COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:

INDICACIONES Y USO

Su uso está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.

FARMACOCINÉTICA

Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal.

La absorción no es afectada por los alimentos. La biotransformación es hepática, a través de las isoenzimas cyp3a4 y cyp2a6, siendo metabolizado lentamente a un metabolito inactivo, cuyo conjugado glucuronido es excretado renalmente. La vía renal es la principal de excreción del letrozol.

El 82% corresponde al compuesto inalterado. aproximadamente el 90% del letrozol radiomarcado es recuperado en la orina.

La exposición sistémica a los metabolitos es baja.

Letrozol se une débilmente a las proteínas plasmáticas y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1,9 l/kg).

La vida media de eliminación terminal de letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática al estado estacionario después de una dosis diaria de 2,5 mg es alcanzada en 2 a 6 semanas.

Las concentraciones plasmáticas al estado estacionario son 1,5 a 2 veces más altas que las pronosticadas a partir de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una leve no-linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2,5 mg. Sin embargo, las concentraciones al estado estacionario son mantenidas por períodos prolongados, sin acumulación adicional de la droga.

FARMACOLOGÍA

El crecimiento de algunos tumores mamarios es estimulado o mantenido por los estrógenos. El tratamiento del cáncer de mamas sensible a las hormonas (es decir, receptor estrógeno y/o progesterona positivo o receptor desconocido) ha incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógenos (ovariectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos de los estrógenos (agentes antiestrogénicos y progestacionales). Estas intervenciones llevaron a una disminución de la masa tumoral o retraso de la progresión del crecimiento del tumor en algunas mujeres.

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos provienen principalmente de la acción de la enzima aromatasa, la cual convierte los andrógenos adrenales (primariamente androstenediona y testosterona) a estrona y estradiol.

Por lo tanto, la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede ser alcanzada mediante una inhibición específica de la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor competitivo no esteroidal de la enzima aromatasa, el cual inhibe selectivamente la conversión de los andrógenos a estrógenos.

Como resultado, letrozol interfiere con la estimulación inducida por los estrógenos o mantención del crecimiento de los tumores mamarios que responden frente a la presencia de las hormonas.

El tratamiento con este fármaco disminuye significativamente los niveles plasmáticos de estrona, estradiol y estrona sulfato, sin embargo, no se han encontrado cambios significativamente relevantes en la síntesis de corticosteroides adrenales, aldosterona o de las hormonas tiroídeas.

Por lo tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucococorticoides y mineralocorticoides.

CONTRAINDICACIONES: Su uso se encuentra contraindicado en los siguientes casos:

• Antecedentes de hipersensibilidad al letrozol.

• Estado endocrino premanopáusico.

• Embarazo y lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas fueron generalmente de leves a moderadas y, en raras ocasiones, suficientemente graves como para precisar la interrupción del tratamiento. Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la enfermedad subyacente, o bien, a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ej., sofocos, debilitamiento del cabello).

Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes:

• Incidencia menos frecuente (< 10%): dolor en el pecho; disnea; edema periférico (hinchazón de los pies o parte inferior de las piernas); hipertensión, usualmente asintomática; depresión mental.

• Incidencia rara: tromboembolismo (dolor en el pecho y piernas, especialmente en los tobillos; dolor de cabeza repentino y severo; dificultad para hablar; dificultad para respirar inexplicable y repentina; pérdida de la coordinación repentina; debilidad o adormecimiento de los brazos o piernas severa y repentina; cambios en la visión) -síntomas específicos dependientes del sitio en el cual ocurre el tromboembolismo; sangramiento vaginal.

También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento:

• Incidencia más frecuente (> 10%): náuseas.

• Incidencia menos frecuente (< 10%): anorexia; ansiedad; artralgia (dolor articular); astenia (debilidad); constipación; tos; diarrea; mareos; dolor de cabeza; sofocos (sudoración y sensación de calor repentinos); aumento de la sudoración; mialgia (dolor muscular); rash cutáneo o prurito; somnolencia; dolor o trastornos estomacales; cansancio inusual; vómitos; aumento de peso.

Las reacciones adversas que no necesitan atención médica son las siguientes:

• Incidencia menos frecuente (< 5%): Alopecía (pérdida del cabello).

INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS

Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de letrozol con estas drogas no produce interacciones clínicamente significativas.

A la fecha, no hay experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con otros agentes antineoplásicos.

In vitro, letrozol inhibe las isoenzimas 2a6 y 2c19 del citocromo p450. Por tanto, se debe tener precaución durante la administración concomitante de fármacos cuya disposición depende principalmente de estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Embarazo: No se han realizado estudios en humanos. Letrozol está indicado sólo para el uso en mujeres postmenopáusicas, sin embargo, si una mujer embarazada es expuesta a este medicamento, ella debe ser informada acerca de la posibilidad de daño fetal y/o interrupción del embarazo. Por ende, este medicamento se encuentra contraindicado durante el embarazo.

Lactancia: No se sabe si letrozol se distribuye en la leche materna, por lo cual no se recomienda su uso durante la lactancia.

Geriatría: Los estudios clínicos con letrozol incluyen pacientes geriátricos.

No hubo diferencias en las respuestas entre las pacientes >70 años y las pacientes más jóvenes. No se encontró ningún efecto relacionado con la edad sobre la farmacocinética de letrozol en estudios que incluyeron pacientes cuyas edades fluctuaban entre los 35 a 80 años de edad.

Es poco probable que letrozol disminuya la capacidad de las pacientes para conducir u operar maquinarias. Sin embargo, se han observado fatiga y mareos con el uso de letrozol. Las pacientes deberían ser advertidas de que la capacidad mental y/o física necesaria para conducir o manejar maquinarias puede verse disminuida.

Se debe evaluar la relación riesgo-beneficio en las siguientes situaciones clínicas:

Disfunción hepática: Aunque se ha observado un aumento moderado de las concentraciones sanguíneas de letrozol en individuos con disfunción hepática como resultado de una cirrosis, no se recomienda el ajuste de dosis en la disfunción hepática suave a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática severa, pero se recomienda precaución ya que letrozol es eliminado por el metabolismo hepático.

Disfunción renal: No es necesario el ajuste de dosis cuando el clearance de creatinina es >10 ml/min.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Vía de administración: Oral.

Dosis habitual en adultos: 2,5 mg una vez al día. El tratamiento se debe prolongar hasta que se presente evidencia de progresión del tumor.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Las pacientes tratadas con letrozol no necesitan terapia de reemplazo de glucocorticoides o mineralocorticoides.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal, si el clearance de creatinina es > 10 ml/min.

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática severa, sin embargo, se debe tener precaución al establecer la dosis de letrozol en este tipo de pacientes, ya que este medicamento es eliminado casi exclusivamente por el metabolismo hepático.

SOBREDOSIFICACIÓN

No hay experiencia acerca de la sobredosis de letrozol en humanos.

No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis, aunque se puede inducir la emesis si el paciente está alerta.

En caso de sobredosis se recomienda el cuidado de soporte con un monitoreo frecuente de los signos vitales.

PRESENTACIÓN: Envases con 30 comprimidos recubiertos.

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