después de 2 años de tratamiento con LIVIAL (2,5 mg), el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar fue de 2,6 „bƒn3,8%. El porcentaje de mujeres que conservó o aumentó la DMO de la zona lumbar durante el tratamiento fue del 76%. Un segundo estudio confirmó estos resultados. - LIVIAL (2,5 mg) también tuvo efectos sobre la DMO de la cadera. En un estudio, el aumento después de 2 años fue del 0,7 „bƒn3,9% en el cuello del fémur y del 1,7% „bƒn3,0% en cadera total. El porcentaje de mujeres que conservaron o aumentaron la DMO en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 72,5%. Un segundo estudio demostró que el aumento después de 2 años fue del 1,3 „bƒn5,1% en el cuello del fémur y del 2,9 „b 3,4% en cadera total. El porcentaje de mujeres que conservaron o aumentaron la DMO en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 84,7%

• Efectos sobre la mama: En los estudios clínicos, la densidad mamográfica no aumenta en las mujeres tratadas con LIVIAL en comparación con placebo.

Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y completamente. Debido a su metabolismo, los niveles plasmáticos de la tibolona son muy bajos. Los niveles plasmáticos del isómero ?4 también son muy bajos. Por lo tanto, algunos de los parámetros farmacocinéticas no pudieron ser determinados. Los niveles plasmáticos pico de los metabolitos 3ƒÑ-OH y 3ƒÒ-OH son más elevados pero no se observa acumulación.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos de LIVIAL (2,5 mg)

La tibolona se excreta principalmente en la forma de metabolitos conjugados (en su mayor parte sulfatados). Parte del compuesto administrado se excreta en la orina, pero en su mayoría se elimina a través de las heces. El consumo de alimentos no tiene efectos significativos sobre el grado de absorción. Se halló que los parámetros farmacocinéticos para la tibolona y sus metabolitos son independientes de la función renal.

CONTRAINDICACIONES

• Embarazo y lactancia.

• Conocimiento, antecedentes o sospecha de cáncer de mama.

• Conocimiento o sospecha de tumores malignos estrógenodependientes (por ej., cáncer de endometrio).

• Sangrado vaginal no diagnosticado.

• Hiperplasia endometrial no tratada.

• Antecedentes de tromboembolia venosa (trombosis de venas profundas, embolia pulmonar) idiopática o presencia de tromboembolia venosa.

• Cualquier antecedente de tromboembolia arterial [por ej., angina, infarto de miocardio, accidente vascular encefálico (AVE) o ataque isquémico transitorio (AIT)]

• Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras no se normalicen las pruebas de la función hepática.

• Hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

• Porfiria.

EMBARAZO Y LACTANCIA LIVIAL está contraindicado durante el embarazo (ver punto 4.3). Si durante el uso de LIVIAL se produce un embarazo, el tratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente. No existen datos clínicos disponibles sobre exposición durante el embarazo para LIVIAL. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver Punto 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. LIVIAL está contraindicado durante la lactancia (ver punto 4.3).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIA: Se desconoce que LIVIAL tenga efectos sobre el estado de alerta y la concentración.

EFECTOS NO DESEADOS

Este punto describe los efectos no deseados que se registraron en 21 estudios controlados con placebo (incluido el estudio LIFT) en 4079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas (1,25 ó 2,5 mg) de tibolona y 3476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años.

La Tabla 1 muestra los efectos no deseados que ocurrieron con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con tibolona que con placebo.

Tabla 1. Efectos no deseados de LIVIAL

* La mayoría consistió en cambios benignos. La patología cervical (carcinoma cervical) no aumentó con tibolona en comparación con placebo. En el uso en el mercado se observaron estos efectos no deseados así como también otros efectos no deseados como mareos, erupción, prurito, dermatosis seborreica, cefalea, migraña, trastornos de la visión (incluyendo visión borrosa), malestar gastrointestinal, depresión, edema, efectos sobre el sistema musculoesquelético como artralgia o mialgia y cambios en los parámetros de la función hepática. Sin embargo, en los estudios clínicos, no se observó que estos últimos efectos ocurrieran con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con tibolona que durante la administración de placebo.

Cáncer de mama: De acuerdo con la evidencia de una gran cantidad de estudios epidemiológicos y un estudio aleatorizado, controlado con placebo, la Iniciativa de Salud para las Mujeres (WHI), el riesgo general de cáncer de mama aumenta con la mayor duración del tratamiento con TH en usuarias actuales o recientes de TH. Para la TH con estrógeno solo, los estimados del riesgo relativo (RR) de un reanálisis de datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales >80% del uso de TH correspondía a TH con estrógeno solo) y del Estudio del Millón de Mujeres (MWS) epidemiológico son similares, 1,35 (IC del 95%: 1,21 – 1,49) y 1,30 (IC del 95%: 1,21 – 1,40), respectivamente. Para TH combinada con estrógeno-progestágeno, varios estudios epidemiológicos han informado un riesgo general de cáncer de mama superior al de los estrógenos solos. El MWS informó que, en comparación con quienes nunca utilizaron TH, el uso de diferentes tipos de TH con estrógeno-progestágeno combinados estaba asociado con riesgo de cáncer de mama (RR = 2,00, IC del 95%: 1,88 – 2,12) superior al del uso de estrógenos solos (RR = 1,30, IC del 95%: 1,21 – 1,40) o al uso de tibolona (RR= 1,45; IC del 95%: 1,25 –1,68). El estudio GPRD informó que la tasa de cáncer de mama no era elevada en las mujeres que utilizaron solamente estrógenos sin oposición (RR 0,97: IC 95%: 0,86-1,09) o tibolona (RR 0,86: IC 95%: 0,65-1,13) en comparación con quienes nunca los utilizaron, y que no aumentó con el mayor tiempo de uso. Sin embargo, la tasa era significativamente alta en mujeres que utilizaron estrógenos con oposición por vía oral (relación de riesgo [RR] ajustada 1,33: IC 95%: 1,23-1,44), que aumentó más con el mayor tiempo de uso. El estudio WHI informó un riesgo estimado de 1,24 (IC del 95%: 1,01 – 1,54) después de 5,6 años de uso de TH con estrógeno-progestágeno combinados (ECE + AMP) en todas las usuarias, en comparación con placebo. A continuación se presentan los riesgos absolutos calculados a partir de los estudios MWS y WHI: De la incidencia promedio conocida de cáncer de mama en los países desarrollados, el MWS estimó que:

• Para las mujeres que no utilizan TH, se espera que alrededor de 32 cada 1000 tengan un diagnóstico de cáncer de mama entre los 50 y los 64 años de edad.

• Cada 1000 usuarias actuales o recientes de TH, la cantidad de casos adicionales durante el período correspondiente será: - Para usuarias de terapia de reemplazo con estrógeno solo, entre 0 y 3 (mejor estimado = 1,5) para 5 años de uso entre 3 y 7 (mejor estimado = 5) para 10 años de uso. - Para usuarias de TH con estrógeno-progestágeno combinados, entre 5 y 7 (mejor estimado = 6) para 5 años de uso entre 18 y 20 (mejor estimado = 19) para 10 años de uso. El estudio WHI estimó que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de 50 y 79 años de edad, 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo se deberían a TH con estrógenos-progestágenos combinados (ECE + AMP) cada 10000 mujeres año. De acuerdo con los cálculos de los datos del estudio, se estima que:

• Cada 1000 mujeres del grupo tratado con placebo, - Se diagnosticarían alrededor de 16 casos de cáncer de mama invasivo en 5 años.

• Cada 1000 mujeres que utilizaron TH con estrógeno-progestágeno combinados (ECE + AMP), la cantidad de casos adicionales sería, - entre 0 y 9 (mejor estimado = 4) para 5 años de uso. La cantidad de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que utilizan TH es muy similar para las mujeres que inician la TH independientemente de la edad en que comienzan a utilizarla (entre los 45-65 años de edad) (ver Punto 4.4). El estudio LIFT estimó una disminución de 3,1 veces en el riesgo de cáncer de mama en mujeres (media de edad 68 años) que utilizaron 1,25 mg de tibolona en comparación con placebo (RR 0,32, p = 0,015). La incidencia de cáncer de mama observada en los grupos que recibieron tibolona y placebo fue de 0,91 y 2,85 cada 1000 mujeresaños, respectivamente. La disminución absoluta del riesgo es de 1,9 casos de cáncer de mama cada 1000 mujeres tratadas por año. Ver punto 4.4.

Cáncer de endometrio: Se ha informado hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en mujeres tratadas con tibolona. En el estudio de seguridad endometrial (THEBES), no se observaron casos de cáncer de endometrio ni de hiperplasia endometrial en 3224 mujeres que utilizaron 1,25 ó 2,5 mg de tibolona. Ver punto 4.4. La incidencia de cáncer de endometrio fue de 0,0 (límite superior del IC del 95% unilateral 0,2). En el estudio LIFT se observó una mayor incidencia de cáncer de endometrio en mujeres (media de edad 68 años) que utilizaron 1,25 mg de tibolona (4 casos) en comparación con placebo (ningún caso). La incidencia de cáncer de endometrio observada en los grupos que recibieron tibolona y placebo fue de 0,78 y 0,0 cada 1000 mujeres años, respectivamente. El aumento de riesgo absoluto es de 0,78 casos cada 1000 mujeres tratadas por año. Ver punto 4.4. Con respecto a hiperplasia endometrial, se informaron dos casos en el grupo que recibió tibolona versus un caso en el grupo que recibió placebo. El MWS estimó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que habían utilizado LIVIAL en comparación con quienes nunca utilizaron TH (RR aproximadamente 1,8, IC del 95%, 1,4-2,3). El riesgo aumentaba con el mayor tiempo de uso. El estudio GPRD estimó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que utilizaban LIVIAL en comparación con las que utilizaban TH combinada secuencial (RR aproximadamente 1,5, IC del 95%, 1,0-2,3). Accidente Vascular Encefálico (AVE) El estudio LIFT estimó un aumento de 2,19 veces en el riesgo de AVE en mujeres (media de edad 68 años) que utilizaban 1,25 mg de tibolona en comparación con placebo. La incidencia de strokes (isquémicos + hemorrágicos) observada en los grupos que recibían placebo y tibolona fue de 1,95 y 4,27 cada 1000 mujeres-años, respectivamente, una diferencia de alrededor de 11,6 casosadicionales cada 1000 mujeres en un período de 5 años, que corresponde a un riesgo relativo de 2,19 (p = 0,02). El aumentoabsoluto del riesgo es de 2,32 strokes cada 1000 mujeres tratadas por año. Ver punto 4.4. Se han informado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógeno-progestágeno: - Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, por ej., cáncer de endometrio. - Tromboembolia venosa, es decir trombosis venosa profunda en extremidades inferiores o pelvis, y embolismo pulmonar, es más frecuente en las usuarias de TH que en las no usuarias.

Para más información: ver Puntos 4.3 y 4.4. - Infarto de miocardio. - Enfermedad de la vesícula biliar. - Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular. - Demencia probable (ver Punto 4.4) 4.9

INCOMPATIBILIDADES: No aplicable.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN Debido a que LIVIAL puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre, puede intensificar el efecto de los anticoagulantes, el cual fue demostrado con la administración de warfarina. Por lo tanto, deberá controlarse el uso simultáneo de LIVIAL y warfarina, en especial cuando se inicia o discontinúa el tratamiento concomitante con LIVIAL, y la dosis de warfarina deberá ajustarse de manera apropiada. Los estudios in vitro revelaron que la interacción de la tibolona con las enzimas del citocromo P450 sólo es mínima. Por lo tanto, no es probable que LIVIAL desempeñe un papel inhibitorio relevante sobre las enzimas del citocromo P450, ni que otras drogas conocidas por interactuar con las enzimas del citocromo P450 influyan sobre LIVIAL. Un estudio in vivo demostró que el uso simultáneo con tibolona afecta en grado moderado la farmacocinética del sustrato para la 3A4 del citocromo P450, midazolam. Sobre esta base, se podrían esperar interacciones farmacológicas con otros sustratos de la CYP3A4, aunque la relevancia clínica depende de las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas del sustrato involucrado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, sólo se deberá iniciar la TH para los síntomas que afectan adversamente la calidad de vida. En todos los casos, se deberá realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios por lo menos una vez al año y se deberá continuar con la TH sólo en la medida en que el beneficio sea superior al riesgo. En mujeres con útero intacto, los riesgos de cáncer de mama y de endometrio (ver a continuación y punto 4.8) para cada mujer deberán ser evaluados cuidadosamente, a la luz de sus factores de riesgo individuales y teniendo en cuenta la frecuencia y las características de ambos cánceres, en términos de su respuesta al tratamiento y morbimortalidad.

Examen médico/seguimiento: Antes de iniciar o reinstituir la TH, se deberá confeccionar una historia clínica personal y familiar completa. El examen físico (incluyendo el pélvico y el mamario) deberá ser orientado por dichos antecedentes y por las contraindicaciones y advertencias de uso. Durante el tratamiento, se recomiendan controles periódicos, cuya frecuencia y naturaleza se adaptarán a cada mujer. Se deberá informar a la paciente acerca de qué cambios en la mama deberán ser informados a su médico o matrona (ver a continuación, ‘Cáncer de mama’). Los estudios, incluida la mamografía, deberán realizarse de acuerdo con las prácticas de tamizaje (screening) actualmente aceptadas, modificadas según las necesidades clínicas de la paciente.

Condiciones que requieren supervisión: Si cualquiera de las siguientes condiciones aparece, ha ocurrido anteriormente, y/o se ha agravado durante el embarazo o un tratamiento hormonal anterior, la paciente deberá ser supervisada cuidadosamente. Se deberá tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con LIVIAL, en particular:

• Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis.

• Antecedentes de trastornos tromboembólicos o factores de riesgo para los mismos (ver más adelante).

• Factores de riesgo para tumores estrógeno-dependientes, por ej. familiar en primer grado para cáncer de mama

• Hipertensión.

• Trastornos hepáticos (por ej., adenoma hepático).

• Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular.

• Colelitiasis.

• Migraña o cefalea (severa).

• Lupus Eritematoso Sistémico.

• Antecedentes de hiperplasia endometrial (ver más adelante).

• Epilepsia.

• Asma.

• Otoesclerosis.

Razones para un inmediato abandono de la terapia: La terapia deberá ser discontinuada en el caso que una contraindicación sea descubierta y en las siguientes situaciones:

• Ictericia o deterioro de la función hepática.

• Aumento significativo de la presión arterial.

• Cefalea tipo migrañosa de comienzo reciente Hiperplasia y cáncer endometrial.

• En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con droga activa, de 2 años de duración en 3224 mujeres posmenopáusicas para determinar la seguridad endometrial (estudio THEBES), no se informaron casos de cáncer de endometrio ni de hiperplasia endometrial con tibolona 1,25 y 2,5 mg (ver puntos 4.8 y 5.1).

* Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 4506 mujeres ancianas con osteoporosis (media de edad 68 años) sobre la eficacia de una dosis baja (1,25 mg) de tibolona para el tratamiento de la osteoporosis (estudio LIFT) demostró una mayor incidencia de cáncer de endometrio en el grupo tratado con tibolona en comparación con el placebo después de 2,9 años de seguimiento en promedio (ver punto 4.8). Dos estudios observacionales, poblacionales, amplios, realizados en el RU, el Estudio del Millón de Mujeres (MWS) y el estudio de la Base de Datos de Investigaciones en Clínica Médica (GRPD) han informado mayor riesgo de cáncer de endometrio en mujeres que habían utilizado LIVIAL en comparación con usuarias de TH combinada y mujeres que nunca los habían utilizado (ver punto 4.8). El riesgo aumentaba con el mayor tiempo de uso.

Durante los primeros meses de tratamiento puede ocurrir sangrado inesperado y manchado (ver punto 5.1). Se deberá recomendar a las mujeres que informen cualquier sangrado inesperado o manchado si éste aún persiste después de 6 meses de tratamiento, si comienza después de este período, o si continúa después de haber interrumpido el tratamiento. La mujer deberá ser derivada para un estudio ginecológico, el cual probablemente incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial. El riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando los estrógenos se administran solos durante períodos prolongados. El agregado de un progestágeno a la TH con estrógeno solo durante por lo menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce enormemente este riesgo. Cáncer de mama: Un estudio aleatorizado controlado con placebo, el estudio Iniciativa de Salud para las Mujeres (WHI), y estudios epidemiológicos, incluyendo el Estudio del Millón de Mujeres (MWS), han informado un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que toman estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona para TH durante varios años (ver Punto 4.8). Para todas las TH, el exceso de riesgo se torna evidente a los pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, pero vuelve a los valores basales pocos años (como máximo 5) después de interrumpir el tratamiento. * Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio LIFT, N = 4506) sobre la eficacia de una dosis baja (1,25 mg) de tibolona (N = 2249) para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres ancianas (media de edad 68 años), demostró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de mama en el grupo tratado con tibolona en comparación con placebo después de 2,9 años de seguimiento en promedio (ver punto 4.8). En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (ECE) o estradiol (E2) fue mayor cuando se agregó un progestágeno, ya sea de manera secuencial o continua, e independientemente del tipo de progestágeno. No se demostró diferencia en el riesgo entre las diferentes vías de administración. El riesgo de cáncer de mama asociado con la tibolona fue más bajo que el riesgo asociado con el uso de TH combinada de estrógeno más progestágeno, pero superior al riesgo asociado con el tratamiento con estrógeno solo.

En el estudio WHI, el producto con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (ECE + AMP) combinados continuos utilizado estuvo asociado con cánceres de mama ligeramente más grandes y con metástasis en ganglios linfáticos locales más frecuentes en comparación con placebo. Tromboembolia venosa

La TH con estrógenos o con estrógenos-progestágenos está asociada con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio aleatorizado controlado y estudios epidemiológicos hallaron un riesgo 2-3 veces mayor para las usuarias en comparación con las no usuarias. Para las no usuarias se estima que la cantidad de casos de TEV que ocurrirá en un período de 5 años es de alrededor de 3 cada 1000 mujeres de 50-59 años de edad y de 8 cada 1000 mujeres de 60-69 años de edad. Se estima que en las mujeres sanas que utilizan TH durante 5 años, la cantidad de casos adicionales de TEV en un período de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimado =4) cada 1000 mujeres de 50-59 años de edad y de 5 a 15 (mejor estimado =9) cada 1000 mujeres de 60-69 años de edad. La aparición de dicho evento es más probable durante el primer año de la TH que después del primer año. Se desconoce si LIVIAL conlleva el mismo nivel de riesgo. * Los factores de riesgo generalmente reconocidos para TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad severa (IMC >30 kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen mayor riesgo de TEV. La TH puede contribuir a este riesgo. Los antecedentes personales o los antecedentes familiares firmes de tromboembolia o de aborto espontáneo recurrente deberán ser investigados para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se haya realizado una evaluación minuciosa de los factores trombofílicos o se haya iniciado tratamiento anticoagulante, el uso de TH en estas pacientes deberá considerarse contraindicado. Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante requieren consideración cuidadosa de los beneficios y riesgos del uso de la TH.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, un traumatismo importante o cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, se deberá prestar rigurosa atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV luego de una cirugía. Cuando la inmovilización prolongada es probable después de una cirugía electiva, en especial cirugía abdominal o cirugía ortopédica de los miembros inferiores, se deberá considerar suspender temporalmente la TH cuatro a seis semanas antes, si es posible. No se deberá reiniciar el tratamiento hasta que la mujer vuelva a movilizarse por completo.

Si se desarrolla TEV después de iniciado el tratamiento, se deberá discontinuar el fármaco. Se deberá indicar a las pacientes que se comuniquen inmediatamente con sus médicos si perciben un posible síntoma tromboembólico (por ej., edematización dolorosa de una pierna, dolor torácico repentino, disnea).Arteriopatía coronaria (AC)

En los estudios aleatorizados controlados no se ha demostrado beneficio cardiovascular con el uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) combinados continuos. Dos estudios clínicos amplios (WHI y HERS, es decir Estudio de Corazón y Reemplazo de Estrógeno/progestina) demostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de uso y ningún beneficio general. Para otros productos de TH sólo existen datos limitados de estudios aleatorizados controlados que evaluaron los efectos sobre la morbilidad o la mortalidad por causas cardiovasculares. Por lo tanto, es incierto si estos hallazgos también son extensivos a otros productos de TH. Accidente Vascular Encefálico (AVE)

Un amplio estudio clínico aleatorizado (estudio WHI) halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de stroke isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento con estrógenos conjugados y AMP combinados continuos. Para las mujeres que no usan TH, se estima que la cantidad de casos de AVE que ocurrirá en un período de 5 años es de alrededor de 3 cada 1000 mujeres de 50-59 años de edad y de 11 cada 1000 mujeres de 60-69 años de edad. Se estima que para las mujeres que usan estrógenos conjugados y AMP durante 5 años, la cantidad de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimado = 1) cada 1000 usuarias de 50-59 años de edad y de 1 a 9 (mejor estimado = 4) cada 1000 usuarias de 60-69 años de edad. Se desconoce si el aumento del riesgo también es extensivo a otros productos de TH.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio LIFT, N = 4506) sobre la eficacia de una dosis baja (1,25 mg) de tibolona (N = 2249) para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres ancianas (mediana de edad 68 años), demostraron un aumento del riesgo de AVE en comparación con el placebo después de 2,9 años de seguimiento en promedio. Se desconoce si el aumento del riesgo también ocurre en mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso a largo plazo (por lo menos 5-10 años) de productos de TH con estrógeno solo en mujeres histerectomizadas estuvo asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Es incierto si el uso a largo plazo de TH combinada confiere un riesgo diferente al de los productos con estrógeno solo.

Otras condiciones:

LIVIAL no debe ser utilizado como anticonceptivo.

• El tratamiento con LIVIAL produce una disminución dosis-dependiente en los niveles de colesterol HDL, triglicéridos totales y lipoproteína(a). La disminución en los niveles de colesterol total y C-VLDL no fue dosisdependiente. Los niveles de C-LDL no cambiaron.

• Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, y por lo tanto las pacientes con disfunción cardíaca o renal deberán ser observadas cuidadosamente.

• Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser seguidas cuidadosamente durante el reemplazo estrogénico o la TH, debido a que con la terapia estrogénica en esta condición se han informado casos raros de aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos que producen pancreatitis.

• El tratamiento con LIVIAL produce un descenso mínimo de los niveles de la globulina transportadora de hormona tiroidea (TBG) y T4 total. Los niveles de T3 no se modifican. LIVIAL reduce el nivel de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), mientras que los niveles de la globulina transportadora de corticoide (CBG) y de cortisol circulante no se ven afectados.

• No se ha demostrado concluyentemente mejoría de la función cognitiva. Existe cierta evidencia del estudio WHI de un aumento del riesgo de demencia probable en mujeres que comienzan a utilizar ECE y AMP combinados continuos después de los 65 años de edad. Se desconoce si los hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de TH.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Conservar en el blister y dentro de su envase original a una temperatura de 2-25 °C.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN No aplicable.

Fecha de revisión del texto enero de 2007.

MERCK SHARP & DOHME I.A. CORP.

Sanchez Fontecilla 310 P. 8 Comuna Las Condes Telf.: 350-0100
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POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

La dosis es de un comprimido por día. No se requiere ajuste de la dosis para mujeres ancianas. Los comprimidos deben ingerirse con agua u otra bebida, preferentemente a la misma hora del día. Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos, se deberá utilizar la dosis efectiva mínima durante el tiempo mínimo (ver también Punto 4.4). No se deberá agregar un progestágeno por separado al tratamiento con LIVIAL. Comienzo del tratamiento con LIVIAL Las mujeres que experimentan menopausia natural deberán iniciar el tratamiento con LIVIAL por lo menos 12 meses después de su última menstruación natural. En el caso de menopausia quirúrgica, el tratamiento con LIVIAL puede comenzar inmediatamente. Cambio de un preparado de Terapia Hormonal (TH) secuencial o combinado continuo Si se cambia de un preparado de TH secuencial, el tratamiento con LIVIAL deberá iniciarse el día posterior a la finalización del régimen anterior. Si se cambia de un preparado de TH combinado continuo, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento. Cualquier sangrado vaginal irregular/no programado, ya sea que reciba o no TH y para el cual no existe una causa evidente, deberá ser investigado antes de comenzar el tratamiento con LIVIAL (ver punto 4.3) Dosis omitidas Una dosis omitida debe ingerirse tan pronto se note la omisión, a menos que hayan pasado más de 12 horas. En este último caso, la dosis omitida deberá saltarse y la próxima dosis deberá ingerirse a la hora habitual. La omisión de una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado inesperado o manchado.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones terapéuticas: •ƒnTratamiento de los síntomas de deficiencia estro génica en mujeres posmenopáusicas, después de más de un año de la menopausia. Las mujeres mayores de 60 años de edad sólo deberán comenzar el tratamiento con LIVIAL si no toleran otros productos medicinales aprobados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia estrogénica, o tienen contraindicaciones para los mismos •ƒnPrevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas en el futuro que no toleran otros productos medicinales aprobados para la prevención de la osteoporosis, o tienen contraindicaciones para los mismos.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD

En estudios realizados en animales, la tibolona tuvo actividades antifertilidad y de toxicidad embrionaria en virtud de sus propiedades hormonales. La tibolona no fue teratogénica en ratones y ratas. Se observó potencial teratogénico en conejos con dosis casi abortivas (ver Punto 4.6). La tibolona no es genotóxica en condiciones in vivo. Si bien se observó un efecto carcinogénico en ciertas razas de rata (tumores hepáticos) y ratón (tumores en la vejiga), la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta.

SOBREDOSIS: La toxicidad aguda de tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no se esperan síntomas tóxicos, incluso cuando se ingieran varios comprimidos o cápsulas simultáneamente.

En casos de sobredosis aguda pueden ocurrir náuseas, vómitos y sangrado vaginal. No se conoce un antídoto específico. De ser necesario, puede administrarse tratamiento sintomático.

PERÍODO DE ESTABILIDAD: La fecha de vencimiento está indicada en el envase.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE LIVIAL 2,5 mg comprimidos se presenta en blisters compuestos de lámina de cloruro de polivinilo transparente y papel de aluminio de color con una cubierta exterior termosellada en la cara que está en contacto con los comprimidos. Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones: estuches que contienen 1 blister de 28 comprimidos de color blanco que contienen 2,5 mg de tibolona cada uno.