COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene: 17ƒÒ Estradiol micronizado 1,000 mg. Trimegestona 0.125 mg Excipientes c.s.: Lactosa monohidrato, Lactosa spray dried monohidrato celulosa microcristalina, almidonglicolato de sodio, colorante azul FDyC N°1 laca alumínica, colorante amarillo DyC N°10 laca alumínica, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, polisorbato 80, macrogol 400.

INDICACIONES Y USO CLÍNICO

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) indicada para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos, en mujeres postmenopáusicas con útero intacto. La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada. Prevención de la osteoporosis. Cuando se prescriba exclusivamente para la prevención de osteoporosis postmenopáusica, el tratamiento deberá restringirse sólo a mujeres con significativo riesgo de osteoporosis y para quienes no se consideran adecuadas las medicaciones sin estrógenos.

CONTRAINDICACIONES

Diagnóstico o sospecha de embarazo.

Sangrado genital anormal no diagnosticado.

Antecedentes diagnóstico o sospecha de cáncer de mama. Neoplasia estrogenodependiente confirmada o sospechada (por ejemplo cáncer endometrial hiperplasia endometrial).

Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa confirmada (trombosis venosa profunda embolia pulmonar). Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo accidente vascular cerebral infarto al miocardio).

Disfunción o enfermedad hepática en las cuales las pruebas de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.

Hipersensibilidad a sus componentes.

EFECTOS DURANTE EL EMBARAZO: Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase indicaciones terapéuticas y precauciones generales).

E. Colecistopatía: Se ha reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de colecistopatía que requiere cirugía en mujeres que reciben TRE/TRH. F. Anomalías visuales: En pacientes que reciben estrógenos se ha reportado trombosis vascular retiniana.

Se debe interrumpir el medicamento hasta que se realice un examen si hay pérdida repentina parcial o completa de la visión, o inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña.

Si el examen revela papiledema o lesiones vascu¬lares retinianas, el medicamento deberá ser descontinuado.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

• Aparato genitourinario: Dismenorrea, menorragia, trastornos mensteruales, leucorrea.

• Sistema endocrino: Dolor mamario. Menos frecuente: aumento de tamaño de las mamas.

• Gastrointestinales: Dolor abdominal y distensión abdominal. Menos frecuentes: vómitos; constipación; diarrea.

• Sistema nervioso central: Cefaleas. Menos frecuente: apoplejía; migraña; mareos.

• Trastornos musculoesqueléticos del tejido conectivo y huesos: Calambres musculares; dolor en los miembros. Menos común: Artralgia.

• Trastornos siquiátricos: Nerviosismo, ánimo deprimido

• Trastornos vasculares: No frecuentes: Trombosis venosa superficial o profunda; tromboflebitis; hipertensión.

• Piel y tejido subcutáneo: No frecuentes: Acné; rush eritematoso; prurito; alopecia; seborrea.

• Trastornos hepatobiliares: No frecuentes: colelitiasis; pruebas funcionales hepáticas anormales.

• Infecciones: No frecuente: Candidiasis vaginal.

• Trastornos generales: No frecuentes: Edema periférico; astenia; apetito incrementado.

Otros: Cambios mamarios fibroquísticos.

No frecuentes: Cáncer mamario, neoplasia mamaria benigna; hiperplasia endometrial; pólipos uterino.

INTERACCIONES

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que el 17b-estradiol es metabolizado parcialmente por el citocromo P-450 3A4(CYP3A4).

Por lo tanto los inductores potentes del CYP3A4 como el fenobarbital fenitoína carbamazepina rifampicina y dexametasona podrían reducir las concentraciones plasmáticas del 17b-estradiol.

Esto podría llevar a disminución del efecto y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores del CYP3A4 como la cimetidina eritromicina y ketoconazol podrían aumentar las concentraciones plasmáticas del 17b-estradiol y podrían dar por resultado efectos secundarios. Estudios in vitro han demostrado que la trimegestona puede inhibir al citocromo P-450 2C19 (CYP2C19).

No se conoce la relevancia clínica; sin embargo la trimegestona podría incrementar moderadamente las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados vía CYP2C19 como el citalopram imipramina y diazepam.

Se ha demostrado un bajo potencial de interacción con estudios similares in vitro con citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) que es parcialmente responsable del metabolismo de la trimegestona.

No se esperan interacciones clínicas de medicamentos con los substratos de CYP3A4 (por ejemplo ciclosporina).

Se han reportado bochornos y sangrado vaginal en pacientes que toman TRE/TRH y Hierba de San Juan.

La Hierba de San Juan puede inducir las enzimas microsomales hepáticas lo cual teóricamente puede resultar en una disminución de la eficacia de la TRE/TRH. El uso de hormonas esteroides puede disminuir el efecto de antihipertensivos, anticoagulantes orales.

ADVERTENCIAS

La TRH se ha asociado con un riesgo mayor de ciertos tipos de cáncer y de enfermedades cardiovasculares.

La TRH no debe iniciarse o continuarse para prevenir cardiopatía coronaria. Los beneficios y riesgos de la TRH siempre deberán sopesarse cuidadosamente, incluyendo la consideración de la aparición de riesgos conforme se continúe la terapia.

En particular, cuando se considere el uso de TRH en mujeres sin síntomas menopáusicos, o para uso a largo plazo, deberían considerarse tratamientos alternativos.

Riesgo cardiovascular: La TRH se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares como infarto del miocardio y accidente cerebrovascular, así como trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolia pulmonar venosa o TEV). Cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular: En un estudio clínico controlado (Estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres [WHI, por sus siglas en inglés]) en mujeres predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó un riesgo mayor de eventos de cardiopatía coronaria (CC) (definido como infarto del miocardio no fatal y muerte por CC) en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos combinados/acetato de medroxiprogesterona (AMP) comparado con mujeres que recibieron placebo (37 contra 30 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo se observó en el primer año y persistió. En el mismo estudio, se observó un riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos conjugados/AMP comparado con mujeres que recibieron placebo (29 contra 21 por 10,000 personas/año). El incremento en el riesgo se observó después del primer año y persistió. En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n = 2,763, edad promedio 66.7 años), un estudio clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (el Estudio del Corazón y Reemplazo de Estrógenos/Progestina; HERS, por sus siglas en inglés), la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, la terapia oral con estrógenos conjugados de origen equino más acetato de medroxiprogesterona no redujo la tasa total de eventos por CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más eventos de CC en el grupo de terapia hormonal que en el grupo placebo en el primer año, pero no durante los años subsecuentes. Del estudio HERS original, 2,321 mujeres convinieron en participar en una extensión abierta del estudio HERS, el HERS II. El promedio de seguimiento en el estudio HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos por CC fueron comparables entre las mujeres que estaban en el grupo de terapia hormonal como en el grupo placebo en los estudios HERS, HERS II y total.

Tromboembolia venosa: Estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo mayor de tromboembolia venosa (TEV) en usuarias de TRE/TRH que no tienen condiciones predisponentes para TEV. El médico debe vigilar las manifestaciones precoces de trastornos trombóticos (tromboflebitis, trastornos cerebrovasculares, embolia pulmonar y trombosis de la retina).

Si ocurre cualquiera de estos trastornos o se sospecha su presencia, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no exceder las dosis recomendadas. Estos estudios encontraron que el riesgo era alrededor de 1 caso por 10,000 mujeres por año entre mujeres sanas que no estaban utilizando TRE/TRH.

El riesgo en usuarias actuales de TRE/TRH se aumentó a 2-3 casos por 10,000 mujeres por año. El mayor riesgo se encontró sólo en las usuarias actuales de TRE/TRH; no persistió en usuarias que habían estado bajo terapia con anterioridad. El riesgo pareció ser más alto en el primer año de uso y disminuyó de ahí en adelante.

Estos hallazgos fueron similares para las dosis transdérmicas y orales comúnmente utilizadas con un posible efecto sobre el riesgo dependiente de la dosis. En un estudio clínico controlado (Estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI)) en mujeres predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó una tasa del doble de TEV, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos conjugados/AMP, comparado con mujeres que recibieron placebo.

La tasa de TEV fue de 34 por 10,000 mujeres/año en el grupo de la combinación de estrógenos/progestina comparado con 16 por 10,000 mujer/año en el grupo placebo. El incremento en el riesgo de TEV se observó durante el primer año de tratamiento y persistió.

De ser posible, deben suspenderse los estrógenos por lo menos de cuatro a seis semanas antes de una cirugía que esté asociada con un riesgo mayor de tromboembolia, o durante periodos prolongados de inmovilización. Los factores de riesgo reconocidos para TEV incluyen, pero no están limitados a, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico (LES). Neoplasias malignas: Cáncer de mama: El uso a largo plazo de la terapia combinada de estrógenos/progestina se ha asociado con un riesgo mayor de cáncer de mama.

En un estudio clínico controlado (Estudio de la Iniciativa de Salud en Mujeres (WHI)) en mujeres predominantemente sanas (n = 16,608, edad promedio 63 años) se observó un incremento de 26% en cáncer de mama invasivo (38 contra 30 por 10,000 mujer/año) después de un promedio de 5.2 años de tratamiento en mujeres que recibieron una combinación de estrógenos conjugados/AMP comparado con mujeres que recibieron placebo.

El riesgo mayor de cáncer de mama fue aparente después de 4 años de estar recibiendo el medicamento del estudio.

Las mujeres que reportaron uso previo de terapia hormonal posmenopáusica tuvieron un riesgo relativo más elevado para cáncer de mama asociado con TRH que aquéllas que nunca habían usado hormonas en la posmenopausia. Estudios epidemiológicos adicionales sugieren que la adición de una progestina aumenta el riesgo de cáncer de mama comparado con el uso de estrógenos solos. La probabilidad de diagnosticar cáncer de mama aumentó con la duración del tratamiento y regresó casi a la normalidad en el curso de 5 años después de suspender la TRE/TRH. Según este reanálisis, los cánceres de mama diagnosticados en pacientes que utilizaban o habían utilizado recientemente TRE/TRH tienen menos probabilidad de extenderse fuera de las mamas que aquél encontrado en pacientes que nunca utilizaron la terapia. Los autores calculan que entre 1,000 mujeres que empiezan la terapia hormonal a los 50 años y continuaron durante 5, 10 y 15 años, la cantidad de casos adicionales de cáncer de mama que se presentarían a la edad de 70 años sería de 2, 6 y 12 casos, respectivamente.

Esto es además de una incidencia acumulada estimada durante el mismo periodo de 45 casos por 1,000 mujeres que nunca utilizaron TRE/TRH. Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas adaptadas en frecuencia y naturaleza a cada mujer individualmente y deberán hacerse exploraciones de las mamas y/o mamografía de seguimiento de acuerdo con las prácticas actualmente aceptadas para mujeres sanas, modificados de acuerdo con las necesidades clínicas de cada persona.

Todas las mujeres deben someterse anualmente a una exploración de mamas realizada por un profesional de la salud y realizarse una autoexploración de mama mensualmente.

Además, con base en la edad de la paciente y sus factores de riesgo, deberán programarse controles mamográficos.

Cáncer endometrial: El riesgo de cáncer endometrial reportado entre usuarias de estrógenos solos es casi de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y al parecer de¬pende de la duración del tratamiento y dosis de estró¬genos. La mayoría de los estudios no muestra un riesgo mayor significativo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El riesgo mayor aparece asociado con un uso prolongado, con riesgos mayores de 15 a 24 veces para 5 a 10 años de uso o más, y este riesgo ha mostrado persistir por lo menos durante 8 a 15 años después de suspender la TRE.

No existe evidencia respecto a que el uso de estrógenos naturales genere un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos en dosis de estrógenos equivalentes.

La adición de una progestina a la TRE ha mostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor de cáncer endometrial (véase Adición de una progestina cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía, en precauciones generales).

Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres que toman combinaciones de estrógenos/progestina. Deberán tomarse medidas adecuadas de diagnóstico, incluyendo toma de muestras endometriales cuando se indique, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal persistente o recurrente no diagnosticado. Cáncer de ovario: La asociación entre la TRE y cáncer de ovario se evaluó en diversos estudios de caso control y de cohorte. Dos estudios con cohortes grandes indicaron un riesgo mayor de cáncer de ovario asociado con la terapia de reemplazo sólo con estrógenos, en particular durante 10 años o más de uso. En uno de estos estudios, la incidencia basal entre las mujeres posmenopáusicas no tratadas se reportó que era de 4.4 casos por 10,000 mujer/años, comparado con 6.5 casos por 10,000 mujer/años entre mujeres que utilizaron TRE.

Otros estudios epidemiológicos de TRE y cáncer de ovario no mostraron una asociación significativa. Los datos son insuficientes para determinar si existe un riesgo mayor con TRH. D.

PRECAUCIONES

Exploración física: Antes de iniciar o reiniciar la TRE/TRH deberá realizarse una historia clínica completa con antecedentes personales y familiares que incluya una exploración física general y ginecológica completa guiada por las contraindicaciones y advertencias de uso.

Antes de iniciar el tratamiento, deberá excluirse un embarazo. Durante el tratamiento, se recomiendan revisiones periódicas adaptadas en frecuencia y naturaleza a cada mujer.

En mujeres tratadas con TRE/TRH, deberá realizarse una evaluación minuciosa en el tiempo de los riesgos y beneficios.

Retención de líquidos: Debido a que los estrógenos/progestina pueden causar cierto grado de retención de líquidos, se justifica una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos en pacientes con padecimientos que pueden verse influenciados por este factor, como disfunción cardiaca o renal.

Hipertrigliceridemia: Deberán tomarse precauciones en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, debido a que se han reportado casos aislados de grandes incrementos en triglicéridos plasmáticos que llevan a pancreatitis con el tratamiento con estrógenos en esta población. Deberá darse seguimiento estrecho a mujeres con hipertrigliceridemia preexistente durante la terapia de reemplazo estrogénica o reemplazo hormonal. Función hepática deteriorada: Los estrógenos/progestinas pueden ser metabolizados pobremente en pacientes con función hepática deteriorada.

Antecedentes de ictericia colestásica: Deberá tenerse precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o con el embarazo, y en caso de recurrencia, deberá suspenderse el medicamento. Adición de una progestina cuando una mujer no se ha sometido a una histerectomía: Estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógenos en un esquema continuo, han reportado una incidencia disminuida de hiperplasia endometrial que la que sería inducida por un tratamiento con estrógenos como agente solo.

La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial. Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas en esquemas de reemplazo estrogénico comparado con esquemas de estrógenos como agente solo. Éstos incluyen (a) un riesgo mayor de cáncer de mama (véase Neoplasias malignas, en Advertencias); (b) efectos adversos sobre el metabolismo de lipoproteínas (por ejemplo, reducción de las HDL, incremento en LDL), y (c) alteración de la tolerancia a la glucosa.

Presión arterial elevada: En un pequeño número de reportes de casos, se han atribuido incrementos sustanciales en la presión arterial durante la TRH a reacciones idiosincrásicas a estrógenos.

En un gran estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo, no se observó ningún efecto generalizado de la TRH sobre la presión arterial. La presión arterial debe monitorearse a intervalos regulares con el uso de estrógenos. Exacerbación de otros padecimientos: La terapia de reemplazo estrogénico/hormonal puede causar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin participación vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos, y deberá utilizarse con precaución en mujeres con estos padecimientos. La endometriosis puede exacerbarse con la administración de la TRE/TRH.

Hipocalcemia: En pacientes con hipocalcemia severa, los estrógenos deben utilizarse con precaución.

Hipotiroidismo: Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir dosis mayores para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable (véase Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio).

Monitoreo de laboratorio: La administración de estrógenos debe guiarse generalmente por la respuesta clínica a la dosis más baja, en lugar de un monitoreo de laboratorio, para aliviar los síntomas de aquellas indicaciones en donde éstos sean observables.

Sangrado uterino: Ciertas pacientes pueden desarrollar sangrado uterino anormal (véase Cáncer endometrial, en Advertencias)

DOSIFICACIÓN Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El tratamiento es un régimen combinado continuo. Las pacientes deben revaluarse periódicamente para determinar si el tratamiento para los síntomas aún es necesario. El tratamiento consiste en dosis de 1 comprimido combinado de estradiol/trimegestona, diariamente. Debe utilizarse la dosis menor efectiva para el tratamiento de síntomas posmenopáusicos. La TRH sólo debe continuarse mientras el beneficio del alivio de los síntomas clínicos significativos compense los riesgos de la TRH. Los comprimidos deben ser tragados enteros, con agua. Pueden ser ingeridas durante o entre las comidas. En mujeres que no están tomando TRH, o aquellas que cambian de una TRH combinada continua, el tratamiento podrá iniciarse cualquier día que resulte conveniente.

En mujeres que están cambiando de un esquema de TRH cíclico, el tratamiento deberá iniciarse al día siguiente a la terminación del esquema previo. Si se olvida de ingerir un comprimido deberá tomarse dentro de las 12 horas siguientes a cuando se hubiera tomado normalmente; de otro modo, el comprimido deberá desecharse , y el comprimido usual deberá tomarse al día siguiente. Si se olvida uno o más comprimidos, se incrementa el riesgo de sangrado irruptivo o manchado.

Si se toma un comprimido extra sin darse cuenta, el comprimido usual deberá tomarse al siguiente día de cualquier forma.

PRESENTACIÓN: Envase con 28 comprimidos recubiertos y folleto interno de papel plegado.

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